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SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial                                                                                  Newsletter Recherche n°16

Voici 10 nouveaux résumés d’articles publiés dans les grands journaux d’endocrinologie par des équipes francophones de recherche fondamentale et/ou translationnelle.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1- Jean-Patrice Baillargeon : Les ovaires exposés aux gras produisent plus d’androgènes : un regard de l’intérieur!

2- Nadine Binart: NOBOX, un acteur méconnu de l’insuffisance ovarienne

3- Karine Clément: Coup de projecteur sur l’Ile de la Réunion : nouvelle mutation du récepteur de la leptine avec effet fondateur

4- Eric Doucet - Jessica McNeil : Les changements dans le métabolisme de repos en lien avec la perte de poids:  Mené par des hormones anorexigènes?

5- Brice Faraut : Contremesure à la dette de sommeil : les bienfaits d’une sieste de 30 min sur le stress neuroendocrinien et l’immunité

6- Pierre Goudet : Les tumeurs neuro-endocrines dans la NEM 1 : ça pousse déjà au printemps

7- Juliane Léger : Hypothyroïdie congénitale et grossesse

8- Audrey Loumaye : L’activine A, un nouveau biomarqueur de la cachexie cancéreuse ?

9- Ingrid Plotton - Hervé Lejeune : Extraction de spermatozoïdes testiculaires dans le syndrome de Klinefelter 47,XXY homogène : pas mieux chez l’adolescent que chez l’adulte jeune !

10- Bruno Quérat : Les microARN : médiateurs de la stimulation gonadotrope


 
 1- Jean-Patrice Baillargeon
Les ovaires exposés aux gras produisent plus d’androgènes : un regard de l’intérieur!

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une condition caractérisée par une dysfonction ovarienne et une surproduction d’androgènes. Des études antérieures ont montré qu’une surexposition aux lipides pouvait augmenter la production d’androgènes, soit de façon systémique chez les femmes ou in vitro sur des cellules productrices d’androgènes. Dans un modèle de rats SOPK, il a été montré que la surproduction d’androgènes était fortement liée à la captation ovarienne des gras [1]. Une équipe de l’Université de Sherbrooke dirigée par le Pr Baillargeon a récemment confirmé que ce phénomène de lipotoxicité avait aussi lieu dans l’environnement intra-ovarien [2]. En effet, chez des femmes ayant recours à la fertilisation in vitro, les niveaux de testostérone du liquide folliculaire sont corrélés positivement avec les niveaux folliculaires de gras, d’acylcarnitines (marqueurs de dysfonction de l’oxydation des gras) et d’IL-6 (marqueur inflammatoire). Ces résultats suggèrent que la production ovarienne d’androgènes est affectée par l’exposition aux gras intra-ovariens, probablement via une béta-oxydation inefficace, et par l’inflammation. Ainsi, la lipotoxicité semble être un facteur important dans le développement de l’hyperandrogénisme, qui caractérise le SOPK.

 [1]    Leblanc S, Battista MC, Noll C, Hallberg A, Gallo-Payet N, Carpentier AC, Vine DF, Baillargeon JP 2014. Angiotensin II type 2 receptor stimulation improves fatty acid ovarian uptake and hyperandrogenemia in an obese rat model of polycystic ovary syndrome. Endocrinology 155:3684-3693.
[2]    Gervais A, Battista MC, Carranza-Mamane B, Lavoie HB, Baillargeon JP 2015. Follicular fluid concentrations of lipids and their metabolites are associated with intra-ovarian gonadotropin-stimulated androgen production in women undergoing in vitro fertilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:1845-1854.

 
 2- Nadine Binart
NOBOX, un acteur méconnu de l’insuffisance ovarienne

L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) est une cause majeure d’anovulation et d’infertilité chez la femme. NOBOX (Newborn Ovary Homeobox) est un facteur de transcription essentiel à la mise en place du stock ovarien folliculaire. L’analyse génétique de NOBOX, réalisée dans une cohorte de 213 femmes atteintes d’IOP, a permis de tester l’impact fonctionnel des mutations identifiées sur le promoteur classique du growth differentiation factor-9 (GDF-9) et sur une nouvelle cible directe  KIT-Ligand [1]. L’interaction de KIT-L, présent sur les cellules de la granulosa, avec son récepteur c-Kit situé sur l’ovocyte, est importante dans la mise en place des cellules germinales primordiales, l’activation des follicules primordiaux, la survie des ovocytes, la croissance et la prolifération des cellules de la granulosa, le recrutement des cellules de la thèque et le maintien de l’arrêt en méiose de l’ovocyte. Dans cette série, 5,6% des patientes présentent des mutations hétérozygotes de NOBOX. Cette analyse valide la forte prévalence des mutations retrouvées dans une précédente étude, faisant de NOBOX un des gènes clés de l’IOP.

[1]     Bouilly J, Roucher-Boulez F, Gompel A, Bry-Gauillard H, Azibi K, Beldjord C, Dodé C, Bouligand J, Guiochon Mantel A, Hécart AC, Delemer B, Young J, Binart N 2015. New NOBOX mutations identified in a large cohort of women with primary ovarian insufficiency decrease KIT-L expression. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:994-1001.

 
 3- Karine Clément
Coup de projecteur sur l’Ile de la Réunion : nouvelle mutation du récepteur de la leptine avec effet fondateur

En 2014, nous fêtions les 20 ans de la découverte de la leptine. De rares mutations ont été rapportées ces 15 dernières années dans le gène de son récepteur (LEPR) associant obésité sévère et précoce avec impulsivité alimentaire et des désordres endocriniens (hypogonadisme, déficit en hormone de croissance, hypothyroïdie centrale) [1]. Les mutations de LEPR ont été rarement examinées systématiquement dans un pays donné dans des populations d’origine différente. Dans une étude française multicentrique menée chez 535 enfants et adultes avec obésité massive, sept nouvelles mutations de LEPR chez 12 personnes ont été découvertes, prédisant toutes un récepteur dysfonctionnel [2]. Mais, six d’entre elles étaient porteuses de la même mutation entraînant une délétion de 3 exons et la synthèse d’un LEPR tronqué dans son domaine extracellulaire. Ces personnes étaient toutes originaires de l’Ile de la Réunion, et apparemment non liées familialement. Leurs caractéristiques cliniques étaient similaires à celles d’autres patients avec mutation LEPR, mais leur taux de leptine circulant restait en lien avec leur niveau de masse grasse. Cette observation suggère la présence d’un ancêtre commun porteur de cette mutation (effet fondateur), et suggère l’intérêt de développer un test diagnostique pour cette mutation pour identifier sa fréquence chez les sujets sévèrement obèses de cette île de l’Océan Indien, avec une forte prévalence de l'obésité.

[1]    Clément K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V, Cassuto D, Gourmelen M, Dina C, Chambaz J, Lacorte JM, Basdevant A, Bougnères P, Lebouc Y, Froguel P, Guy-Grand B 1998. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 392:398-401.
[2]    Huvenne H, Le Beyec J, Pépin D, Alili R, Pigeon Kherchiche P, Jeannic E, Frelut ML, Lacorte JM, Nicolino M, Viard A, Laville M, Ledoux S, Tounian P, Poitou C, Dubern B, Clément K 2015. Seven novel deleterious LEPR mutations found in early-onset obesity: a Δexon6-8 shared by subjects from Reunion Island, France suggests a founder effect. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:E757-E766.

 
 4- Eric Doucet - Jessica McNeil
Les changements dans le métabolisme de repos en lien avec la perte de poids:  Mené par des hormones anorexigènes?

Des réductions dans le métabolisme de repos de l'ordre de 15.4 kilocalories/kilogramme accompagnent la perte de poids [1]. Toutefois, les changements dans le poids corporel seul ne semblent pas expliquer ces diminutions dans le métabolisme de repos, suggérant donc que d'autres facteurs physiologiques pourraient y contribuer. Une étude conduite par l’équipe d’Eric Doucet à l’Université d’Ottawa a recherché la contribution de deux hormones anorexigènes, la leptine et le peptide pancréatique YY3-36, à la diminution du métabolisme de repos induite par la perte de poids [2]. Les résultats montrent que la masse grasse et la leptine expliquent la plus grande variance (≈ 27% de la variance) dans les changements du métabolisme de repos au cours de la perte de poids. Toutefois, ces résultats suggèrent que d'autres facteurs physiologiques pourraient contribuer à cette baisse dans le métabolisme de repos induite par la perte de poids, car ≈ 73% de la variance n'était pas expliqué par les variables mesurées dans cette étude.

[1]      Schwartz A, Doucet E 2010. Relative changes in resting energy expenditure during weight loss: a systematic review. Obes. Rev. 11:531-547.
[2]     McNeil J, Schwartz A, Rabasa-Lhoret R, Lavoie JM, Brochu M, Doucet E 2015. Changes in leptin and peptide YY do not explain the greater than predicted decreases in resting energy expenditure following weight loss. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:E443-E426.

 
 5- Brice Faraut
Contremesure à la dette de sommeil : les bienfaits d’une sieste de 30 min sur le stress neuroendocrinien et l’immunité

Les effets bénéfiques d’un court épisode de récupération de sommeil (10-30 min) sur la vigilance, la mémorisation et l’humeur ont été décrits comme pouvant contrebalancer les effets délétères de la dette de sommeil qui touche un nombre croissant d’actifs. En revanche, les effets d’une sieste comme contremesure à la dette de sommeil sur l’activité des systèmes de stress et les fonctions immunitaires sont peu connus. L’équipe du Centre du Sommeil et de la Vigilance (EA 4466, Université Paris Descartes-Sorbonne) montre que la restriction de sommeil augmente la libération des catécholamines urinaires i.e. la norépinephrine, alors que deux épisodes de sieste de 30 min dans la journée limitent cet effet chez les jeunes hommes en bonne santé [1]. Cette même équipe avait précédemment montré qu’une sieste de 30 min induit également une chute immédiate des niveaux de cortisol salivaire [2]. La privation de sommeil affecte aussi les taux d'interleukin-6 salivaire – une cytokine qui a des propriétés antivirales – mais celle-ci retrouve des niveaux contrôles après les épisodes de sieste. Ainsi, lorsqu’une perte de sommeil est contrebalancée par de courts épisodes de récupération de sommeil (avec sommeil lent profond), ces derniers restaurent en partie les effets de la privation de sommeil, soulignant l’existence de mécanismes dépendant du sommeil  entre le système nerveux central et les fonctions neuroendocrines et immunitaires.

[1]    Faraut B, Nakib S, Drogou C, Elbaz M, Sauvet F, De Bandt JP, Léger D 2015. Napping reverses the salivary interleukin-6 and urinary norepinephrine changes induced by sleep restriction. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:E416-E426.
[2]    Faraut B, Boudjeltia KZ, Dyzma M, Rousseau A, David E, Stenuit P, Franck T, Van Antwerpen P, Vanhaeverbeek M, Kerkhofs M 2011. Benefits of napping and an extended duration of recovery sleep on alertness and immune cells after acute sleep restriction. Brain Behav. Immun. 25:16-24.

 
 6- Pierre Goudet
Les tumeurs neuro-endocrines dans la NEM 1 : ça pousse déjà au printemps

Les tumeurs neuro-endocrines de la NEM1 sont connues. Qu’en est-il durant les 20 premières années de la vie ? En étudiant 160 jeunes patients NEM1 au sein de la cohorte du GTE, l’histoire naturelle est analysable [1]. L’hyperparathyroïdie survient dès 5 ans mais ne revêt une importance clinique et thérapeutique qu’à partir de 8. L’atteinte hypophysaire démarre à 10 ans et rapidement peut se comparer à celle de l’adulte à 15. Elle prédomine chez les filles (3/1) mais les macroadénomes sont plus fréquents chez les garçons. L’insulinome apparaît des 5 ans avec une pénétrance bien progressive et des manifestations cliniques importantes. Le syndrome de Zollinger Ellison est rare mais existe dès 5 ans. Rare également les tumeurs surrénaliennes qui sont des corticosurrénalomes. Rarissime la tumeur thymique, mais rapidement mortelle à l’âge de 16 ans. Pas de tumeur bronchique. Enfin, grande méfiance des tumeurs non sécrétantes du pancréas dans la deuxième décennie. Latentes, elles peuvent atteindre une taille nécessitant la chirurgie sans tarder pour éviter la malignité. Conclusion : suivre les recommandations. Pas facile chez l’adolescent. Attention, on peut mourir d’une NEM1 avant 20 ans.

[1]    Goudet P, Dalac A, Le Bras A, Cardot-Bauters C, Niccoli P, Lévy-Bohbot N, du Boullay H, Bertagna X, Ruszniewski P, Borson-Chazot F, Vergès B, Sadoul J, Ménégaux F, Tabarin A, Kühn J, d'Anella P, Chabre O, Christin-Maitre S, Cadiot G, Binquet C, Delemer B 2015. MEN1 disease occurring before 21 years old. A 160-patient cohort study from the GTE (Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines). J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:1568-1577.

 
 7- Juliane Léger
Hypothyroïdie congénitale et grossesse

L’hypothyroïdie peut être à l’origine de complications du déroulement de la grossesse. Le pronostic des patients avec hypothyroïdie congénitale a été transformé depuis l’introduction du dépistage néonatal, en France depuis 35 ans [1]. Les patients des générations précédentes présentaient des difficultés neurodéveloppementales et peu d’entre eux ont eu une descendance. En collaboration avec l’Association Française pour le Dépistage et la Prévention des Handicaps chez l’Enfant, l’équipe du Pr Juliane Léger vient de décrire pour la première fois l’évolution des grossesses des patientes en relation avec l’équilibre du traitement par Lévothyroxine [2]. Le risque d’hypertension artérielle, de césarienne, d’accouchement difficile et de prématurité est augmenté par rapport à la population de référence. L’hypothyroïdie (TSH ≥10 mui/l) pendant les 3 ou 6 premiers mois de grossesse est associée à un sur risque de prématurité et de macrosomie fœtale, alors que les patientes avec un équilibre satisfaisant présentent un déroulement de grossesse favorable. Ces résultats illustrent l’intérêt d’une prise en charge adéquate de l’équilibre thérapeutique particulièrement lors des 2 premiers trimestres de la grossesse. Des études prospectives pourront montrer l’impact de la prévention de l’hypothyroxinémie pendant la grossesse en terme d’évolution pour la mère et pour l’enfant.

[1]    Hassani Y, Larroque B, Dos Santos S, Ecosse E, Bouyer J, Léger J 2012. Fecundity in young adults treated early for congenital hypothyroidism is related to the initial severity of the disease: a longitudinal population-based cohort study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 97:1897-904.
[2]    Léger J, dos Santos S, Larroque B, Ecosse E 2015. Pregnancy outcomes and relationship to treatment adequacy in women treated early for congenital hypothyroidism: a longitudinal population-based study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:860-869.

 
 8- Audrey Loumaye
L’activine A, un nouveau biomarqueur de la cachexie cancéreuse ?

La cachexie affecte 80% des patients avec un cancer avancé et est responsable de 20% des décès. Des travaux récents chez l’animal suggèrent que la production d’activine A (ActA) et de myostatine (Mstn) par certaines tumeurs cancéreuses pourrait contribuer au développement de l’atrophie musculaire observée au cours de la cachexie [1]. Cependant, le rôle de l’ActA et de la Mstn comme médiateurs de la cachexie cancéreuse n’avait pas encore été étudié chez l’homme. L’équipe du Pr JP Thissen (IREC, Université Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruxelles) en collaboration avec l’Institut du Cancer Roi Albert II, a montré une élévation des taux circulants d’ActA chez des patients cancéreux cachectiques par rapport aux non-cachectiques [2]. Les taux d’ActA sont également corrélés positivement à la perte de poids. En revanche, les taux circulants de Mstn sont diminués chez les patients cachectiques. Compte tenu des effets atrophiants de l’ActA sur le muscle squelettique, ces données suggèrent qu’une augmentation des concentrations circulantes d’ActA pourrait contribuer au développement de la cachexie chez les patients cancéreux.


[1]    Zhou X, Wang JL, Lu J, Song Y, Kwak KS, Jiao Q, Rosenfeld R, Chen Q, Boone T, Simonet WS, Lacey DL, Goldberg AL, Han HQ 2010. Reversal of cancer cachexia and muscle wasting by ActRIIB antagonism leads to prolonged survival. Cell 142:531-543.
[2]    Loumaye A, de Barsy M, Nachit M, Lause P, Frateur L, van Maanen A, Trefois P, Gruson D, Thissen JP 2015. Role of activin A and myostatin in human cancer cachexia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:2030-2038.

 
 9- Ingrid Plotton - Hervé Lejeune
Extraction de spermatozoïdes testiculaires dans le syndrome de Klinefelter 47,XXY homogène : pas mieux chez l’adolescent que chez l’adulte jeune !

Dans le cas du syndrome de Klinefelter (SK) à caryotype 47, XXY homogène, l’extraction de spermatozoïdes est possible à partir d’une biopsie testiculaire pour réaliser une microinjection intraovocytaire, ou TESE-ICSI (TEsticular Sperm Extraction - Intra-Cytoplasmic Sperm Injection). L’analyse des séries de patients SK consultant pour infertilité retrouve des taux de recueil des spermatozoïdes (TRS) de l’ordre de 50% et de grossesse de 25- 30%/cycle, identiques aux azoospermies sécrétoires à caryotype normal. Les spermatozoïdes sont formés dans des îlots de spermatogenèse focale à partir de rares spermatogonies ayant corrigé leur contenu caryotypique. Le seul facteur pronostique régulièrement retrouvé est l’âge du patient avec une réduction du TRS après 35 ans [1]. Dans l’hypothèse d’une amélioration du TRS si la biopsie avait lieu dès l’adolescence, nous avons mis en place une étude clinique prospective visant à comparer le TRS testiculaires entre le groupe de sujets jeunes (15-23 ans), et celui de sujets adultes (23-39 ans). Nos premiers résultats, après inclusion de 41 patients recrutés en parallèle et suivant la même procédure de TESE, ne montrent pas de TRS  significativement différent (p=0,73) entre les « jeunes » (52%) et les « adultes » (62,5%). Donc, pas d’avantage à programmer une TESE à l’adolescence par rapport à l’âge adulte « jeune » chez les patients présentant un SK (47,XXY homogène) [2].

[1]    Plotton I, Brosse A, Cuzin B, Lejeune H 2014. Klinefelter syndrome and TESE-ICSI. Ann. Endocrinol. (Paris) 75:118-125.
[2]    Plotton I1, Giscard d'Estaing S, Cuzin B, Brosse A, Benchaib M, Lornage J, Ecochard R, Dijoud F, Lejeune H; Fertipreserve group 2015. A prospective study of testicular sperm extraction in young versusadult patients with non-mosaic 47, XXY Klinefelter syndrome, Preliminary results. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:961-967.

 
 10- Bruno Quérat
Les microARN : médiateurs de la stimulation gonadotrope

La GnRH hypothalamique stimule la synthèse et la sécrétion des hormones gonadotropes hypophysaires LH et FSH. L’équipe « Physiologie de l’axe gonadotrope » INSERM U1133 de l’Unité BFA (UMR8251 CNRS-Paris-Diderot) a mis en évidence l’implication de la voie microARN dans la stimulation de la production de la FSH par la GnRH [1]. Leur étude a porté sur deux microARN fortement induits par la GnRH, miR-132 et miR-212. Leur surexpression mime l’effet de la GnRH tandis que leur blocage empêche la stimulation. Ces deux microARN se fixent sur le messager de la désacétylase Sirtuin1 entraînant l’arrêt de sa traduction. La baisse d’activité désacétylase augmente la proportion de la forme acétylée de FOXO1, un répresseur transcriptionnel de la FSHβ. FOXO1 acétylé sort du noyau, ouvrant l’accès du gène de la FSHβ à ses activateurs. Il s’agit de la  première démonstration de l’implication de la voie microARN dans la stimulation de la fonction gonadotrope par la GnRH.

[1]    Lannes J, L’hôte D, Garrel G, Laverrière JN, Cohen-Tannoudji J, Quérat B 2015. A microRNA-132/212 pathway mediates GnRH activation of FSH expression. Mol. Endocrinol. 29:364-372.

 
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