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SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial                                                             Newsletter Recherche n°19

Le Conseil Scientifique Pérenne de la SFE a décidé de mettre à l'honneur certains articles publiés par des équipes francophones dans les grands journaux de la discipline. Ces brèves, rédigées par les auteurs des articles, sont affichées sur la page Recherche du site web de la SFE et diffusées à tous les membres de la Société sous forme d'une Newsletter. Cette opération vise un double objectif. Il s'agit en premier lieu de témoigner de la vitalité de la recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les laboratoires de la communauté francophone, et ainsi de contribuer à une juste reconnaissance de notre discipline par les organismes de tutelle. Il s'agit également de resserrer les liens entre la SFE et les endocrinologues fondamentalistes qui, force est de le reconnaître, participent moins activement que les cliniciens aux activités de la Société, notamment aux congrès annuels. Nous espérons que ces brèves vous donneront envie de lire les articles publiés par nos collègues de la communauté francophone dans les meilleurs périodiques d'endocrinologie et qu'elles montreront à leurs auteurs que la SFE peut contribuer à faire connaître leurs travaux.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1- Silvère Baron, Salwan Maqdasy, Jean-Marc Lobaccaro: LXRβ, chef d’orchestre de la fonction testiculaire

2- Pascale Chavassieux: Evaluation du remodelage osseux : dosages sériques ou biopsie iliaque ?

3- Karine Clément: « Fibrose » du tissu adipeux et perte de poids : une affaire d’adaptation

4- Carine Coutillot : Les patients ayant une maladie d’Erdheim Chester (MEC) ont tous des atteintes endocriniennes

5- Jacques Drouin: Comment résister …aux glucocorticoïdes ?

6- Jack Falcon: Photo- et thermo-réception : le photorécepteur pinéal de poisson est un agent double

7- Juliane Leger, Adel Djermane: Diabète insipide central et hypernatrémie neurogène chez le nouveau né: évolution à long terme

8- Thiphaine Mannic: Un lien original entre les récepteurs de l’immunité innée et celui de l’aldostérone permet d’expliquer l’action pro-arythmogène de certains auto-anticorps

9- Patrice Rodien: Mais pourquoi vomissent-elles ?

10- Jacques J. Tremblay: MEF2 à la défense (anti-oxydante) des cellules de Leydig


 
 1- Silvère Baron, Salwan Maqdasy, Jean-Marc Lobaccaro
LXRβ, chef d’orchestre de la fonction testiculaire

Depuis les travaux de Volle et al. en 2007 [1], les récepteurs nucléaires des oxystérols LXRα et LXRβ ont été associés à de nombreuses fonctions physiologiques, dont le contrôle endocrinien de la stéroïdogenèse testiculaire. Cette étude avait montré que LXRα est présent préférentiellement dans les cellules de Leydig tandis que LXRβ est associé aux cellules de Sertoli ; les deux récepteurs étant présents dans les cellules germinales. A partir de souris dont les gènes LXRs ont été invalidés et en développant une nouvelle lignée transgénique re-exprimant spécifiquement LXRβ dans les cellules de Sertoli, Maqdasy et al. [2] ont montré que LXRβ est indispensable au maintien de la barrière hémato-testiculaire, et à l’intégrité des cellules germinales et de la structure musculaire lisse des tubules testiculaires. Au-delà de son rôle dans le contrôle de l’homéostasie du cholestérol, l’équipe de recherche du Pr. Jean-Marc Lobaccaro et du Dr. Silvère Baron (Laboratoire GReD, UMR CNRS 6293-INSERM U1103-Université Clermont Auvergne) définit un nouvel acteur clef du contrôle paracrine de la stéroïdogenèse testiculaire par les cellules de Sertoli et démontre ainsi le rôle fondamental de LXRβ dans la physiologie testiculaire et le maintien de la fonction de reproduction.

[1]    Volle DH, Mouzat K, Duggavathi R, Siddeek B, Déchelotte P, Sion B, Veyssière G, Benahmed M, Lobaccaro JMA 2007. Multiple roles of the nuclear receptors for oxysterols LXR to maintain male fertility. Mol. Endocrinol. 21:1014-1027.
[2]    Maqdasy S, El Hajjaji FZ, Baptissart M, Viennois E, Oumeddour A, Brugnon F, Trousson A, Tauveron I, Volle D, Lobaccaro JA, Baron S 2015. Identification of the functions of Liver X Receptor β in Sertoli cells using a targeted expression-rescue model. Endocrinology 156:4545-4557.

 
 2- Pascale Chavassieux
Evaluation du remodelage osseux : dosages sériques ou biopsie iliaque ?

Le remodelage osseux peut être évalué soit au niveau tissulaire par l’analyse de biopsies osseuses transiliaques soit à l’échelle de l’ensemble du squelette par le dosage des marqueurs de la formation et de la résorption [1]. Les corrélations entre les marqueurs biochimiques et les paramètres histomorphométriques de la formation et de la résorption ont été étudiées chez 370 femmes présentant une ostéoporose post-ménopausique non traitée [2]. Les marqueurs de la formation osseuse (phosphatase alcaline osseuse et le propeptide N-terminal du collagène 1 (ou P1NP) sont significativement mais modestement corrélés aux paramètres statiques et dynamiques de la formation osseuse (0.21<r’<0.36; 0.01>p>0.0001). De même le telopeptide C-terminal du collagène 1 (ou CTX) est significativement corrélé aux paramètres de la résorption (0.18<r’<0.24; 0.02>p>0.0001). Ces résultats montrent que les marqueurs sériques reflètent l’ensemble du remodelage osseux intégrant les variations entre les différents sites osseux alors que l’analyse histomorphométrique permet d’évaluer, outre le remodelage osseux, la microarchitecture et la minéralisation mais localement au niveau iliaque.

[1] Vasikaran S, Cooper C, Eastell R, Griesmacher A, Morris HA, Trenti T, Kanis JA 2011. International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine position on bone marker standards in osteoporosis. Clin. Chem. Lab. Med. 49:1271-1274.
[2] Chavassieux P, Portero-Muzy N, Roux JP, Garnero P, Chapurlat R 2015. Are biochemical markers of gone turnover representative of bone histomorphometry in 370 postmenopausal women? J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:4662-4668.

 
 3- Karine Clément
« Fibrose » du tissu adipeux et perte de poids : une affaire d’adaptation

La matrice extracellulaire (MEC) s’accumule dans le tissu adipeux chez les patients obèses et devient pathologique avec installation d’une véritable fibrose rigide autour des adipocytes entraînant des conséquences métaboliques. Son évolution durant la perte de poids est méconnue [1]. Dans une étude chez 118 patients obèses suivis pendant un an dans un programme de chirurgie bariatrique, l’équipe de Karine Clément a étudié les changements de la MEC et ses relations avec l’amélioration bioclinique. De façon surprenante, le collagène s’accumule progressivement alors même que l’état métabolique des patients s’améliore. En revanche, dans cette situation de profond remodelage tissulaire, des enzymes telles que la lysil-oxidase impliquées dans les liens (« cross-linking ») des fibres de collagène et leur rigidité diminuent parallèlement à la baisse de masse grasse. Une augmentation de la dégradation des collagènes de type I et II est aussi notée. Cette observation montre que l’accumulation de collagène dans le tissu adipeux de l’obèse n’est pas toujours pathologique, mais elle est associée aux variations pondérales et traduit un phénomène d’adaptation tissulaire lors de la perte de poids [2].

[1]    Abdennour M, Reggio S, Le Naour G, Liu Y, Poitou C, Aron-Wisnewsky J, Charlotte F, Bouillot JL, Torcivia A, Sasso M, Miette V, Zucker JD, Bedossa P, Tordjman J, Clement K 2014. Association of adipose tissue and liver fibrosis with tissue stiffness in morbid obesity: links with diabetes and BMI loss after gastric bypass. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:898-907.
[2]    Liu Y, Aron-Wisnewsky J, Marcelin G, Genser L, Le Naour G, Torcivia A, Bauvois B, Bouchet S, Pelloux V, Sasso M, Miette V, Tordjman J, Clément K 2016. Accumulation and changes in composition of collagens in subcutaneous adipose tissue after bariatric surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:293-304.

 
 4- Carine Coutillot 
Les patients ayant une maladie d’Erdheim Chester (MEC) ont tous des atteintes endocriniennes

La MEC est une histiocytose non langerhansienne rare, infiltrant de nombreux organes, dont les glandes endocrines, mais les atteintes endocriniennes étaient jusqu’à maintenant mal connues. Nous avons exploré sur le plan endocrinien (hypophysaire, gonadique, surrénalien, thyroïdien) 64 patients consécutifs adressés pour MEC entre octobre 2007 et mai 2013 [1]. Nous avons mis en évidence une fréquence très importante des atteintes hormonales posthypophysaire (33,3%) et anté-hypophysaire (91,3%), le plus souvent sans atteinte infiltrative visible à l’IRM hypophysaire. Nous avons décrit pour la première fois l’importance de l’atteinte testiculaire : 53,1% des hommes ayant une insuffisance gonadique, 29% ayant une infiltration testiculaire à l’échographie, dont un cas de preuve histologique d’atteinte testiculaire par des histiocytes typiques de MEC. Aucun patient de la cohorte n’était indemne d’atteinte endocrinienne morphologique ou hormonale. Les atteintes endocriniennes mises en évidence sont le plus souvent définitives, mais de nouveaux déficits peuvent apparaître au cours du suivi. L’exploration et le traitement des atteintes endocrinienne doit donc faire partie de la prise en charge systématique de la MEC, dès le diagnostic et au cours du suivi.

[1]     Courtillot C, Laugier Robiolle S, Cohen Aubart F, Leban M, Renard-Penna R, Drier A, Charlotte F, Amoura Z, Touraine P, Haroche J 2016. Endocrine manifestations in a monocentric cohort of 64 patients with Erdheim-Chester disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:305-313.

 
 5- Jacques Drouin
Comment résister …aux glucocorticoïdes ?

La maladie de Cushing est due à des adénomes corticotropes de l’hypophyse qui sont caractérisées par leur résistance à la rétroaction négative des glucocorticoïdes. Cette rétroaction s’exerce tant au niveau de l’expression du gène de la POMC qu’au niveau de la sécrétion de l’ACTH et de la prolifération des cellules corticotropes. L’équipe de Jacques Drouin (Institut de Recherches Cliniques de Montréal) s’est récemment intéressée aux régulateurs de la prolifération cellulaire dont l’expression est sous le contrôle des glucocorticoïdes : ainsi, trois régulateurs positifs et trois régulateurs négatifs ont été identifiés dans un modèle de cellules corticotropes [1]. Cables1 est un régulateur négatif dont l’expression est augmentée par les glucocorticoïdes et dont l’action est critique pour l’inhibition de la prolifération des cellules corticotropes par les glucocorticoïdes. En effet, le blocage de l’expression de Cables1 renverse l’effet inhibiteur des glucocorticoïdes et augmente même la prolifération. Cables1 est exprimé dans presque toutes les cellules et il en est ainsi dans l’hypophyse. Toutefois, son expression est fortement diminuée ou absente dans ≈55% des adénomes corticotropes et cette perte d’expression est associée à la perte d’expression de l’inhibiteur du cycle cellulaire p27Kip1. Le frein exercé par les glucocorticoïdes sur la croissance des cellules corticotropes semble donc très dépendant de Cables1 et la perte de Cables1 est une caractéristique fréquente des adénomes corticotropes de la maladie de Cushing.

[1] Roussel-Gervais, A, Couture C, Langlais D, Takayasu S, Balsalobre A, Rueda BR, Zukerberg LR, Figarella-Branger D, Brue T and Drouin J 2016. The Cables1 gene in glucocorticoid regulation of pituitary corticotrope growth and Cushing disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:513-522.

 
 6- Jack Falcon
Photo- et thermo-réception : le photorécepteur pinéal de poisson est un agent double

La mélatonine est le donneur de temps des vertébrés : durée et amplitude du pic de sécrétion nocturne de l’hormone par la glande pinéale marquent le cycle de 24 h et les saisons. Chez le poisson, l’amplitude du pic dépend directement de la température environnante. Mais comment l’organe pinéal et plus généralement le poisson intègrent-ils l’information thermique ? L’équipe de Jacky Falcon montre ici l’implication de canaux cationiques de type TRPV (Transient Receptor Potential channel Vanilloid) [1]. Exprimés par le photorécepteur pinéal, ils modulent la production de mélatonine mais à certaines températures seulement, suggérant que la température contrôle leur ouverture. Le photorécepteur pinéal apparaît donc également comme un thermorécepteur. Les auteurs pensent que l’interaction lumière/température contrôle la synthèse de mélatonine en régulant - par des voix distinctes - les taux du calcium intracellulaire. Ces données marquent une étape importante dans la connaissance des mécanismes de la thermoréception et de la lecture du temps chez les poïkilothermes, en particulier dans un contexte de réchauffement climatique qui altère le métabolisme et les processus de décodage du temps.

[1] Nisembaum LG, Besseau L, Paulin CH, Charpantier A, Martin P, Magnanou E, Fuentès M, Delgado MJ, Falcón J 2015. In the heat of the night: thermo TRPV channels in the salmonid pineal photoreceptors and modulation of melatonin secretion. Endocrinology 156:4629-4638.

 
 7- Juliane Leger, Adel Djermane
Diabète insipide central et hypernatrémie neurogène chez le nouveau né: évolution à long terme

Le diabète insipide central néonatal avec ou sans adipsie est une maladie rare et complexe. Cette étude rétrospective a permis l’étude d’une cohorte de 12 patients avec un suivi médian de 8 ans [1]. Dix de ces nouveau-nés présentaient une anomalie malformative cérébrale avec hypoplasie des nerfs optiques (n = 3), dysplasie septo-optique (n = 2), holoprosencéphalie
(n = 1), syndrome de post-hypophyse ectopique (n = 3) et absence de la carotide interne gauche (n = 1). Tous les patients sauf un, ont présenté une insuffisance antéhypophysaire associée. Le diabète insipide a été transitoire chez 25% des patients. Les comorbidités étaient quasi-constantes et l’équilibre thérapeutique était plus difficilement atteint chez les patients avec adipsie, avec des épisodes plus fréquents d’hyper et d’hyponatrémies. Les résultats permettent de souligner l’extrême fragilité de ces patients et les recommandations de prise en charge.

[1] Djermane A, Elmaleh M, Simon D, Poidvin A, Carel JC, Léger J 2016. Central diabetes insipidus in infancy with or without hypothalamic adipsic hypernatremia syndrome: early identification and outcome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:635-643.

 
 8- Thiphaine Mannic
Un lien original entre les récepteurs de l’immunité innée et celui de l’aldostérone permet d’expliquer l’action pro-arythmogène de certains auto-anticorps

La présence d’auto-anticorps dirigés contre l’apolipoprotéine A-1 des HDL est un facteur de risque cardiovasculaire avéré et, in vitro, en combinaison avec l’aldostérone, ces mêmes anticorps induisent une réponse chronotrope positive sur des cardiomyocytes de rats isolés, se traduisant par une augmentation de la fréquence de leurs battements spontanés [1]. Dans cette étude, le mécanisme d’action de ces anticorps sur la cellule cardiaque a été élucidé, mettant en évidence le rôle des récepteurs de l’immunité innée, les Toll Like Receptors (TLR), et de leur co-récepteur CD14 [2]. Ainsi, lorsque l’antiapoA-1 se fixe sur la cellule cardiaque via CD14, il induit non seulement  la formation d’un complexe TLR2-TLR4-CD14 mais également la phosphorylation de la tyrosine kinase Src. L’aldostérone, via son récepteur, provoque l’activation de la voie Pi3Kinase. Chacune de ces deux réponses induites séparément par l’anticorps ou l’aldostérone n’affecte pas la fréquence des battements. En revanche, en présence des deux effecteurs, les complexes TLR2-TLR4-CD14 formés par l’anti-apoA-1 convergent vers les radeaux lipidiques membranaires,  et les deux voies de signalisation décrites précédemment activent conjointement un influx calcique à travers les canaux  de type L et une augmentation significative de la fréquence des contractions spontanées des cardiomyocytes. Cette réponse chronotrope pourrait présenter un risque d’arythmies accru in vivo.

[1]    Vuilleumier N, Rossier MF, Pagano S, Python M, Charbonney E, Nkoulou R, James R, Reber G, Mach F, Roux-Lombard P 2010. Anti-apolipoprotein A-1 IgG as an independent cardiovascular prognostic marker affecting basal heart rate in myocardial infarction. Eur. Heart. J. 31:815-823.
[2]    Mannic T, Satta N, Pagano S, Python M, Virzi J, Montecucco F, Frias MA, James RW, Maturana AD, Rossier MF, Vuilleumier N 2015. CD14 as a mediator of the mineralocorticoid receptor-dependent anti-apolipoprotein A-1 IgG chronotropic effect on cardiomyocytes. Endocrinology 156:4707-4719.

 
 9- Patrice Rodien
Mais pourquoi vomissent-elles ?

La thyrotoxicose gestationnelle transitoire accompagne volontiers l’hyperémèse gravidique. P. Rodien, dans l’équipe de G. Vassart, avait décrit une famille dans laquelle une mutation changeant la Lysine 183 en Arginine dotait le récepteur de la TSH d’une sensibilité accrue à l’hCG [1]. Ceci expliquait l’hyperthyroïdie mais pas les vomissements. Un nouveau cas vient d’être identifié, grâce à l’équipe d’Olivier Chabre. Une hyperthyroïdie sévère, associée à une hyperémèse gravidique avec un taux normal d’hCG, ont conduit à séquencer le gène du récepteur de la TSH. Une nouvelle mutation, Lysine 183 en Asparagine, rend là encore le récepteur hypersensible à l’hCG [2]. Quelle est la raison de la rareté apparente de ces mutations altérant la spécificité du récepteur de la TSH, contrastant avec le nombre de mutations altérant celle du récepteur de la FSH ? L’hyperthyroxinémie n’étant pas génératrice de vomissements, il faut supposer que c’est un récepteur extrathyroïdien (cérébral ?) de la TSH qui est responsable des vomissements.

[1] Rodien P, Brémont C, Raffin-Sanson ML, Parma J, Van Sande J, Costagliola S, Luton JP, Vassart G, Duprez L 1998. Familial gestational hyperthyroidism caused by a mutant thyrotropin receptor hypersensitive to human chorionic gonadotropin. N. Engl. J. Med. 339:1823-1826.
[2]    Coulon AL, Savagner F, Briet C, Vernin M, Munier M, Chabre O, Rodien P 2016. Prolonged and severe gestational thyrotoxicosis due to enhanced hCG sensitivity of a mutant thyrotropin receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:10-11.

 
 10- Jacques J. Tremblay
MEF2 à la défense (anti-oxydante) des cellules de Leydig

La testostérone est essentielle au développement des caractères sexuels masculins et à la spermatogenèse. Cependant, la stéroïdogenèse produit une quantité importante d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) qui perturbent la production de testostérone. Afin de stabiliser la concentration des ERO, la cellule a développé des défenses dont la classe d’enzymes antioxydantes glutathion-S-transférase A (GSTA). Le facteur de transcription myocyte enhancer factor 2 (MEF2) est un régulateur crucial de diverses fonctions physiologiques. MEF2 est présent dans les cellules de Sertoli et Leydig tout au long du développement testiculaire de même que chez l’adulte et un rôle dans la stéroïdogenèse lui a été attibué [1]. Le laboratoire du Pr Jacques J. Tremblay (CHU Laval, Québec, Canada) a récemment identifié un rôle insoupçonné pour MEF2 dans l’élimination des ERO par sa capacité à stimuler l’expression des 4 gènes Gsta. En l’absence de facteur MEF2, les cellules de Leydig ont une activité GST significativement réduite et une augmentation des ERO dans la cellule de Leydig conduit à une augmentation de l’expression de MEF2 [2]. Ainsi, les ERO stimulent l’expression de MEF2 qui à son tour active l’expression des gènes Gsta. Ce mécanisme a pour but d’équilibrer les niveaux d’ERO dans les cellules de Leydig, participant ainsi au maintien de leur fonction stéroïdogénique.

[1]    Daems C, Martin LJ, Brousseau C, Tremblay JJ 2014. MEF2 is restricted to the male gonad and regulates expression of the orphan nuclear receptor NR4A1. Mol. Endocrinol. 28:886-898.
[2]    Di-Luoffo M, Brousseau C, Bergeron F, Tremblay JJ 2015. The transcription factor MEF2 is a novel regulator of Gsta gene class in mouse MA-10 Leydig cells. Endocrinology 156:4695-4706.

 
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