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Newsletter Recherche n°21 Décembre 2016


 

SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial

Le Conseil Scientifique Pérenne de la SFE a décidé de mettre à l'honneur certains articles publiés par des équipes francophones dans les grands journaux de la discipline. Ces brèves, rédigées par les auteurs des articles, seront affichées sur la page Recherche du site web de la SFE et diffusées à tous les membres de la Société sous forme d'une Newsletter. Cette opération vise un double objectif. Il s'agit en premier lieu de témoigner de la vitalité de la recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les laboratoires de la communauté francophone, et ainsi de contribuer à une juste reconnaissance de notre discipline par les organismes de tutelle. Il s'agit également de resserrer les liens entre la SFE et les endocrinologues fondamentalistes qui, force est de le reconnaître, participent moins activement que les cliniciens aux activités de la Société, notamment aux congrès annuels. Nous espérons que ces brèves vous donneront envie de lire les articles publiés par nos collègues de la communauté francophone dans les meilleurs périodiques d'endocrinologie et qu'elles montreront à leurs auteurs que la SFE peut contribuer à faire connaître leurs travaux.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1-  Jean-François Arnal :  Le récepteur des œstrogènes ER? n’est pas seulement un récepteur nucléaire : démonstration in vivo dans le tissu osseux

2-  Sylvie Babajko :  La qualité de l’émail est contrôlée par la testostérone et altérée par les perturbateurs endocriniens anti-androgèniques

3- Delphine Franssen :  Le bisphénol-A, très peu serait-il encore trop ?

4-  Rachida Guennoun :  Sclérose latérale amyotrophique : les stéroïdes ont peut-être leur mot à dire

5-  Livia Lamartina :  Inhibiteurs de tyrosine kinase et cancers de la thyroïde avancés : quel patient à haut risque d’hémoptysie ?

6-  Rosa Vargas-Poussou - Pascal Houillier : Hypercalcémie familiale bénigne et hyperparathyroïdie primitive : méfiez-vous des ressemblances

7-  François P. Pralong :  Les troubles de la fertilité, une facette méconnue de l’obésité

8-  Bruno Quérat - Joëlle Cohen-Tannoudji -Jérôme Lannes :  MicroARN et désensibilisation de la réponse gonadotrope hypophysaire à la GnRH

9-  Joe-Elie Salem - Philippe Touraine :  Le cœur, un organe sensible … sous influence hormonale sexuelle complexe

10-  Corinne Vigouroux :  Un nouveau mécanisme physiopathologique dans les lipodystrophies génétiques


 
 1-  Jean-François Arnal 
 Le récepteur des œstrogènes ER? n’est pas seulement un récepteur nucléaire : démonstration in vivo dans le tissu osseux 

 Les œstrogènes ont un effet protecteur majeur vis-à-vis du tissu osseux, via leur récepteur ER?. Classiquement décrit comme un récepteur nucléaire, ER? peut aussi être adressé à la membrane plasmique où il relaie des effets dits rapides non génomiques. L’équipe 9 de l’Inserm U1048 à Toulouse a développé un modèle murin déficient en ER? membranaire, mais dont les activités nucléaires sont conservées [1]. Grâce à ce modèle, Alexia Vinel et Coralie Fontaine ont montré que la présence de ER? à la membrane plasmique est nécessaire au plein effet protecteur de l’estradiol (E2) sur le tissu osseux [2]. Ainsi, la microarchitecture osseuse corticale et trabéculaire est altérée en absence du ERamembranaire. Des analyses histologiques et des expériences de chimères hématopoiétiques ont révélé le rôle clé du ER? membranaire dans les ostéoblastes et non dans les ostéoclastes. Au total, les effets ostéoprotecteurs des œstrogènes requièrent la coopération des ER? nucléaire et membranaire. Les implications physio-pathologiques et pharmacologiques devront maintenant être étudiées.

[1]          Adlanmerini M, Solinhac R, Abot A, Fabre A, Raymond-Letron I, Guihot AL, Boudou F, Sautier L, Vessières E, Kim SH, Lière P, Fontaine C, Krust A, Chambon P, Katzenellenbogen JA, Gourdy P, Shaul PW, Henrion D, Arnal JF, Lenfant F 2014. Mutation of the palmitoylation site of estrogen receptor ? in vivo reveals tissue-specific roles for membrane versus nuclear actions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111:E283-E290.

[2]          Vinel A, Hay E, Valera MC, Buscato M, Adlanmerini M, Guillaume M, Cohen-Solal M, Ohlsson C, Lenfant F, Arnal JF, Fontaine C 2016. Role of ER? in the effect of estradiol on cancellous and cortical femoral bone in growing female mice. Endocrinology 157:2533-2544..

 
 2-   Sylvie Babajko
  La qualité de l’émail est contrôlée par la testostérone et altérée par les perturbateurs endocriniens anti-androgèniques 

 L’équipe de Sylvie Babajko, au Centre de Recherche des Cordeliers, avait montré que le bisphénol A (BPA) peut altérer de façon irréversible la synthèse de l’émail dentaire [1]. L’investigation des mécanismes moléculaires impliqués a conduit cette même équipe à mettre en évidence la présence du récepteur aux androgènes sélectivement dans les cellules en charge de la minéralisation terminale de l’émail, les améloblastes de maturation [2]. Ce récepteur est non seulement exprimé à des taux élevés dans ces cellules (supérieurs à ceux présents dans la peau ou les testicules), mais il est aussi fonctionnel : il transmet l’effet de la testostérone et des perturbateurs endocriniens (PE) anti-androgéniques tels que la vinclozoline et le BPA, en modulant l’expression de gènes clé de l’amélogenèse, KLK4 et SLC26A4 notamment. Ces résultats montrent que la dent, et plus particulièrement les améloblastes de maturation, sont sensibles aux androgènes, et que les défauts amélaires résultant de l’exposition aux PE au cours de la période péri-natale et post-natale (concomitante à la minéralisation de l’émail) peuvent servir de marqueurs précoces d’exposition à ces polluants environnementaux.

[1]     Jedeon K, De la Dure-Molla M, Brookes SJ, Loiodice S, Marciano C, Kirkham J, Canivenc-Lavier MC, Boudalia S, Bergès R, Harada H, Berdal A, Babajko S 2013. Enamel defects reflect perinatal exposure to bisphenol A.Am. J. Pathol. 183:108-118.

[2]     Jedeon K, Loiodice S, Salhi K, Le Normand M, Houari S, Chaloyard J, Berdal A, Babajko S2016. Androgen receptor involvement in rat amelogenesis: an additional way for endocrine-disrupting chemicals to affect enamel synthesis. Endocrinology 157:4287-4296.

 
 
 3-   Delphine Franssen
  Le bisphénol-A, très peu serait-il encore trop ?

Le bisphénol-A (BPA) est un perturbateur endocrinien qui entre dans la composition de nombreux objets de la vie quotidienne et se retrouve présent dans les urines de plus de 95% de la population. En 2015, l’EFSA(European Food Safety Authority) a fixé la dose quotidienne « de sécurité » pour la santé à 4 ?g/kg/j. Une étude [1] conduite par l’équipe du Pr Parent au sein du Giga-Neurosciences de l’Université de Liège vient de démontrer que 2 semaines d’exposition de ratons nouveau-nés à une dose 160 fois plus faible que ce seuil suffisent à perturber le système neuroendocrinien contrôlant l’initiation de la puberté ainsi que la neurotransmission GABAergique. La maturation de la sécrétion pulsatile de GnRH est ralentie chez des rats femelles exposés à 25 ng/kg/j de BPA durant les 15 premiers jours de vie. Ce retard est associé à une activité GABAergique augmentée. De manière intéressante, ces effets sont opposés après une dose beaucoup plus élevée de 5 mg/kg/j, soulignant la nature non univoque des effets du BPA selon la dose. 

[1]     Franssen D, Gérard A, Hennuy B, Donneau AF, Bourguignon JP, Parent AS 2016. Delayed neuroendocrine sexual maturation in female rats after a very low dose of Bisphenol A through altered GABAergic neurotransmission and opposing effects of a high dose.Endocrinology 157:1740-1750.2.

 
 4-  Rachida Guennoun 
  Sclérose latérale amyotrophique : les stéroïdes ont peut-être leur mot à dire 

La souris Wobbler est un modèle de la sclérose latérale amyotrophique, une maladie neurodégénérative mortelle, caractérisée par la mort sélective et progressive des motoneurones. Une étude récente menée par l’équipe dirigée par le Dr. R. Guennoun au sein de l’U1195 Inserm et Université Paris Saclay, en collaboration avec le laboratoire de Biochimie neuroendocrinienne, IBYME-Conicet, suggère que l’augmentation de corticostérone accompagnée d’une baisse de testostérone pourrait être une signature de la dégénérescence des motoneurones [1]. Un profil stéroïdien a été établi dans le cerveau, la moelle épinière, le plasma, les glandes surrénales et les testicules de souris Wobbler par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse. Les résultats montrent une augmentation très marquée des glucocorticoïdes, une forte diminution des androgènes et une augmentation des progestagènes. L’hyperactivité surrénalienne et l’hypoactivité testiculaire pourraient accélérer les signes pathologiques ; alors que l’augmentation des taux de progestagènes pourrait participer à la neuroprotection endogène. 

[1]     Gonzalez Deniselle MC, Liere P, Pianos A, Meyer M, Aprahamian F, Cambourg A, Di Giorgio NP, Schumacher M, De Nicola AF, Guennoun R 2016. Steroid profiling in male wobbler mouse, a model of amyotrophic lateral sclerosis.Endocrinology 157:4446-4460. 

 
 5-   Livia Lamartina 
Inhibiteurs de tyrosine kinase et cancers de la thyroïde avancés : quel patient à haut risque d’hémoptysie ? 

 Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont indiqués en première ligne dans le traitement des cancers thyroïdiens (CT) avancés réfractaires et progressifs. La survenue d’hémoptysie en cours de traitement est une toxicité connue qui peut être sévère et même mortelle [1]. Sur une cohorte de 140 patients consécutifs avec carcinome médullaire (CT ; 56%) ou cancer différencié réfractaire à l’iode (44%) traités par ITK, une hémoptysie est survenue chez 6% des patients [2]. Au moment de l’introduction des ITK, 30% avaient un antécédent de radiothérapie externe cervico-médiastinale et 46% un envahissement des voies aériennes au scanner. Quatre facteurs de risque ont été identifiés : l’envahissement des voies aériennes par la tumeur, l’histologie peu différenciée des carcinomes de souche folliculaire, un antécédent de radiothérapie a visée thérapeutique et un traitement initial par thyroïdectomie sans curage ganglionnaire. Avant l’introduction d’un traitement par ITK, une lecture attentive des scanners pour identifier l’envahissement tumoral est primordiale. L’identification des patients ayant des facteurs de risque d’hémoptysie pourrait influencer l’administration des ITK et la surveillance des patients en cours de traitement. 

[1]     Qi WX, Tang LN, Sun YJ, He AN, Lin F, Shen Z, Yao Y 2013. Incidence and risk of hemorrhagic events with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors: an up-to-date meta-analysis of 27 randomized controlled trials.Ann. Oncol. 24:2943-2952.

[2]     Lamartina L, Ippolito S, Danis M, Bidault F, Borget I, Berdelou A, Al Ghuzlan A, Hartl D, Blanchard P, Terroir M, Deandreis D, Schlumberger M, Baudin E 2016, Leboulleux S Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors: occurrence and risk factors of hemoptysis in refractory thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:2602-2611.

 
 6-   Rosa Vargas-Poussou - Pascal Houillier 
Hypercalcémie familiale bénigne et hyperparathyroïdie primitive : méfiez-vous des ressemblances

Le rôle de l’hormone parathyroïdienne (PTH) dans la maintien de la calcémie est bien connu et illustré par l’hypercalcémie qui résulte d’un excès primitif de PTH, dans la cadre d’une hypercalcémie familiale bénigne (HFB) ou d’une hyperparathyroïdie primitive (HPTP). L’HFB, ou hypercalcémie hypocalciurique familiale, est une maladie génétique autosomique dominante, et non curable par la chirurgie ; elle est due à des anomalies inactivatrices des gènes CASR (HFB1), GNA11 (HFB2) ou AP2S1 (HFB3). Les docteurs Rosa Vargas et Pascal Houillier (Génétique et Physiologie, Hôpital Georges Pompidou, INSERM UMR_S1138, Université Paris Descartes), et un large réseau de collaborateurs, ont étudié 2 grandes cohortes de patients atteints d’HFB ou d’HPTP [1]. Ils décrivent une grande variété d’anomalies génétiques responsables d’HFB. Les patients ayant une HFB3 ont une calcémie plus élevée que ceux ayant une HFB1.  Les similitudes biologiques entre l’HFB et l’HPTP sont majeures et le risque de confusion entre les deux maladies est élevé. Les données illustrent l’apport essentiel de la génétique dans la démarche diagnostique.

 [1]     Vargas-Poussou R, Mansour-Hendili L, Baron S, Bertocchio JP, Travers C, Simian C, Treard C, Baudouin V, Beltran S, Broux F, Camard O, Cloarec S, Cormier C, Debussche X, Dubosclard E, Eid C, Haymann JP, Romuald Kiando S, Kuhn JM, Lefort G, Linglart A, Lucas-Pouliquen B, Macher MA, Maruani G, Ouzounian S, Polak M, Requeda E, Robier D, Silve C, Souberbielle JC, Tack I, Vezzosi D, Jeunemaitre X,  Houillier P 2016. Familial hypocalciuric hypercalcemia types 1 and 3 and primary hyperparathyroidism: similarities and differences. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:2185-2195.

 
 7-   François P. Pralong
Les troubles de la fertilité, une facette méconnue de l’obésité

L’excès de poids et l’obésité peuvent avoir des conséquences néfastes sur la fertilité féminine. Cette association délétère est basée sur des données épidémiologiques [1], mais les mécanismes impliqués restent à ce jour largement incompris. Nous avons étudié les modifications de l’activité de l’axe neuroendocrinien de la reproduction induites par une prise de poids chez neuf jeunes femmes sveltes et en bonne santé [2]. Ces volontaires ont reçu une surnutrition calorique de 28 jours (+ 50%), induisant une prise de poids moyenne de 2.0±0.3 kg et une diminution de 11.6±4.6 % de leur sensibilité globale à l’insuline. Cette prise de poids s’est accompagnée d’une accélération de 17.9±9.0% de la fréquence des pics sécrétoires de LH, et d’une diminution de 26.5±9.0% de leur amplitude, des modifications corrélées aux changements de sensibilité à l’insuline. Ces résultats démontrent l’existence d’une modulation hypothalamique de la reproduction durant la phase dynamique de prise de poids, et impliquent la signalisation par l’insuline dans cet effet.

[1] Van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJ, Habbema JD, Hompes PG, Burggraaff JM Oosterhuis GJ, Bossuyt PM, van der Veen F, Mol BW 2008. Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile, ovulatory women. Hum. Reprod. 23:324-328.

[2] Van Leckwyck M, Kong W, Burton KJ, Amati F, Vionnet N, Pralong FP 2016. Decreasing insulin sensitivity in women induces alterations in LH pulsatility. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:3240-3249.2.

 
 8-  Bruno Quérat - Joëlle Cohen-Tannoudji -Jérôme Lannes 
MicroARN et désensibilisation de la réponse gonadotrope hypophysaire à la GnRH

La GnRH hypothalamique stimule la synthèse et la sécrétion des hormones gonadotropes hypophysaires qui régulent le fonctionnement des gonades. Du fait d’une structure atypique du récepteur mammalien de la GnRH, cette stimulation n’est pas soumise aux mécanismes classiques de désensibilisation affectant le récepteur. Pour autant, une exposition prolongée à la GnRH conduit, après une phase de stimulation, à un arrêt de la production des hormones gonadotropes, un phénomène connu et utilisé en clinique pour réduire, de façon réversible, la production de stéroïdes sexuels dans certaines situations pathologiques. L’équipe INSERM U1133 « Physiologie de l’axe gonadotrope » de l’Unité BFA (UMR8251 CNRS-Paris-Diderot) vient de mettre en évidence un mécanisme clé responsable de cette désensibilisation [1]. Celui-ci repose sur une boucle de régulation entre deux miARN, miR-125b dont la diminution initiale permet l’activation par la GnRH de la production des gonadotropines et de miR-132 qui s’oppose à l’augmentation de miR-125b. Cette boucle de régulation tend donc à ramener miR-125b et miR-132 à leur valeur d’équilibre, assurant la désensibilisation de la cellule gonadotrope à une activation prolongée par la GnRH. 

[1]  Lannes J, L’hôte D, Fernandez-Vega A, Garrel G, Laverrière JN, Cohen-Tannoudji J, Quérat B 2016. A regulatory loop between miR-132 and miR-125b involved in gonadotrope cells desensitization to GnRH. Sci. Rep. 6:31563 (2016).

 
 9-   Joe-Elie Salem - Philippe Touraine 
Le cœur, un organe sensible … sous influence hormonale sexuelle complexe

 La durée de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, est un marqueur de la repolarisation ventriculaire. Son allongement excessif est prédictif d’arythmies ventriculaires à type de torsades de pointes. Les femmes ont un intervalle QT plus long que les hommes et sont à plus haut risque de torsades de pointes. Jusqu’à présent, l’influence des hormones sexuelles sur l’intervalle QT a été peu étudiée. Le centre d’investigation clinique - Paris Est et le service d’endocrinologie du Pr Touraine de la Pitié-Salpêtrière (Paris) ont récemment montré que l’influence des hormones sexuelles sur la repolarisation ventriculaire est complexe, dépendant du sexe et avec un effet combiné de la FSH, du rapport progestérone/estradiol et de la testostérone  [1]. Chez les femmes, la FSH contribue à un allongement de l’intervalle QT, et le rapport progestérone/estradiol à un raccourcissement. Ceci permet de mieux comprendre le sur risque observé d’allongement de QT induit par les médicaments chez les femmes durant la phase folliculaire comparativement à la phase lutéale [2]. Chez les hommes, la FSH contribue à un allongement de l’intervalle QT, et la testostérone à un raccourcissement. 

[1]     Abehsira G, Bachelot A, Badilini F, Koehl L, Lebot M, Favet C, Touraine P, Funck-Brentano C, Salem JE 2016. Complex Influence of Gonadotropins and Sex Steroid Hormones on QT Interval Duration. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:2776-2784.

[2]     Rodriguez I, Kilborn MJ, Liu XK, Pezzullo JC, Woosley RL 2001. Drug-induced QT prolongation in women during the menstrual cycle. JAMA285:1322-1326.

 
 10-   Corinne Vigouroux 
Un nouveau mécanisme physiopathologique dans les lipodystrophies génétiques

Certaines lipodystrophies généralisées congénitales (CGL) sont dues à des mutations de la cavine-1, une protéine localisée aux cavéoles de la membrane plasmique et à la paroi des gouttelettes lipidiques adipocytaires [1]. Les chercheurs du Centre de Recherche St-Antoine ont mis en évidence une activation de l’autophagie dans des fibroblastes cutanés de patients porteurs de nouvelles mutations inactivatrices de cette protéine. L’autophagie est un processus adaptatif qui contrôle la dégradation lysosomale de composants intracellulaires et participe à l’adipogenèse. Grâce à une série d’expériences dans des pré-adipocytes murins manipulés par des petits ARN interférents, ils ont montré que le déficit en cavine-1 est responsable d’une dérégulation de l’autophagie conduisant à un défaut de différenciation adipocytaire et à une insulino-résistance cellulaire [2]. Des anomalies de l’autophagie ayant également été montrées dans l’obésité, la modulation pharmacologique de l’autophagie adipocytaire pourrait apporter de nouvelles perspectives thérapeutiques dans les maladies du tissu adipeux.

[1]     Vatier C, Bidault G, Briand N, Guénantin AC, Teyssières L, Lascols O, Capeau J, Vigouroux C 2013. What the genetics of lipodystrophy can teach us about insulin resistance and diabetes. Curr. Diab. Rep. 13:757-767.

[2]     Salle-Teyssières L, Auclair M, Terro F, Nemani M, Elsayed SM, Elsobky E, Lathrop M, Délépine M, Lascols O, Capeau J, Magré J, Vigouroux C 2016. Maladaptative autophagy impairs adipose function in congenital generalized lipodystrophy due to cavin-1 deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:2892-2904.

 

 

 
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