Newletter Recherche N24 - Décembre 2017

SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial

Le Conseil Scientifique Pérenne de la SFE a décidé de mettre à l'honneur certains articles publiés par des équipes francophones dans les grands journaux de la discipline. Ces brèves, rédigées par les auteurs des articles, sont affichées sur la page Echanges du site web de la SFE et diffusées à tous les membres de la Société sous forme d'une Newsletter. Cette opération vise un double objectif. Il s'agit en premier lieu de témoigner de la vitalité de la recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les laboratoires de la communauté francophone, et ainsi de contribuer à une juste reconnaissance de notre discipline par les organismes de tutelle. Il s'agit également de resserrer les liens entre la SFE et les endocrinologues fondamentalistes qui, force est de le reconnaître, participent moins activement que les cliniciens aux activités de la Société, notamment aux congrès annuels. Nous espérons que ces brèves vous donneront envie de lire les articles publiés par nos collègues de la communauté francophone dans les meilleurs périodiques d'endocrinologie et qu'elles montreront à leurs auteurs que la SFE peut contribuer à faire connaître leurs travaux.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1- Benoit Arsenault et Marjorie Boyer: La chirurgie bariatrique réduit efficacement les niveaux sanguins de PCSK9 à long terme

2- Alexandre Boyer : La voie Hippo, une voie de signalisation qui pèse sur le maintien de la glande surrénale

3- Karine Clément : Une mesure histologique simplifiée du "gras dur"

4- Joëlle Cohen-Tannoudji : Les nanoparticules de noir de carbone: de nouveaux perturbateurs endocriniens ?

5- Barbara Demeneix & Jean-Baptiste Fini : Le transport spécifique des hormones thyroïdiennes par les cellules neurales: chez le xénope aussi !

6- Denis Fouque : En dialyse, Klotho protège de l'effet cardiotoxique de FGF23

7- Peter Kamenicky : Expression aberrante du récepteur du GIP dans les surrénales et microduplications de la région 19q13 dans le syndrome de Cushing dépendant de l'alimentation

8- Enzo Lalli : VAV2, un gène cible du facteur de transcription SF-1 identifié dans un modèle cellulaire, se révèle être un marqueur de malignité dans les corticosurrénalomes

9- Gérald Raverot : HYPOPRONOS is back: la validation !

10- Bart Staels : Acides biliaires, insulino-résistance et NASH ou le triangle des Bermudes

 

1- Benoit Arsenault & Marjorie Boyer
La chirurgie bariatrique réduit efficacement les niveaux sanguins de PCSK9 à long terme
La proprotéine convertase subtiline/kexine de type 9 (PCSK9) est un important régulateur des niveaux de cholestérol sanguin. Chez les patients atteints d’obésité sévère, la dérivation biliopancréatique avec permutation duodénale (DBP) entraîne une perte de poids considérable et aurait des effets positifs sur le cholestérol sanguin et le risque de maladies cardiovasculaires. L’équipe de Benoit Arsenault de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de l’Université Laval à Québec a mesuré les niveaux de PCSK9 chez 100 patients souffrant d’obésité sévère, avant la DBP et 24 heures, 5 jours, 6 mois et 12 mois après. Les niveaux de PCSK9 sont augmentés de 13% 24 h après la DBP, puis diminués de 10% à 12 mois en comparaison aux niveaux initiaux. Les niveaux de LDL cholestérol sont quant à eux diminués de 30% à 12 mois [1]. L’impact positif de la DBP sur les niveaux de PCSK9 pourrait expliquer en partie les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique à long terme notamment sur les niveaux de LDL cholestérol et sur le risque cardiovasculaire.
 

[1] Boyer, M., Piché ME, Auclair A, Grenier-Larouche T, Biertho L, Marceau S,  Hould FS, Biron S, Lebel S, Lescelleur O, Julien F, Martin J, Tchernof A, Carpentier AC, Poirier P, Arsenault BJ, 2017. Acute and chronic impact of bariatric surgery on plasma LDL cholesterol and PCSK9 levels in patients with severe obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:4023-4030.


2 - Alexandre Boyer
La voie Hippo, une voie de signalisation qui pèse sur le maintien de la glande surrénale

La voie de signalisation Hippo joue un rôle clé dans la différenciation, la prolifération cellulaire et le maintien de l’homéostasie tissulaire. Une étude menée par le Pr Boyer au sein du département de biomédecine vétérinaire de l’Université de Montréal a mis en évidence un rôle crucial pour YAP/TAZ, les effecteurs de la voie Hippo, dans le maintien des cellules du cortex surrénalien [1]. À l’aide des souris Yapflox/flox;Tazflox/flox;Nr5a1cre/+, Yap et Taz ont été éliminés des cellules stéroïdogènes de l’adrénocortex. Chez ces souris, une dégénérescence progressive du cortex associée à une augmentation de l’apoptose et une diminution de l’expression des gènes impliqués dans la stéroïdogenèse est observée. La diminution de l’expression du marqueur des cellules progénitrices Shh suggère aussi que cette population de cellules est affectée chez ces souris. Malgré la diminution de l’expression des gènes impliqués dans la stéroïdogenèse et de Shh, la dégénérescence de la glande surrénale n’est pas observée chez les femelles suggérant une régulation sexe-spécifique du maintien du cortex surrénalien.
 

[1] Levasseur A, St-Jean G, Paquet M, Boerboom D, Boyer A 2017. Targeted disruption of YAP and TAZ impairs the maintenance of the adrenal cortex. Endocrinology 158:3738-3753.


3 - Karine Clément
Une mesure histologique simplifiée du "gras dur"

La fibrose du tissu adipeux est maintenant reconnue comme une caractéristique de l’altération pathologique du tissu adipeux chez l’obèse. Des travaux précédents ont montré les relations entre la fibrose, la perte d’élasticité du tissu adipeux et la moins bonne réponse à la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique. Des progéniteurs profibrotiques ont aussi été identifiés [1]. Cependant, la quantification de la fibrose est complexe et soumise à variabilité. Pierre Bel Lassen dans l’équipe Nutriomique (INSERM/UPMC) de Karine Clément, avec des experts en anatomopathologie, a développé un score, le « FAT score », basé sur l’analyse de la fibrose périlobulaire et péricellulaire [2]. Le score a été testé chez 183 patients montrant qu’un FAT score ? 2 avant bypass gastrique est associé à un risque trois fois plus élevé de moins bonne perte de poids après chirurgie. Le FAT score pourrait donc être un biomarqueur d’intérêt pour adapter le suivi individuel des patients obèses post-bariatriques.

[1] Marcelin G, Ferreira A, Liu Y, Atlan M, Aron-Wisnewsky J, Pelloux V, Botbol Y, Ambrosini M, Fradet M, Rouault C, Hénégar C, Hulot JS, Poitou C, Torcivia A, Nail-Barthelemy R, Bichet JC, Gautier EL, Clément K 2017. A PDGFR?-mediated switch toward CD9(high) adipocyte progenitors controls obesity-induced adipose tissue fibrosis. Cell. Metab. 25:673-685.

[2] Bel Lassen P, Charlotte F, Liu Y, Bedossa P, Le Naour G, Tordjman J, Poitou C, Bouillot JL, Genser L, Zucker JD, Sokolovska N, Aron-Wisnewsky J, Clément K 2017. The FAT score, a fibrosis score of adipose tissue: predicting weight-loss outcome after gastric bypass. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:2443-2453.


4 - Joëlle Cohen-Tannoudji
Les nanoparticules de noir de carbone: de nouveaux perturbateurs endocriniens ?

Les nanoparticules de noir de carbone (CB NP), utilisées de façon intensive dans l’industrie du caoutchouc et comme pigment dans les encres et peintures, sont inhalées et ont été classées comme cancérogènes potentiels. L’équipe INSERM U1133 « Physiologie de l’axe gonadotrope » de l’Unité BFA (UMR8251 CNRS-Paris-Diderot) a étudié l’effet de ces nanoparticules sur l’enzyme responsable de la synthèse des œstrogènes, l’aromatase, dans des cellules humaines de granulosa ovarienne [1]. L’étude montre que les CB NP sont internalisées par les cellules de la granulosa et qu’elles réduisent, de façon dose dépendante, la production d’œstradiol, basale ou stimulée par la gonadotropine FSH. Les nanoparticules diminuent l’expression des transcrits et de la protéine aromatase, au moins en partie, par le recrutement rapide de la voie de signalisation ERK1/2. Cette étude, menée sur des modèles cellulaires, suggère que les CB NP pourraient altérer la capacité endocrine de l’ovaire et alerte sur la nécessité de caractériser de façon approfondie leurs effets sur la santé reproductive femelle.
 

[1] Simon V, Avet C, Grange-Messent V, Wargnier R, Denoyelle C, Pierre A, Dairou J, Dupret JM, Cohen-Tannoudji J 2017. Carbon black nanoparticles inhibit aromatase expression and estradiol secretion in human granulosa cells through the ERK1/2 pathway. Endocrinology 158:3200-3211.


5 - Barbara Demeneix  & Jean-Baptiste Fini
Le transport spécifique des hormones thyroïdiennes par les cellules neurales: chez le xénope aussi !

Les hormones thyroïdiennes (HTs) sont essentielles au développement normal du cerveau chez les vertébrés. Le transport membranaire des HTs n’a été mis en évidence que récemment au cours des quinze dernières années. La perturbation génétique du transport des HTs est évidente dans le syndrome d'Allan-Herndon-Dudley (AHD) où, chez les humains, la mutation du transporteur aux HTs (THT) monocarboxylate 8 (MCT8) entraîne une grave déficience intellectuelle associée à des niveaux circulants de T3 élevés. L’absence de phénotype neurologique chez des souris invalidées pour ce gène a conduit à la génération de différents modèles non-rongeurs. Le mct8 de xénope et d’autres THTs d'intérêt ont été clonés et caractérisés [1]. L'alignement des protéines et l'analyse bootstrap ont montré que le mct8 de xénope est plus proche de celui des mammifères que de ses homologues téléostéens. Un essai cellulaire in vitro d'absorption d'hormones radiomarquées a confirmé le transport actif, bidirectionnel, des hormones T3 et T4, par le mct8 de xénope. L’étude montre également que les précurseurs des HTs, la diiodotyrosine (DIT) et la monoiodotyrosine (MIT), sont activement transportées hors des cellules. Une expression spécifique du mct8 de xénope, croissante en fonction du développement, a été observée dans le cerveau. En conclusion, ces résultats montrent que les THTs de xénope sont fonctionnels et ont des profils d'expression spatio-temporels marqués. Ces fonctionnalités en font des cibles intéressantes pour élucider leurs rôles dans la détermination de la disponibilité en HTs pendant le développement embryonnaire.
 

6 - Denis Fouque
En dialyse, Klotho protège de l'effet cardiotoxique de FGF23

Il est bien admis que les patients traités par dialyse chronique ont un risque cardiovasculaire accru, responsable d’environ 50% des décès. Les anomalies métaboliques sont fréquentes, notamment celles du métabolisme phosphocalcique. L’augmentation du FGF23, hormone phosphaturiante, au cours de l’insuffisance rénale compense l’accumulation de phosphore liée à la baisse de l’élimination rénale. Cette augmentation parfois massive du FGF23 est directement cardiotoxique, par le biais d’un récepteur cardiaque spécifique (FGFr4). Klotho, hormone anti-âge sécrétée majoritairement par les reins, est un co-facteur de FGF23 et amplifie son effet. En raison de la perte de fonction rénale, la production de Klotho est réduite et les patients présentent un déficit plus ou moins profond en Klotho. Or, Klotho présente diverses propriétés protectrices cellulaires, anti-calcifiantes, antioxydantes et cardioprotectrices. L’équipe de Denis Fouque montre dans une cohorte prospective de plus de 750 patients dialysés chroniques qu’une concentration sérique de Klotho supérieure à 280 ng/L est associée à des évènements cardiovasculaires de 60% inférieurs à ceux des patients qui ont un Klotho inférieur à 280 [1]. De plus, les patients qui ont un Klotho élevé ne présentent pas de sur-risque vasculaire en fonction de FGF23. En somme, en plus de ses propriétés protectrices directes, Klotho protège également de la toxicité du FGF23. Le modèle de l’insuffisance rénale devrait permettre de tester si l’administration de Klotho recombinant réduit le sur-risque vasculaire.
 

[1] Marçais C, Maucort-Boulch D, Drai J, Dantony E, Carlier MC, Blond E, Genet L, Kuentz F, Lataillade D, Legrand E, Moreau-Gaudry X, Jean G, Fouque D, ARNOGENE Project, 2017. Circulating Klotho associates with cardiovascular morbidity and mortality during hemodialysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:3154-3161.


7 - Peter Kamenicky
Expression aberrante du récepteur du GIP dans les surrénales et microduplications de la région 19q13 dans le syndrome de Cushing dépendant de l'alimentation

Dans un article récent, le Dr Peter Kamenicky (UMR_S 1185, Inserm, Université Paris-Sud et Université Paris-Saclay) et un groupe international de chercheurs ont décrit un mécanisme inédit conduisant à l’expression illégitime du récepteur du GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) dans les adénomes ou dans les hyperplasies surrénaliennes [1]. Cette expression ectopique du récepteur du GIP (GIPR) dans le tissu surrénalien, physiologiquement présent uniquement dans le pancréas et dans l’intestin, est responsable d’une production excessive et dérégulée du cortisol (syndrome de Cushing) en réponse à la prise alimentaire, qui stimule la sécrétion du GIP. Les auteurs ont montré que cette expression aberrante du GIPR se fait  systématiquement à partir d’un seul allèle du gène. Elle est retrouvée dans certaines lésions dues à des microduplications de la région 19q13.32, contenant le gène GIPR, réarrangée avec d’autres régions chromosomiques, créant un nouvel environnement génomique favorable à son expression.
 

[1] Lecoq AL, Stratakis CA, Viengchareun S, Chaligné R, Tosca L, Deméocq V, Hage M, Berthon A, Faucz FR, Hanna P, Boyer HG, Servant N, Salenave S, Tachdjian G, Adam C, Benhamo V, Clauser E, Guiochon-Mantel A, Young J, Lombès M, Bourdeau I, Maiter D, Tabarin A, Bertherat J, Lefebvre H, de Herder W, Louiset E, Lacroix A, Chanson P, Bouligand J, Kamenický P 2017. Adrenal GIPR expression and chromosome 19q13 microduplications in GIP-dependent Cushing's syndrome. JCI Insight 2(18). pii: 92184.


8 - Enzo Lalli
VAV2, un gène cible du facteur de transcription SF-1 identifié dans un modèle cellulaire, se révèle être un marqueur de malignité dans les corticosurrénalomes

La surexpression du facteur de transcription SF-1 est un élément important pour la tumorigénèse corticosurrénalienne. Ce facteur régule l'expression de groupes de gènes différents par rapport à son dosage. L’équipe d’Enzo Lalli (IPMC, Nice) a montré récemment dans un modèle cellulaire de corticosurrénalome (ACC) que l'un de ces gènes, VAV2, qui code pour le facteur d'échange des petites protéines G (GEF), a un rôle important dans le processus de réarrangement du cytosquelette et d'invasion des cellules tumorales d'ACC [1]. Une étude encore plus récente menée au niveau européen par le réseau ENS@T (European Network for the Study of Adrenal Tumours) révèle que la surexpression de VAV2 est un marqueur robuste de malignité dans les ACC et peut utilement complémenter le marqueur Ki-67, le plus utilisé en pathologie clinique, pour la stratification des patients [2]. Ces résultats confirment l'utilité des modèles cellulaires pour la recherche translationnelle dans les ACC.
 

[1] Ruggiero C, Doghman-Bouguerra M, Sbiera S, Sbiera I, Parsons M, Ragazzon B, Morin A, Robidel E, Favier J, Bertherat J, Fassnacht M, Lalli E 2017. Dosage-dependent regulation of VAV2 expression by steroidogenic factor-1 drives adrenocortical carcinoma cell invasion. Sci. Signal. 10:eaal2464.

[2] Sbiera S, Sbiera I, Ruggiero C, Doghman-Bouguerra M, Korpershoek E, de Krijger RR, Ettaieb H, Haak H, Volante M, Papotti M, Reimondo G, Terzolo M, Luconi M, Nesi G, Mannelli M, Libé R, Ragazzon B, Assié G, Bertherat J, Altieri B, Fadda G, Rogowski-Lehmann N, Reincke M, Beuschlein F, Fassnacht M, Lalli E 2017. Assessment of VAV2 Expression Refines Prognostic Prediction in Adrenocortical Carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102: 3491-3498.


9 - Gérald Raverot
HYPOPRONOS is back: la validation !

En 2013, ont été publiés les résultats du PHRC national HYPOPRONOS [1] dont le but était de proposer une classification pronostique des tumeurs hypophysaires à partir d’une étude cas/contrôle. Cette première étude réalisée à partir de 410 patients démontrait qu’une classification en 5 grades permet de prédire le risque de récidive ou progression à 8 ans post-opératoire, le risque étant 12 fois plus élevé pour les tumeurs de grade 2b comparativement au grade 1a. Une nouvelle étude [2] avait comme objectif d’évaluer de manière prospective la valeur pronostique de cette classification dans une cohorte indépendante et d’obtenir des données sur la fréquence des tumeurs de grade 2b associées à un mauvais pronostic. Ainsi, 365 patients opérés par un seul chirurgien entre février 2007 et octobre 2012 ont été inclus. Les tumeurs de grade 1a sont les plus fréquentes (51,2%), suivies des grades 2a (32,3%), 2b (8,8%) et 1b (7,7%). Parmi les 213 patients suivis dans le service, 89 (42%) ont présenté un évènement – récidive (n = 52) ou progression sous traitement (n = 37) – au cours du suivi de 3,5 ans. Le grade est significativement associé à la survie sans progression (p<0,001) avec un risque 3,72 fois plus élevé pour une tumeur de grade 2b comparativement au grade 1. Cette classification devrait permettre aux cliniciens d'adapter leurs stratégies thérapeutiques en fonction du risque et de mieux stratifier les patients dans les essais cliniques.
 

[1] Trouillas J, Roy P, Sturm N, Dantony E, Cortet-Rudelli C, Viennet G, Bonneville JF, Assaker R, Auger C, Brue T, Cornelius A, Dufour H, Jouanneau E, François P, Galland F, Mougel F, Chapuis F, Villeneuve L, Maurage CA, Figarella-Branger D, Raverot G; members of HYPOPRONOS ( Barlier A, Bernier M, Bonnet F, Borson-Chazot F, Brassier G, Caulet-Maugendre S, Chabre O, Chanson P, Cottier JF, Delemer B, Delgrange E, Di Tommaso L, Eimer S, Gaillard S, Jan M, Girard JJ, Lapras V, Loiseau H, Passagia JG, Patey M, Penfornis A, Poirier JY, Perrin G, Tabarin A 2013. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up. Acta Neuropathol.  126:123-135.

[2] Raverot G, Dantony E, Beauvy J, Vasiljevic A, Mikolasek S, Borson-Chazot F, Jouanneau E, Roy P, Trouillas J 2017. Risk of recurrence in pituitary neuroendocrine tumors: a prospective study using a five-tiered classification. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:3368-3374.


10 - Bart Staels
Acides biliaires, insulino-résistance et NASH ou le triangle des Bermudes

La NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), maladie du foie gras chez l’homme, touche un nombre croissant de patients à cause de l’épidémie d’obésité et diabète. La forme active de la maladie, la NASH (non-alcoholic steatohepatitis), augmente les risques cardiovasculaires, de cirrhose et d’hépatocarcinome. Manifestation hépatique du syndrome métabolique, son étiologie, encore méconnue, est étroitement liée à l’insulino-résistance. Les acides biliaires jouent un rôle important dans le contrôle du métabolisme énergétique mais, à forte concentration, ils sont toxiques (cas des maladies cholestatiques). Le métabolisme des acides biliaires est perturbé avec l’insulino-résistance et de récentes études ont suggéré que les acides biliaires peuvent contribuer au développement de la NASH [1]. Or, dans ces études, les patients NASH étaient à chaque fois comparés à des patients contrôles moins obèses et moins insulino-résistants. En comparant des patients NASH et non-NASH appariés selon le poids et l’insulino-résistance, l’équipe de Bart Staels (Inserm U1011 à Lille) n’a trouvé aucune perturbation des acides biliaires, évaluée par des approches transcriptomique et métabolomique [2]. Les altérations des acides biliaires des patients NASH sont donc en réalité le reflet de leur désordre métabolique, en particulier l’insulino-résistance, mais pas des lésions hépatiques.
 

[1] Chávez-Talavera O, Tailleux A, Lefebvre P, Staels B 2017. Bile acid control of metabolism and inflammation in obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia, and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 152:1679-1694.

[2] Legry V, Francque S, Haas JT, Verrijken A, Caron S, Chávez-Talavera O, Vallez E, Vonghia L, Dirinck E, Verhaegen A, Kouach M, Lestavel S, Lefebvre P, Van Gaal L, Tailleux A, Paumelle R, Staels B 2017. Bile acid alterations are associated with insulin resistance, but not with NASH in obese subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:3783-3794.

 

 
 
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