Newsletter Recherche N25 - Juin 2018

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SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial

Le Conseil Scientifique Pérenne de la SFE a décidé de mettre à l'honneur certains articles publiés par des équipes francophones dans les grands journaux de la discipline. Ces brèves, rédigées par les auteurs des articles, seront affichées sur la page Recherche du site web de la SFE et diffusées à tous les membres de la Société sous forme d'une Newsletter. Cette opération vise un double objectif. Il s'agit en premier lieu de témoigner de la vitalité de la recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les laboratoires de la communauté francophone, et ainsi de contribuer à une juste reconnaissance de notre discipline par les organismes de tutelle. Il s'agit également de resserrer les liens entre la SFE et les endocrinologues fondamentalistes qui, force est de le reconnaître, participent moins activement que les cliniciens aux activités de la Société, notamment aux congrès annuels. Nous espérons que ces brèves vous donneront envie de lire les articles publiés par nos collègues de la communauté francophone dans les meilleurs périodiques d'endocrinologie et qu'elles montreront à leurs auteurs que la SFE peut contribuer à faire connaître leurs travaux.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1- Audrey Bergouignan & Claire Laurens : Santé métabolique: équilibrer apports énergétiques et dépense énergétique n'est pas suffisant lorsque l'on est sédentaire !

2- Karine Clément : Un espoir thérapeutique chez les patients souffrant d'obésité génétique

3- Paolo Giacobini : Le syndrome des ovaires polykystiques: vers une compréhension de son origine prénatale ?

4- Vincent Giguère : Foie gras et ERR alpha: un bon accompagnement ?

5- Peter Kamenicky : Altérations génomiques et architecture sous clonale complexe des adénomes somatotropes sporadiques

6- Jean-François Landrier : Vitamine D et tissu adipeux, plus qu'une histoire de stockage passif

 

7- Georgios E. Papadakis : Ménopause: l'hormonothérapie peut vaincre la graisse viscérale

 

8- Mario Perello, Virginie Tolle & Jacques Epelbaum : Activité constitutive du récepteur de la ghréline: une cible pharmacologique pour lutter contre l'hyperphagie ?

9- Dominique Simon : Impact du traitement par GH sur la taille adulte des patients ayant été traité par corticoïdes pour arthrite juvénile idiopathique

 
 
 1- Audrey Bergouignan  & Claire Laurens
Santé métabolique: équilibrer apports énergétiques et dépense énergétique n'est pas suffisant lorsque l'on est sédentaire !

 L'inactivité physique est une cause majeure de mortalité, devant le tabagisme, et contribue au développement de maladies métaboliques (obésité et diabète de type 2).  L’incapacité de l’organisme à adapter l’utilisation des substrats énergétiques à leur disponibilité, appelée inflexibilité métabolique, caractéristique de ces pathologies, a été associée à des niveaux bas d’activité. Une question est de savoir si cette dérégulation est due à l’inactivité physique per se ou à un gain de poids dû à des apports caloriques supérieurs aux besoins énergétiques de la personne inactive.

En contrôlant finement l’alimentation pour s’affranchir des effets de la prise de poids, Claire Laurens et ses collègues ont démontré chez des hommes sains alités pendant 21 jours, modèle d’inactivité sévère généralement utilisé pour simuler l’impesanteur, que l’inflexibilité métabolique est une conséquence directe de l’inactivité physique [1]. Ce travail suggère aussi que l’altération de la flexibilité métabolique est un évènement précoce dans le développement de maladies métaboliques qui pourrait être utilisé comme biomarqueur d’intolérance au glucose dans des stratégies de prévention de ces pathologies.

[1] Rudwill F, O’Gorman D, Lefai E, Chery I, Zahariev A, Normand S, Pagano AF, Chopard A, Damiot A, Laurens C, Hodson L, Canet-Soulas E, Heer M, Frings Meuthen P, Buehlmeier J, Baecker N, Meiller L, Gauquelin-Koch G, Blanc S, Simon C, Bergouignan A 2018. Metabolic inflexibility is an early marker of bed-rest induced glucose intolerance even when fat mass is stable. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103:1910-1920.

 

 
 2- Karine Clément
Un espoir thérapeutique chez les patients souffrant d'obésité génétique

 L’activation de la voie leptine/mélanocortine est fondamentale dans le contrôle de la prise alimentaire. Des patients porteurs de mutations dans les gènes de cette voie en amont du récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4R) souffrent d’obésité précoce et sévère, associée à des anomalies endocrines et à une impulsivité alimentaire incontrôlable résistante à la prise en charge médicale.

En 2016, en collaboration avec l’équipe de Peter Kuhnen (Berlin), l’équipe de Karine Clément avait montré que le déficit génétique en pro-opiomélanocortine (POMC) peut être corrigé par un agoniste puissant de MC4R, la Setmélanotide [1].

Dans un travail récent, ces équipes rapportent que le bénéfice de la Setmélanotide s’étend aux patients avec mutations du récepteur de la leptine, permettant de réduire l’impulsivité alimentaire et d’obtenir une perte de poids significative [2].

Ce travail revisite la signalisation de MC4R et montre la restauration du signal y compris pour des variants génétiques de MC4R altérant la voie NFAT (facteur nucléaire des lymphocytes T activés), ouvrant ainsi des perspectives thérapeutiques chez les patients porteurs de mutations fonctionnelles de MC4R .

[1] Kühnen P, Clément K, Wiegand S, Blankenstein O, Gottesdiener K, Martini LL, Mai K, Blume-Peytavi U, Grüters A, Krude H 2016. Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N. Engl. J. Med. 375:240-426.

[2] Clément K, Biebermann H, Farooqi IS, Van der Ploeg L, Wolters B, Poitou C, Puder L, Fiedorek F, Gottesdiener K, Kleinau G, Heyder N, Scheerer P, Blume-Peytavi U, Jahnke I, Sharma S, Mokrosinski J, Wiegand S, Müller A, Weiß K, Mai K, Spranger J, Grüters A, Blankenstein O, Krude H, Kühnen P 2018. MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency. Nat. Med. doi: 10.1038/s41591-018-0015-9.

 

 
 3- Paolo Giacobini
Le syndrome des ovaires polykystiques: vers une compréhension de son origine prénatale ?

 Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), la forme la plus fréquente d’infertilité féminine, touche 10% de la population féminine mondiale. Malgré sa fréquence, la physiopathologie et l’origine du SOPK reste encore inconnue [1]. Une équipe coordonnée par Paolo Giacobini (INSERM UMR-S 1172, Université de Lille, CHU Lille) suggère dans une étude récente [2] que la survenue du SOPK peut avoir une origine in utero.

Au départ, l'équipe est partie d'une constatation clinique: chez les femmes souffrant d’un SOPK, une production d’hormone anti-mu?llerienne (AMH) est anormalement élevée pendant la grossesse. Les chercheurs ont confirmé, chez les rongeurs, que l’exposition prénatale à des taux élevés d’AMH conduit à l’apparition de la maladie chez la descendance, provoquant une véritable réaction en chaîne: les neurones hypothalamiques à GnRH se mettent à sécréter davantage de gonadolibérine, ce qui accroît la production de LH par l'hypophyse et une hausse d'androgènes, à l'origine des troubles de l'ovulation observés dans la maladie. Les chercheurs ont enfin démontré qu’un traitement spécifique « normalisant » l’action accrue de la GnRH sur l’anté-hypophyse restaure la fertilité chez les souris mimant le SOPK, ouvrant donc de nouvelles pistes thérapeutiques inédites.

[1] Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R 2011. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat. Rev. Endocrinol. 7:219-231.

[2] Tata B, Mimouni NEH, Barbotin AL, Malone SA, Loyens A, Pigny P, Dewailly D, Catteau-Jonard S, Sundström-Poromaa I, Piltonen TT, Dal Bello F, Medana C, Prevot V, Clasadonte J, Giacobini P 2018. Elevated prenatal anti-Müllerian hormone reprograms the fetus and induces polycystic ovary syndrome in adulthood. Nat. Med.. doi: 10.1038/s41591-018-0035-5.

 

 
 4- Vincent Giguère 
Foie gras et ERR alpha: un bon accompagnement ?

 En raison de la prévalence croissante de l'obésité et du syndrome métabolique, l'identification de programmes moléculaires intrinsèques responsables de l'homéostasie énergétique et de la prévention des maladies métaboliques est nécessaire.

Le récepteur nucléaire orphelin ERR alpha joue un rôle clé dans le contrôle du métabolisme énergétique au niveau de la transcription génique [1]. En réponse à un excès d'énergie sous forme d’acides gras, en dehors de la limite de stockage par le tissu adipeux blanc, l’absence de ERR alpha chez la souris est favorable dans la prévention de l'obésité et du foie gras en partie par la répression de la lipogenèse de novo [2].

En périodes de restriction alimentaire, le jeûne induit la libération et la mobilisation de gras du tissu adipeux à des tissus périphériques dont le foie. Alors que cette réponse adaptative au stress énergétique est indépendante de la présence de ERR alpha, l’activité du récepteur est importante pour l'oxydation et la libération des lipides accumulés au foie lors de la réalimentation. Ces résultats suggèrent que la modulation négative de ERR alpha pourrait prévenir l’induction du foie gras par un excès alimentaire.

[1] Giguère V 2008. Transcriptional control of energy homeostasis by the estrogen related receptors. Endocr. Rev. 29:677-696.

[2] B’chir W, Dufour CR, Ouellet C, Yan M, Tam IS, Andrzejewski S, Xia H, Nabata K, St-Pierre J, Giguère V 2018. Divergent roles of estrogen-related receptor a in lipid- and fasting-induced hepatic steatosis in mice. Endocrinology 159:2153-2164.

 

 
 5- Peter Kamenicky
Altérations génomiques et architecture sous clonale complexe des adénomes somatotropes sporadiques

 L’équipe du Dr Peter Kamenicky (UMR-S 1185, Inserm/UPSud/UPSaclay au Kremlin-Bicêtre) a mis en évidence dans les adénomes somatotropes une vaste hétérogénéité cytogénétique inter- et intra-tumorale, témoignant de l’instabilité génomique caractérisant ces tumeurs [1].

Selon le profil cytogénétique et le statut mutationnel du gène GNAS des tumeurs, les auteurs ont identifié deux groupes d’adénomes somatotropes. Le premier groupe, comprenant des tumeurs sans mutation du gène GNAS, présente une faible altération du nombre de copies (<12% du génome, 63% des tumeurs). Le second groupe présente, malgré le caractère incontestablement bénin de ces adénomes, une forte altération du nombre de copies (24-45% du génome, 37% des tumeurs), dépassant même celle observée dans plusieurs types de cancer. De plus, deux tumeurs, dont une provenant d’une patiente porteuse de mutation du gène AIP et l’autre d’un patient atteint de gigantisme sporadique, présentent des réarrangements chromosomiques complexes avec une signature typique de chromothripsis, un phénomène principalement observé dans les tumeurs malignes. L'analyse par DNA FISH de ces deux échantillons tumoraux a démontré une architecture sous-clonale complexe incluant jusqu’à six populations cellulaires différentes dans une tumeur. Il reste à déterminer si les altérations chromosomiques jouent un rôle pro-actif dans la pathogénie des tumeurs hypophysaires somatotropes sans mutation de l’oncogène GNAS ou si elles ne sont qu’un « ballast » cytogénétique accumulé au cours de « l’histoire » des adénomes.

[1] Hage M, Viengchareun S, Brunet E, Villa C, Pineau D, Bouligand J, Teglas JP, Adam C, Parker F, Lombès M, Tachdjian G, Gaillard S, Chanson P, Tosca L, Kamenický P 2018. Genomic alterations and complex subclonal architecture in sporadic GH-secreting pituitary adenomas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103:1929-1939.

 

 
 6- Jean-François Landrier 
Vitamine D et tissu adipeux, plus qu'une histoire de stockage passif

 Il est bien établi que la forme active de la vitamine D, la 1,25 dihydroxyvitamine D, régule transcriptionnellement son propre métabolisme hépatique et rénal [1]. Cependant, très peu de données sont disponibles quant à son effet sur la régulation des gènes impliqués dans son métabolisme au niveau du tissu adipeux, site majeur de stockage de la vitamine D et de ses métabolites.

Le groupe de recherche dirigé par Jean-François Landrier (Centre Cardio-Vasculaire et Nutrition, Marseille) a montré chez la souris que la vitamine D inhibe l’expression d’ARNm codant des enzymes de la famille des cytochromes P450 (Cyp27a1 et Cyp24a1) responsables de la production de métabolites actifs ou inactifs [2].

De plus, ce travail révèle une diminution de l’expression de la cubiline, une protéine connue pour son rôle dans l’endocytose rénale de la forme circulante de la vitamine D, la 25 hydroxyvitamine D. L’étude des mécanismes moléculaires montre l’implication du récepteur nucléaire VDR. Enfin, le rôle de la cubiline dans l’internalisation de la vitamine D par l’adipocyte a été mis en évidence en combinant diverses approches (inhibiteurs pharmacologiques et ARN interférence).

Ces résultats suggèrent que le tissu adipeux n’est pas qu’un simple site de stockage passif de la vitamine D, mais que cette dernière y régule de façon transcriptionnelle son propre métabolisme et contrôle notamment sa mise en réserve.

[1] Landrier JF, Karkeni E, Marcotorchino J, Bonnet L, Tourniaire F (2016). Vitamin D modulates adipose tissue biology: possible consequences for obesity? Proc. Nutr. Soc. 75:38-46.

[2] Bonnet L, Karkeni E, Couturier C, Astier J, Dalifard J, Defoort C, Svilar L, Martin JC, Tourniaire F, Landrier JF (2018). Gene expression pattern in response to cholecalciferol supplementation highlights cubilin as a major protein of 25(OH)D uptake in adipocytes and male mice white adipose tissue. Endocrinology 159:957-966.

 

 
 7- Georgios E. Papadakis
Ménopause: l'hormonothérapie peut vaincre la graisse viscérale

 La ménopause est associée à une augmentation du tissu adipeux, en particulier de la graisse abdominale. Après avoir démontré le bénéfice du traitement hormonal après la ménopause (THM) sur la microarchitecture osseuse [1], une équipe de l’Université de Lausanne s’est intéressée à l’effet du THM au niveau de la composition corporelle, évaluée par absorptiométrie biphotonique a rayons X (DXA).

OsteoLaus, une large cohorte de plus de 1000 femmes ménopausées, a été étudiée. Après ajustement pour l’âge, les femmes sous THM présentent un IMC significativement plus bas (-0.9 kg/m2) ainsi qu’une tendance vers moins de masse grasse (-1.3 kg) par rapport à celles qui n’ont jamais reçu de THM [2]. En outre, une réduction significative de la graisse intra-viscérale (visceral adipose tissue, VAT) est constatée (p=0.03), qui pourrait avoir un impact important sur le plan osseux, métabolique et cardiovasculaire. Aucune différence n’est détectée concernant la masse maigre et la force musculaire. Cette étude suggère, enfin, un effet rebond à l’arrêt du THM, engendrant une disparition rapide des bénéfices relatifs à la masse grasse.

[1] Papadakis G, Hans D, Gonzalez-Rodriguez E, Vollenweider P, Waeber G, Marques-Vidal PM, Lamy O 2016. The benefit of menopausal hormone therapy on bone density and microarchitecture persists after its withdrawal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:5004-5011.

[2] Papadakis GE, Hans D, Rodriguez EG, Vollenweider P, Waeber G, Marques-Vidal P, Lamy O 2018. Menopausal hormone therapy is associated with reduced total and visceral adiposity: the OsteoLaus cohort. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103:1948-1957.

 

 
 8- Mario Perello , Virginie Tolle & Jacques Epelbaum
Activité constitutive du récepteur de la ghréline: une cible pharmacologique pour lutter contre l'hyperphagie ?

 A la suite d’un jeûne ou d’une restriction calorique, les taux plasmatiques de ghréline, hormone orexigène du tractus gastrointestinal, et l’expression de son récepteur (le GHS-R) sont augmentés pour compenser le déficit énergétique, ce qui peut entraîner une hyperphagie. Jusqu’ici, seules des données obtenues in vitro indiquaient que le GHS-R possède une forte activité constitutive, c’est-à-dire qu’il est actif en l’absence de ghréline.

Une étude collaborative entre Mario Perello (Université La Plata, Argentine) et des chercheurs de l’INSERM (UMR894, Paris) et du CNRS (UMR 5247, Montpellier) montre que cette activité constitutive participe à l’hyperphagie consécutive à un jeûne [1].

Les auteurs ont observé que des souris invalidées pour le GHS-R ou des souris sauvages traitées avec un agoniste inverse pour bloquer l’activité constitutive du récepteur présentent une hyperphagie plus modérée. Le GHS-R, particulièrement exprimé dans l’hypothalamus, pourrait donc contrôler la prise alimentaire, indépendamment de la ghréline. D’un point de vue thérapeutique, des composés bloquant l’activité constitutive du GHS-R [2] pourraient se révéler utiles pour contenir la prise calorique et empêcher la reprise de poids après un régime hypocalorique, contribuant ainsi à lutter contre l’obésité ou des syndromes comme l’hyperphagie compulsive.

[1] Fernandez G, Cabral A, Andreoli MF, Labarthe A, M'Kadmi C, Ramos JG, Marie J, Fehrentz JA, Epelbaum J, Tolle V, Perello M (2018). Evidence supporting a role for constitutive ghrelin receptor signaling in fasting-induced hyperphagia in male mice. Endocrinology 159:1021-1034.

[2] M'Kadmi C, Leyris JP, Onfroy L, Galés C, Saulière A, Gagne D, Damian M, Mary S, Maingot M, Denoyelle S, Verdié P, Fehrentz JA, Martinez J, Banères JL, Marie J (2015). Agonism, antagonism, and inverse agonism bias at the ghrelin receptor signaling. J. Biol. Chem. 290:27021-27039.

 

 
 9- Dominique Simon
Impact du traitement par GH sur la taille adulte des patients ayant été traités par corticoïdes pour arthrite juvénile idiopathique

 L’arthrite juvénile idiopathique de l’enfant est définie par des atteintes articulaires d’étiologie inconnue débutant avant l’âge de 16 ans et durant plus de 6 semaines. Avant l’utilisation des biothérapies, la corticothérapie était le traitement de premier choix pour obtenir le contrôle de l’inflammation. Le retard de taille, conséquence de l’inflammation chronique et de la corticothérapie prolongée, touche environ 10% des adultes atteints de formes poly-articulaires et systémiques de la maladie.

Une étude menée par l’équipe de Dominique Simon (Service d’Endocrinologie Diabétologie, Hôpital Robert Debré) rapporte la taille adulte d’une cohorte de 48 enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique cortico-dépendante et traités par GH pendant une durée moyenne de 6.5 années [1]. Le traitement permet d’améliorer significativement la croissance de ces patients (taille à l’initiation du traitement -2.9 SD (IQR: -4.4 à -1.6) versus taille adulte -1.7 SD (IQR -3.9 à -0.1, p<0.001). 53% des patients traités ont eu une réponse staturale favorable définie par un delta taille adulte-taille cible <-1.5SD. Les facteurs modulant la réponse thérapeutique sont l’âge et la taille au début du traitement et les taux moyens de CRP pendant le suivi. Ces résultats soulignent l’importance du dépistage précoce des anomalies de la croissance chez ces patients et le rôle de l’inflammation dans la genèse du retard statural et dans la réponse à la GH.

[1] David H, Aupiais C, Louveau B, Quartier P, Jacqz-Aigrain E, Carel JC, Simon D 2017. Growth outcomes after GH therapy of patients given long-term corticosteroids for juvenile idiopathic arthritis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:4578-4587.

 

 
 
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