La Newsletter Recherche N°1 Décembre 2011

    Editorial

Le Conseil Scientifique Pérenne de la SFE a décidé de mettre à l’honneur certains articles publiés par des équipes francophones dans les grands journaux de la discipline. Ces brèves, rédigées par les auteurs des articles, seront affichées sur la page Recherche du site web de la SFE et diffusées à tous les membres de la Société sous forme d’une Newsletter. Cette opération vise un double objectif. Il s’agit en premier lieu de témoigner de la vitalité de la recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les laboratoires de la communauté francophone, et ainsi de contribuer à une juste reconnaissance de notre discipline par les organismes de tutelle. Il s’agit également de resserrer les liens entre la SFE et les endocrinologues fondamentalistes qui, force est de le reconnaître, participent moins activement que les cliniciens aux activités de la Société, notamment aux congrès annuels. Nous espérons que ces brèves vous donneront envie de lire les articles publiés par nos collègues de la communauté francophone dans les meilleurs périodiques d’endocrinologie et qu’elles montreront à leurs auteurs que la SFE peut contribuer à faire connaître leurs travaux.

Hubert Vaudry

1- Anne Barlier:  Pitx2, un nouveau gène dans la tumorigenèse des adénomes gonadotropes

2- Catherine Llorens-Cortes:  Que font l'apéline et son récepteur avec l'ocytocine?

3- Paul Klosen:  La mélatonine contrôle la plasticité structurale saisonnière des tanycytes

4- Jacques Balthazart:  Fuir ou se reproduire: une décision sous influence... oestrogénique

5- Joelle Cohen-Tannoudji:  L’hypophyse à l’écoute des acides gras

6- Jérôme Bertherat:  Complexe de Carney et tumeurs pancréatiques exocrines:une nouvelle association

7- Michael Schumacher:  Réparation de la myéline: les récepteurs de la progestérone identifiés comme cible thérapeutique

8- Pierre Bougneres:  PTH à la pompe

9- Olivier Kah:  Deux Kiss valent mieux qu’un

 

1- Anne Barlier

Pitx2, un nouveau gène dans la tumorigenèse des adénomes gonadotropes

Pitx2 est un facteur de transcription impliqué dans le développement des structures cérébrales, optiques et hypophysaires. Des mutations inactivatrices chez l’homme sont responsables du syndrome d’Axenfeld Rieger associant des anomalies oculaires sévères et des déficits hypophysaires. Pitx2 est fortement exprimé dans les adénomes hypophysaires non fonctionnels (en majorité d’origine gonadotrope) [1]. L’équipe du Pr A Barlier (CNRS UMR 6231, CRN2M, Marseille) a inhibé l’activité de ce facteur de transcription dans des modèles tumoraux gonadotropes humains et murins, soit par un dominant négatif retrouvé dans le syndrome d’Axenfeld Rieger, soit en supprimant son expression par un siRNA [2]. L’inhibition de ce facteur de transcription induit le mort cellulaire par apoptose dans ces cellules gonadotropes tumorales. Cela suggère que la surexpression de Pitx2, observée dans les adénomes hypophysaires non fonctionnels, pourrait participer à la tumorigenèse hypophysaire par un mécanisme antiapoptotique

[1]   Pellegrini-Bouiller I, Manrique C, Gunz G, Grino M, Zamora AJ, Figarella-Branger D, Grisoli F, Jaquet P, Enjalbert A 1999. Expression of the members of the Ptx family of transcription factors in human pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 84:2212-2220.

[2]   Acunzo J, Roche C, Defilles C, Thirion S, Quentien MH, Figarella-Branger D, Graillon T, Dufour H, Brue T, Pellegrini I, Enjalbert A, Barlier A 2011. Inactivation of PITX2 transcription factor induced apoptosis of gonadotroph tumoral cells. Endocrinology 152:3884-3892.

2- Catherine Llorens-Cortes

Que font l'apéline et son récepteur avec l'ocytocine?

L'apéline est un neuropeptide circulant aquarétique et vasoactif connu pour être impliqué dans la régulation de l'équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires [1]. Une équipe de l'INSERM dirigée par le Dr Catherine Llorens-Cortes au Collège de France à Paris, en collaboration avec le Dr Françoise Moos (UPR CNRS 3212), a montré que l'ARNm du récepteur de l'apéline et, dans une moindre mesure, l'apéline coexistent avec l'ocytocine (OXY) dans les neurones magnocellulaires et parvocellulaires des noyaux supraoptique (NSO) et paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus.Par une double approche, immunohistochimique (détection de c-Fos) et électrophysiologique, les chercheurs démontrent que l’apéline, administrée par voie centrale chez la rate en lactation, inhibe l’activité des neurones ocytocinergiques et diminuela quantité de lait délivrée aux nouveaux-nés [2]. Cette diminution peut résulter à la fois d’une réduction de la quantité d'OXY libérée dans le sang par les neurones magnocellulaires, provoquant une contraction moindre des cellules myoépithéliales de la glande mammaire,et d’une diminution de la quantité d'OXY libérée dans le système porte hypothalamo-hypophysaire par les neurones parvocellulaires, ce qui se traduit dans l'hypophyse antérieure par une réduction de la sécrétion de prolactine dans le sang, diminuant ainsi la galactopoïèse. Ces résultats montrent que l’apéline endogène libérée dans les NSO et PVN agit sur ses propres récepteurs exprimés par les neurones ocytocinergiques pour modifier leur fonction de lactation.

[1]Bodineau L, Hus-Citharel A, Llorens-Cortes C 2010. Contribution of apelin to water balance, blood glucose control, and cardiovascular functions. Ann Endocrinol 71:249-256.

[2]  Bodineau L, Taveau C, Le Quan Sang H-H, Osterstock G, Queguiner I, Moos F, Frugiere A, Llorens-Cortes C 2011. Data supporting a new physiological role for brain apelin In the regulation of hypothalamic oxytocin neurons In lactating rats. Endocrinology152:3492-3503.

3- Paul Klosen

La mélatonine contrôle la plasticité structurale saisonnière des tanycytes

Les tanycytes sont des cellules gliales localisées dans la paroi épendymaire de l'hypothalamus. Elles émettent vers l’éminence médiane des prolongements qui entourent les terminaisons nerveuses, en particulier celles des neurones qui libèrent l’hormone stimulatrice des gonadotropines (GnRH). Chez le hamster sibérien, dont l’activité de reproduction est saisonnière, l'équipe "Sorties neuroendocrines de l'horloge centrale" de l'Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (CNRS UPR 3212) de Strasbourg a mis en évidence des remaniements saisonniers de la structure des tanycytes, avec une augmentation importante de l'expression de la protéine d'adhésion neuronale NCAM en période de reproduction [1]. La NCAM est un acteur majeur dans la plasticité neuro-gliale structurale. Les chercheurs ont également montré que ces changements d'expression sont sous le contrôle de la mélatonine, l’hormone de la glande pinéale qui donne le temps saisonnier. Ces changements de l'expression de la NCAM pourraient moduler, en fonction des saisons, la capacité des tanycytes à guider des prolongements nerveux vers leur zone de sécrétion au niveau de l'éminence médiane.

[1]   Bolborea M, Laran-Chich MP, Rasri K, Hildebrandt H, Govitrapong P, Simonneaux V, Pévet P, Steinlechner S, Klosen P 2011. Melatonin controls photoperiodic changes in tanycyte vimentin and neural cell adhesion molecule expression in the Djungarian hamster (Phodopus sungorus). Endocrinology 152: 3871-3883.

4- Jacques Balthazart

Fuir ou se reproduire: une décision sous influence... oestrogénique

A côté de leurs effets génomiques, les oestrogènes exercent des effets physiologiques et comportementaux rapides indépendants d’une nouvelle synthèse protéique (effets non-génomiques). En parallèle, l’activité enzymatique de l’aromatase, enzyme assurant la synthèse des oestrogènes, peut varier rapidement suite à l’activation neuronale ou à une interaction sexuelle [1]. Une étude récente menée dans l’unité de recherche en neuroendocrinologie du comportement dirigée par le Dr Jacques Balthazart au sein du GIGA Neurosciences de l’Université de Liège révèle que chez la caille l’exposition à un stress aigu induit des changements rapides de l’activité de l’aromatase dont l’amplitude et la direction dépendent de la région cérébrale et du sexe étudiés. Par ailleurs la direction de ces changements enzymatiques est en général opposée à celle des effets induits par des interactions sexuelles[2]. Ainsi dans le noyau préoptique médian du mâle, un stress aigu induit une augmentation rapide et réversible de l’activité de l’aromatase alors que l’interaction sexuelle avec une femelle inhibe l’activité enzymatique. Ces données suggèrent donc que, contrairement à ce qui est généralement admis, la synthèse et donc la disponibilité locale en œstrogènes peut varier rapidement dans des régions précises du cerveau et ce de façon différente chez mâles et femelles permettant une adaptation rapide au contexte environnemental ou social. 

[1]     Balthazart J. and Ball GF 2006. Is brain estradiol a hormone or a neurotransmitter? TiNS 29:241-249.

[2]     Dickens MJ, Cornil CA, Balthazart J 2011. Acute stress differentially affects aromatase activity in specific brain nuclei of adult male and female quail. Endocrinology 152:4242-4251.

5- Joelle Cohen-Tannoudji

L’hypophyse à l’écoute des acides gras

Comprendre comment les informations nutritionnelles interfèrent avec la fonction de reproduction est une question majeure, à la fois sur le plan scientifique et le plan sociétal. En utilisant conjointement un modèle de rat soumis à une surcharge lipidique cérébrale ainsi que des lignées gonadotropes et cultures primaires hypophysaires, deux équipes de l’Unité BFA (CNRS-Université Paris Diderot) montrent pour la première fois que l’hypophyse est la cible directe des acides gras [1]. Ainsi, les acides gras insaturés, linoléate et oléate, provoquent la libération de LH par les cellules gonadotropes et augmentent, à la fois in vivo et in vitro, l’expression des transcrits codant la sous-unité LHb. Ces effets dépendent de la nature de l’acide gras car ils ne sont pas reproduits par l’acide gras saturé palmitate. Cette action met en jeu, au moins en partie, le recrutement des isoformes nouvelles,  eet q, des PKC ainsi que la voie ERK, sans impliquer les récepteurs membranaires des acides gras, GPR 40/120, pourtant exprimés par les cellules gonadotropes. Ces résultats démontrent l’existence d’un “lipid sensing” hypophysaire chez les rongeurs et soulignent le rôle majeur de l’hypophyse gonadotrope dans l’interface entre les fonctions de nutrition et de reproduction.

[1]       Garrel G, Simon V, Denoyelle C, Gruciani-Guglielmacci, Migrenne S, Counis R, Magnan C, Cohen-Tannoudji J 2011. Unsaturated fatty acids stimulate LH secretion via novel PKCeand -qin gonadotrope cells and inhibit GnRH-induced LH release. Endocrinology 152:3905-3916

6- Jérôme Bertherat

Complexe de Carney et tumeurs pancréatiques exocrines: une nouvelle association

Le complexe de Carney (CC) est une forme de néoplasie endocrine multiple familiale. Elle est causée dans environ deux tiers des cas par une mutation germinale inactivatrice du gène de la PRKAR1A, codant pour la sous-unité régulatrice 1A de la protéine kinase A, acteur clef de la voie de l’AMPc. Les manifestations endocriniennes du CC – tumeurs corticosurrénaliennes (PPNAD), hypophysaires ou thyroïdiennes – sont maintenant bien connues de la communauté endocrinienne. Mais cette maladie est aussi associée à l’apparition de multiples lésions non endocrines parmi lesquelles des myxomes (cardiaques, mammaires ou cutanés), des tumeurs testiculaires, des schwannomes mélanocytiques, ou des lésions cutanées pigmentées. Le spectre de ces lésions vient récemment de s’élargir : en collabration avec les Drs Constantine Stratakis (NIH) et J. Aidan Carney (Mayo Clinic), l’équipe du Pr Jérôme Bertherat (Hôpital Cochin) vient en effet de mettre en évidence une incidence accrue de tumeurs exocrines pancréatiques tant bénignes (tumeurs intrapapillaires et mucineuses du pancréas –TIPMP) que malignes (carcinomes à cellules acinaires et adénocarcinomes) [1]. Si l’incidence de ces lésions reste rare (9 cas sur une cohorte de 354 patients soit 2,5%), elles sont néanmoins à prendre en considération, compte tenu de leur gravité potentielle et d’une importante mortalité. Ceci pose la délicate question chez ces patients d’un dépistage systématique. Par ailleurs, ces résultats suggèrent que l’activation de la voie de l’AMPc et PRKAR1A en tant que gène suppresseur de tumeur, pourraient aussi être impliqués dans la tumorigénèse pancréatique.

[1]Gaujoux S, Tissier F, Ragazzon B, Rebours V, Saloustros E, Perlemoine K, Vincent-Dejean C, Meurette G, Cassagnau E, Dousset B, Bertagna X, Horvath A, Terris B, Carney JA, Stratakis CA, Bertherat J 2011. Pancreatic ductal and acinar cell neoplasms in Carney complex: a possible new association. J Clin Endocrinol Metab 96:E1888-E1895.

7- Michael Schumacher,

Réparation de la myéline: les récepteurs de la progestérone identifiés comme cible thérapeutique

La progestérone est impliquée dans de multiples fonctions dans le système nerveux, qui vont bien au-delà de celles liées à la reproduction. En particulier, la progestérone exerce des effets neuroprotecteurs et favorise la formation de nouvelles gaines de myéline. Les effets de la progestérone dans le système nerveux mettent en jeu une multitude de mécanismes de signalisation [1]. Des chercheurs de l'Unité Inserm 788, dirigée par le Dr Michael Schumacher au Kremlin-Bicêtre, en collaboration avec le Population Council de New York, viennent de montrer que les récepteurs intracellulaires classiques de la progestérone constituent une cible thérapeutique prometteuse pour promouvoir la réparation de la myéline [2]. Ce travail ouvre la voie à de nouvelles indications thérapeutiques dans le traitement des maladies de la myéline pour des progestatifs de synthèse, déjà utilisés comme contraceptifs ou dans des  traitements hormonaux  substitutifs (THS). Ainsi, la Nestorone, un progestatif sélectif de la quatrième génération, actuellement étudiée comme contraceptif féminin et masculin, est particulièrement efficace pour stimuler la remyélinisation des fibres nerveuses.

[1]  Schumacher M, Sitruk-Ware R, De Nicola AF 2008. Progesterone and progestins: neuroprotection and myelin repair. Curr Opin Pharmacol 8:740-746.

[2]  Hussain R, el-Etr M, Gaci O, Rakotomamonjy J, Macklin WB, Kumar N, Sitruk-Ware R, Schumacher M, Ghoumari AM 2011. Progesterone and nestorone facilitate axon remyelination: a role for progesterone receptors. Endocrinology152:3820-3831.

8- Pierre Bougneres

PTH à la pompe

L’hypoparathyroïdie chez l’enfant est une pathologie rare le plus souvent liée à une mutation de gènes impliqués soit dans l’embryogenèse des parathyroïdes (TBX1 localisé en 22q11, GCMB), soit dans la voie de signalisation de l’homéostasie calcique (CASR, PTH). L’hypoparathyroïdie par destruction auto-immune peut également s’intégrer dans un syndrome APECED. L’étiologie génétique reste indéterminée dans environ 90% des cas sporadiques et 30% des cas familiaux. Dans la grande majorité des cas un traitement par dérivé 1-alpha-hydroxylé de la vitamine D est efficace pour maintenir la calcémie. Cependant ce traitement classique qui traite l’hypocalcémie en forçant l’absorption digestive de calcium ne corrige pas le défaut de réabsorption tubulaire distal du calcium et expose les patients à l’hypercalciurie et la néphrocalcinose qui peut aboutir à une insuffisance rénale. Depuis 2002, la PTH recombinante a été utilisée en injections sous-cutanées pour traiter des patients adultes et des enfants atteints d’hypoparathyroïdie. Compte tenu de la demie-vie très courte de la PTH recombinante (1 heure) le maintien du taux de calcium au cours de la journée reste insatisfaisant. Les chercheurs de l’Hôpital d’Enfants de Bicêtre ont traité pendant 3 ans avec succès trois enfants avec une hypoparathyroïdie par de la PTH recombinante administrée en continu par voie sous-cutanée à l’aide d’une pompe à insuline [1]. Ce traitement a permis de maintenir la calcémie à des taux sub-normaux de façon prolongée au cours de la journée et la calciurie dans les valeurs normales. Chez deux enfants qui étaient réfractaires au traitement classique, la qualité de vie a été améliorée par la diminution des épisodes de convulsions hypocalcémiques et d’hospitalisations d’urgence.

[1]              Linglart A, Rothenbuhler A, Gueorgieva I, Lucchini P, Silve C, Bougnères P 2011. Long-term results of continuous subcutaneous recombinant PTH (1-34) infusion in children with refractory hyporathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 96:3308-3312.

9- Olivier Kah

Deux Kiss valent mieux qu’un

Contrairement aux mammifères qui ne possèdent qu’un seul kisspeptide et un seul récepteur, le poisson zèbre est doté de deux peptides (kiss1 et kiss2) et de deux récepteurs (kiss1r et kiss2r) [1]. Une équipe du CNRS dirigée par le Dr Olivier Kah à Rennes, en collaboration avec l’UMR INRA CNRS à Nouzilly et l’Unité Inserm 982 à Rouen, a montré que les gènes codant pour les deux variants de kisspeptides sont exprimés dans des populations distinctes de neurones [2]. Le variant Kiss1 est exprimé exclusivement dans les neurones de l’habenula qui projettent vers le noyau interpédonculaire et le noyau du raphé. Le variant Kiss2 est présent dans des populations de neurones hypothalamiques qui innervent entre-autres les neurones à GnRH, et son expression est stimulée par les estrogènes [2]. Ces résultats indiquent que, chez le poisson zèbre, les neurones à Kiss2 sont clairement impliqués dans le contrôle de l’axe gonadotrope alors que les neurones à Kiss1 pourraient jouer un rôle dans la perception de l’environnement et des signaux métaboliques.

[1]   Lee YR, Tsuneka K, Moon MJ, Um HN, Hwang JI, Osugi T, Otaki N, Sunakawa Y, Kim K, Vaudry H, Kwon HB, Seong JY and Tsutsui K 2009. Molecular evolution of multiple forms of kisspeptins and GPR54 receptors in vertebrates. Endocrinology 150:2837-2846.

[2]   Servili A, Le Page Y, Leprince J, Caraty A, Escobar S, Parhar IS, Seong JY, Vaudry H and Kah O 2011. Organization of two independent kisspeptin systems derived from evolutionary-ancient kiss genes in the brain of zebrafish. Endocrinology 152:1527-1540.