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La Newsletter Recherche n°10 Mai 2014


 


SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial

Voici la 10ème édition de la Newsletter de la SFE avec ses 10 nouvelles brèves. Depuis sa création, fin 2011, la Newsletter a mis à l’honneur 105 articles publiés par des équipes francophones de recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les grands périodiques de la discipline. Toutes ces brèves sont archivées à la page Recherche du site de la SFE où elles sont en libre accès. La réactivité des rédacteurs et les commentaires des lecteurs témoignent de l’intérêt que portent les membres de la SFE à cette Newsletter. Ce 10ème numéro me donne l’occasion de remercier chaleureusement  les rédacteurs pour leur coopérativité, Catherine Beau pour la mise en forme de ces brèves et Gérald Raverot pour leur insertion sur le site web de la SFE.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1- Patrick Borel - Charles Desmarchelier :Vers un modèle génétique prédictif de l’amplitude de la réponse postprandiale en triglycérides

2- Albert Beckers - Etienne Cavalier : Un dosage facile et pratique pour détecter les carcinomes parathyroïdiens  au laboratoire

3- Nadine Binart : La prolactine, un nouvel acteur thérapeutique dans les maladies dégénératives de la rétine?
4- Joëlle Cohen-Tannoudji : Dialogue entre acides gras et hypophyse : la voie Smad perturbée !
5- Emmanuel Cosson : Des recommandations recommandables ?

6- Pascal Dournaud : Somatostatine: hypophyse foetale humaine sous influence

7- François Haman - Denis Richard : Activer le feu intérieur: une acclimatation au froid

8- Agnès Linglart - Anne-Sophie Lambert : A la recherche des gènes de l’hypoparathyroïdie

9- Jean-François Tanti : Interrompre le dialogue entre adipocytes et macrophages en ciblant la kinase inflammatoire Tpl2

10- Joan Tordjman - Karine Clément : Fibrose, rigidité tissulaire et obésité: vers la théorie du gras mou !


 1-Patrick Borel- Charles Desmarchelier
Vers un modèle génétique prédictif de l’amplitude de la réponse postprandiale en triglycérides

Une concentration postprandiale élevée en triglycérides (TG) des chylomicrons est associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires et d’athérosclérose. On observe une forte variabilité interindividuelle de ce paramètre, due en partie à des SNPs dans des gènes impliqués dans le métabolisme des lipides. Les études existantes ne se sont jusqu’ici intéressées qu’à des SNPs analysés individuellement et qui n’expliquent qu’une faible part de cette variabilité. Dans cette étude, l’équipe de Patrick Borel (INSERM 1062 / INRA 1260) a utilisé une approche multivariée pour analyser l’association de plus de 6000 SNPs, dans 126 gènes liés au métabolisme des lipides, avec la réponse postprandiale en TG des chylomicrons. L’étude a été effectuée chez 33 adultes masculins en bonne santé[1]. L’utilisation de la régression des moindres carrés partiels leur a permis d’identifier une combinaison de 42 SNPs dans 23 gènes qui permet d’expliquer la réponse postprandiale en TG des chylomicrons d’un sujet avec une erreur de 14% seulement. Ce modèle prédictif nécessite d’être validé dans d’autres groupes de sujets, mais cette approche pourrait permettre dans le futur de prédire la réponse postprandiale en TG avec un simple génotypage. Les sujets à risque pourraient ainsi bénéficier de conseils diététiques visant à diminuer leur risque cardiovasculaire en diminuant leurs apports en matières grasses.

[1] Desmarchelier C, Martin JC, Planells R, Gastaldi M, Nowicki M, Goncalves A, Valéro R, Lairon D, Borel P 2014. The postprandial chylomicron triacylglycerol response to dietary fat in healthy male adults is significantly explained by a combination of single nucleotide polymorphisms in genes involved in triacylglycerol metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:484-488.

 
 2-Albert Beckers - Etienne Cavalier
Un dosage facile et pratique pour détecter les carcinomes parathyroïdiens  au laboratoire

Le carcinome parathyroïdien est une pathologie rare et assez difficile à diagnostiquer. Cependant, diverses études ont montré que ces carcinomes pouvaient secréter une forme spéciale de parathormone, appelée amino-PTH, reconnue par les trousses de dosage de 3ème génération de la PTH, mais pas par celles de 2ème génération (dites « intactes »). Lors d’un dosage simultané avec les deux trousses, le rapport  3ème/2ème génération de PTH devient donc supérieur à 1 en présence d’amino-PTH, ce qui ne peut arriver dans toutes les autres conditions physiologiques ou pathologiques. L’équipe d’Albert Beckers au CHU de Liège avait montré que 83% des patients souffrant de carcinome parathyroïdien présentaient un rapport >1 alors qu’aucun des 245 sujets contrôles ne présentaient cette caractéristique[1]. Cependant, ces résultats avaient été obtenus à l’aide de trousses de dosage en RIA, difficilement disponibles et peu propices à être utilisées en pratique quotidienne. Leur nouvelle étude[2] leur a permis de valider l’automate Liaison (DiaSorin), qui autorise la détermination simultanée de la PTH à l’aide de trousses de 2ème et de 3ème génération,  comme étant une alternative tout à fait acceptable. Le ratio est >1 chez 81.8% des patients souffrant de carcinome vs. 3.8% dans des populations contrôle. Cette solution offre ainsi le grand avantage d’être utilisable en pratique quotidienne dans les laboratoires spécialisés.

[1]   Cavalier E, Daly AF, Betea D, Pruteanu-Apetrii PN, Delanaye P, Stubbs P, Bradwell AR, Chapelle JP, Beckers A 2010. The ratio of parathyroid hormone as measured by third- and second-generation assays as a marker for parathyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 95:3745-3749.
[2]  Cavalier E, Betea D, Schleck ML Gadisseur R, Vroonen L, Delanaye P, Daly AF, Beckers A 2013. The Third/Second Generation PTH Assay Ratio as a Marker for Parathyroid Carcinoma: Evaluation Using an Automated Platform. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E453-E457.

 
 3- Nadine Binart
La prolactine, un nouvel acteur thérapeutique dans les maladies dégénératives de la rétine?

Connue pour ses multiples activités biologiques, la prolactine dévoile une nouvelle fonction importante dans la rétine. On connaissait déjà son rôle neuroprotecteur dans l’hippocampe[1] et en particulier l’activation de voies de signalisation similaires à celles empruntées par le CNTF, un des facteurs neurotrophiques protecteurs de la rétine. Dans cette étude, les animaux invalidés pour le récepteur de la prolactine ont une réponse à l’électrorétinogramme réduite et donc une perception visuelle altérée, ceci est accompagné d’une baisse importante des facteurs de croissance tels que le bFGF, le GDNF et BDNF. Chez le rat, une hyperprolactinémie induite protège la dégénérescence de la rétine en limitant l’apoptose des photorécepteurs. Enfin, chez l’Homme l’hyperprolactinémie protège contre la rétinopathie diabétique, suggérant un rôle de la prolactine dans la rétine. En collaboration avec des chercheurs de l'Unité Inserm 693 au Kremlin-Bicêtre, le laboratoire de Carmen Clapp  au Mexique, vient de montrer que  la prolactine agissait comme facteur trophique capable de réguler les interactions entre les cellules gliales et les neurones et pourrait ainsi être considérée comme une nouvelle molécule thérapeutique prometteuse pour éviter la dégénérescence rétinienne[2].

[1] Morales T 2011. Recent findings on neuroprotection against excitotoxicity in the hippocampus of female rats. J. Neuroendocrinol. 23:994-1001.
[2]  Arnold E, Thebault S, Baeza-Cruz G, Arredondo Zamarripa D, Adán N, Quintanar-Stéphano A, Condés-Lara M, Rojas-Piloni G, Binart N, Martínez de la Escalera G, Clapp C 2014. The hormone prolactin is a novel, endogenous trophic factor able to regulate reactive glia and to limit retinal degeneration. J. Neurosci. 34:1868-1878.

 
 4- Joëlle Cohen-Tannoudji
Dialogue entre acides gras et hypophyse : la voie Smad perturbée !

L’équipe Physiologie de l’Axe Gonadotrope (UMR BFA, CNRS-Université Paris Diderot) a récemment mis en lumière une sensibilité de l’hypophyse aux acides gras[1]. Les mêmes chercheurs, en collaboration avec l’équipe de C. Magnan de la même unité, montrent que les acides gras insaturés régulent différentiellement les sous-unités béta des hormones gonadotropes[2]. En effet, l’acide linoléique (Omega6) diminue drastiquement l’expression du gène codant FSHbéta alors qu’il augmente celle du gène LHbéta. Ces effets ont été mis en évidence in vitro sur deux modèles cellulaires différents et in vivo chez des rats soumis à une surcharge cérébrale d’acide linoléique. Une réponse similaire est observée avec différents types d’acides gras insaturés (oméga3, oméga6 et oméga9). Les auteurs démontrent que la voie de signalisation Smad, essentielle à la stimulation du gène FSH béta, est fortement freinée par les acides gras insaturés. Ceux-ci diminuent ainsi la phosphorylation de Smad2/3, basale ou stimulée par l’activine ou le Bone-Morphogenetic-Protein 2, deux régulateurs majeurs de FSH. Ces résultats identifient un nouveau mécanisme d’action des acides gras. Ils soulignent l’importance physiologique du « lipid sensing » gonadotrope et témoignent de la richesse des modalités du dialogue entre les fonctions de nutrition et de reproduction.

[1]  Garrel G, Simon V, Denoyelle C, Cruciani-Guglielmacci C, Migrenne S, Counis R, Magnan C, Cohen-Tannoudji J 2011. Unsaturated fatty acids stimulate Luteinizing Hormone secretion via novel PKC? and ? in gonadotrope cells and inhibit GnRH-induced Luteinizing Hormone release. Endocrinology 152:3905-3916.
[2]  Garrel G, Simon V, Denoyelle C, Ishaq M, Rouch C, Dairou J, Magnan C, Migrenne S, Cruciani-Guglielmacci C, Cohen-Tannoudji J 2014. Unsaturated fatty acids disrupt Smad signaling in gonadotrope cells leading to inhibition of FSH? gene expression. Endocrinology 155:592-604.

 
 5- Emmanuel Cosson
Des recommandations recommandables ?

L’adoption en France en 2010 des nouveaux critères diagnostiques du diabète gestationnel (DG) a conduit à une augmentation de sa prévalence. Le panel français d’experts a proposé de réaliser un dépistage sélectif du DG afin de concentrer les moyens sur les femmes les plus à risque de complications. L’équipe du CHU de Bondy a évalué rétrospectivement ces recommandations dans une cohorte multiethnique de plus de 18 000 femmes dépistées systématiquement. Présenter un critère sélectif des recommandations était bien associé à plus de DG. Cependant, la sensibilité était de seulement 65.3%, et les femmes avec DG mais sans facteur de risque gardaient un mauvais pronostic malgré une prise en charge spécifique[1]. Dans une seconde évaluation, ils ont montré des résultats globalement similaires quelle que soit l’origine géographique des femmes. Considérer l’origine ethnique comme un FDR additionnel à ceux des recommandations permettait cependant d’améliorer la sensibilité du dépistage, qui passait à 80.1%[2]. Ces données sont cependant en faveur d’un dépistage systématique car ne pas dépister les femmes présentant un DG, même sans facteur de risque, serait très probablement délétère sur le plan pronostique.

[1]   Cosson E, Benbara A, Pharisien I, Nguyen MT, Revaux A, Lormeau B, Sandre-Banon D, Assad N, Pillegand C, Valensi P, Carbillon L 2013. Diagnostic and Prognostic Performances Over 9 Years of a Selective Screening Strategy for Gestational Diabetes Mellitus in a Cohort of 18,775 Subjects. Diabetes Care 36:598-603.
[2]   Cosson E, Cussac-Pillegand C, Benbara A, Pharisien I, Jaber Y, Banu I, Nguyen MT, Valensi P, Carbillon L 2014. The diagnostic and prognostic performance of a selective screening strategy for gestational diabetes mellitus according to ethnicity in Europe. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E996-E1005.

 
 6- Pascal Dournaud
Somatostatine: hypophyse foetale humaine sous influence

La somatostatine est un neuropeptide initialement découvert pour son rôle modulateur du fonctionnement de l’hypophyse. Elle est libérée par les neurones hypothalamiques au niveau de l’éminence médiane et transportée au niveau de l’hypophyse par le système porte. Le patron d’expression des récepteurs de la somatostatine et leur localisation au cours du développement de l’hypophyse humaine restent très mal connus. L’équipe de Pascal Dournaud (Inserm U676) a donc localisé les récepteurs sst2 et sst5 à l’aide d’anticorps spécifiques dans l’hypophyse de fœtus humains âgés de 13 à 38 semaines de gestation[1]. Le sst2 est détectable dès la 13ème semaine de gestation dans l’hypophyse, alors que le sst5 n’est détectable qu’à partir de 35 semaines. Le sst2 est principalement localisé sur les cellules exprimant de la TSH, LH et FSH. Les cellules GH expriment principalement le sst5. Ils ont également pu montrer que la somatostatine est présente au niveau de l’hypothalamus et de l’éminence médiane dès la 13ème semaine de gestation. Ces résultats suggèrent donc la possibilité d’une régulation du fonctionnement de l’hypophyse  humaine par la somatostatine dès les premiers stades de développement fœtaux, avec une action précoce sur la différentiation et la régulation des cellules TSH, LH et FSH par le sst2 et une régulation de la GH par le sst5 autour de la naissance.

[1]  Peineau S, Guimiot F, Csaba Z, Jacquier S, Fafouri A, Schwendimann L, de Roux N, Schulz S, Gressens P, Auvin S, Dournaud P 2014. Somatostatin receptors type 2 and 5 expression and localization during human pituitary development. Endocrinology155:33-39.

 
 7- François Haman - Denis Richard
Activer le feu intérieur: une acclimatation au froid?

Au cours de l’évolution, la thermogénèse du tissu adipeux brun (TAB) a permis aux mammifères de survivre dans les climats froids. Chez l’humain, le TAB joue un rôle primordial dans le maintien de la thermogénèse du nouveau-né mais, jusqu’à tout récemment, son rôle métabolique semblait négligeable chez l’adulte. À l’aide de techniques de tomographie d’émission par positrons, l’équipe de François Haman à l’Université d’Ottawa a démontré que ce tissu est non seulement présent chez l’adulte mais qu’il maintient sa capacité oxydative[1]. Dans ce contexte, la présente étude avait pour but de quantifier les effets de l’acclimatation au froid sur la quantité et la capacité oxydative du TAB chez six hommes sains acclimatés pendant 4 semaines à 10°C à l’aide d’une combinaison de refroidissement (2 h par jour et 5 jours par semaine).  La quantité et le métabolisme oxydatif du TAB ont été quantifiés avant et après l’acclimatation par TEP combiné à des injections de 18F-fluorodeoxyglucose et de 11C-acétate. Les résultats ont démontré que 4 semaines d’acclimatation au froid permettent d’augmenter le volume de TAB de 45% et de doubler son activité oxydative. Ces résultats démontrent le potentiel du TAB d’influencer le métabolisme du corps entier et suggèrent que la stimulation de ce tissu pourrait avoir des implications cliniques importantes.

[1]  Blondin DP, Labbé SM, Christian Tingelstad H, Noll C, Kunach M, Phoenix S, Guérin B, Turcotte EE, Carpentier AC, Richard D, Haman F 2014. Increased brown adipose tissue oxidative capacity in cold-acclimated humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:438-446.

 
 8- Agnès Linglart - Anne-Sophie Lambert
A la recherche des gènes de l’hypoparathyroïdie…

L’hypoparathyroïdie, lorsqu’elle n’est pas la conséquence d’une chirurgie thyroïdienne ou d’une auto-immunité, est causée par une anomalie du développement des parathyroïdes ou de la sécrétion de PTH. Depuis 25 ans, plusieurs gènes ont ainsi été identifiés comme mutés chez des patients atteints d’hypoparathyroïdie. Les mutations activatrices du récepteur sensible au calcium (ou CASR), ou de sa protéine partenaire G11, sont ainsi responsables d’une forme sévère d’hypoparathyroïdie : l’hypoparathyroïdie autosomique dominante (ADH) avec hypercalciurie. Tout récemment, une équipe anglaise a démontré que des mutations de G11, du CASR ou de AP2S1 provoquaient le même phénotype : une hyperparathyroïdie familiale avec hypocalciurie (FHH)[1]. Les deux maladies, ADH et FHH, sont des maladies en miroir. Il était donc logique de penser que AP2S1 pouvait aussi être à l’origine d’une ADH. L’équipe d’Agnès Linglart (INSERM U986) a séquencé AP2S1, et recherché des délétions de AP2S1 dans une cohorte d’environ 60 cas d’hypoparathyroïdie sporadique ou familiale, sans succès…[2]. Il semble que AP2S1 ne soit pas un gène d’hypoparathyroïdie. D’autres approches expérimentales, de type séquençage d’exome, semblent aujourd’hui plus appropriées pour aller à la recherche des gènes de l’hypoparathyroïdie.

[1]  Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Reed AA, Cranston T, Thakker CE, Gregory L, Rimmer AJ, Rust N, Graham U, Morrison PJ, Hunter SJ, Whyte MP, McVean G, Buck D, Thakker RV 2013. Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3. Nat. Genet. 45:93-97.
[2]  Lambert AS, Grybek V, Francou B, Esterle L, Bertrand G, Bouligand J, Guiochon-Mantel A, Hieronimus S, Voitel D, Soskin S, Magdelaine C, Lienhardt A, Silve C, Linglart A 2014. Analysis of AP2S1, a calcium-sensing receptor regulator, in familial and sporadic isolated hypoparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:469-473.

 
 9- Jean-François Tanti
Interrompre le dialogue entre adipocytes et macrophages en ciblant la kinase inflammatoire Tpl2

Des cellules immunitaires notamment des macrophages infiltrent le tissu adipeux  des sujets obèses créant ainsi une inflammation chronique de bas grade. Un « dialogue » entre adipocytes et macrophages impliquant des lipopolysaccharides (LPS) issus de la flore intestinale, des cytokines inflammatoires et des acides gras perturbe le fonctionnement du tissu adipeux et participe au développement et/ou à l’aggravation de l’insulinorésistance[1]. L’équipe du Dr Jean-François Tanti (INSERM UMR U1065, C3M, Université Nice Sophia Antipolis) a montré que la kinase inflammatoire Tpl2 participe à ce dialogue entre adipocytes et macrophages[2]. En utilisant un système de co-culture entre adipocytes et macrophages, les chercheurs ont montré que l’inhibition pharmacologique de Tpl2 réduit la production de cytokines et d’acides gras et prévient l’insulinorésistance des adipocytes. Une approche siRNA a démontré que l’inhibition de Tpl2 au sein des macrophages réduit la production de cytokines limitant ainsi l’insulinorésistance des adipocytes. Par ailleurs, l’inhibition de Tpl2 au sein de macrophages activés par  du LPS prévient leurs effets délétères sur la biologie des adipocytes. Ces résultats suggèrent que le ciblage pharmacologique de Tpl2 pourrait être une nouvelle approche pour réduire l’inflammation métabolique responsable des complications de l’obésité, en particulier l’insulinorésistance.

[1]  Tanti JF, Ceppo F, Jager J, Berthou F 2013. Implication of inflammatory signaling pathways in obesity-induced insulin resistance. Front. Endocrinol. 3:181.
[2]  Ceppo F, Berthou F, Jager J, Dumas K, Cormont M, Tanti JF 2014. Implication of the Tpl2 kinase in inflammatory changes and insulin resistance induced by the interaction between adipocytes and macrophages. Endocrinology 155:951-964.

 
 10- Joan Tordjman - Karine Clément
Fibrose, rigidité tissulaire et obésité : vers la théorie du gras mou ! 

L’obésité est caractérisée par des altérations structurales et cellulaires des tissus dont le foie et les tissus adipeux. L’équipe de Karine Clément a montré que la fibrose du tissu adipeux sous-cutané est plus élevée chez les patients qui perdent le moins de masse grasse 1 an après bypass gastrique[1]. Cette étude a été étendue à plus de 240 patients, confirmant les relations fibrose et moindre perte de poids après chirurgie. Les résultats révèlent que, comme pour la fibrose hépatique, la fibrose du tissu adipeux est associée à la rigidité tissulaire, mesurée par une technique d’élastométrie non invasive (dérivée du Fibroscan®)[2]. Ainsi, une plus grande rigidité tissulaire sous-cutanée est associée positivement aux paramètres glycémiques et au diabète de type-2 et négativement au pourcentage de masse grasse. Des patientes de cette étude ayant un foie sain, non-diabétiques et dont la rigidité du tissu adipeux est diminuée, ont un pourcentage de masse grasse augmenté. Ce travail illustrant le concept de « gras dur/gras mou » est à mettre en relation avec la théorie d’expandabilité du tissu adipeux. Ainsi le « gras mou » sous cutané permettrait une plus grande expansion du tissu adipeux qui, en retour, protégerait le foie et les autres organes périphériques de lésions sévères. L’utilité de l’élastométrie du tissu adipeux par cet outil (Adiposcan®) doit maintenant être validée en clinique.
 

[1] Divoux A, Tordjman J, Lacasa D, Veyrie N, Hugol D, Aissat A, Basdevant A, Guerre-Millo M, Poitou C, Zucker JD, Bedossa P, Clément K 2010. Fibrosis in human adipose tissue: composition, distribution, and link with lipid metabolism and fat mass loss. Diabetes 59:2817-2825.
[2]  Abdennour M, Reggio S, Le Naour G, Liu Y, Poitou C, Aron-Wisnewsky J, Charlotte F, Bouillot JL, Torcivia A, Sasso M, Miette V, Zucker JD, Bedossa P, Tordjman J, Clement K 2014. Association of adipose tissue and liver fibrosis with tissue stiffness in morbid obesity: Links with diabetes and BMI loss after gastric bypass. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:898-907.

 
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Sommaire  

1- Albert Beckers - Etienne Cavalier : Un dosage facile et pratique pour détecter les carcinomes parathyroïdiens  au laboratoire

2- Nadine Binart : La prolactine, un nouvel acteur thérapeutique dans les maladies dégénératives de la rétine?
3- Joëlle Cohen-Tannoudji : Dialogue entre acides gras et hypophyse : la voie Smad perturbée !
4- Emmanuel Cosson : Des recommandations recommandables ?
5- Pascal Dournaud : Somatostatine: hypophyse foetale humaine sous influence

6- François Haman - Denis Richard : Activer le feu intérieur: une acclimatation au froid

7- Agnès Linglart - Anne-Sophie Lambert : A la recherche des gènes de l’hypoparathyroïdie

8- Jean-François Tanti : Interrompre le dialogue entre adipocytes et macrophages en ciblant la kinase inflammatoire Tpl2

9- Joan Tordjman - Karine Clément : Fibrose, rigidité tissulaire et obésité: vers la théorie du gras mou !


 
 1-Albert Beckers - Etienne Cavalier
Un dosage facile et pratique pour détecter les carcinomes parathyroïdiens  au laboratoire

Le carcinome parathyroïdien est une pathologie rare et assez difficile à diagnostiquer. Cependant, diverses études ont montré que ces carcinomes pouvaient secréter une forme spéciale de parathormone, appelée amino-PTH, reconnue par les trousses de dosage de 3ème génération de la PTH, mais pas par celles de 2ème génération (dites « intactes »). Lors d’un dosage simultané avec les deux trousses, le rapport  3ème/2ème génération de PTH devient donc supérieur à 1 en présence d’amino-PTH, ce qui ne peut arriver dans toutes les autres conditions physiologiques ou pathologiques. L’équipe d’Albert Beckers au CHU de Liège avait montré que 83% des patients souffrant de carcinome parathyroïdien présentaient un rapport >1 alors qu’aucun des 245 sujets contrôles ne présentaient cette caractéristique [1]. Cependant, ces résultats avaient été obtenus à l’aide de trousses de dosage en RIA, difficilement disponibles et peu propices à être utilisées en pratique quotidienne. Leur nouvelle étude [2] leur a permis de valider l’automate Liaison (DiaSorin), qui autorise la détermination simultanée de la PTH à l’aide de trousses de 2ème et de 3ème génération,  comme étant une alternative tout à fait acceptable. Le ratio est >1 chez 81.8% des patients souffrant de carcinome vs. 3.8% dans des populations contrôle. Cette solution offre ainsi le grand avantage d’être utilisable en pratique quotidienne dans les laboratoires spécialisés.

[1]    Cavalier E, Daly AF, Betea D, Pruteanu-Apetrii PN, Delanaye P, Stubbs P, Bradwell AR, Chapelle JP, Beckers A 2010. The ratio of parathyroid hormone as measured by third- and second-generation assays as a marker for parathyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 95:3745-3749.
[2]    Cavalier E, Betea D, Schleck ML Gadisseur R, Vroonen L, Delanaye P, Daly AF, Beckers A 2013. The Third/Second Generation PTH Assay Ratio as a Marker for Parathyroid Carcinoma: Evaluation Using an Automated Platform. J. Clin. Endocrinol. Metab. jc20133730.

 
 2- Nadine Binart
La prolactine, un nouvel acteur thérapeutique dans les maladies dégénératives de la rétine?

Connue pour ses multiples activités biologiques, la prolactine dévoile une nouvelle fonction importante dans la rétine. On connaissait déjà son rôle neuroprotecteur dans l’hippocampe [1] et en particulier l’activation de voies de signalisation similaires à celles empruntées par le CNTF, un des facteurs neurotrophiques protecteurs de la rétine. Dans cette étude, les animaux invalidés pour le récepteur de la prolactine ont une réponse à l’électrorétinogramme réduite et donc une perception visuelle altérée, ceci est accompagné d’une baisse importante des facteurs de croissance tels que le bFGF, le GDNF et BDNF. Chez le rat, une hyperprolactinémie induite protège la dégénérescence de la rétine en limitant l’apoptose des photorécepteurs. Enfin, chez l’Homme l’hyperprolactinémie protège contre la rétinopathie diabétique, suggérant un rôle de la prolactine dans la rétine. En collaboration avec des chercheurs de l'Unité Inserm 693 au Kremlin-Bicêtre, le laboratoire de Carmen Clapp  au Mexique, vient de montrer que  la prolactine agissait comme facteur trophique capable de réguler les interactions entre les cellules gliales et les neurones et pourrait ainsi être considérée comme une nouvelle molécule thérapeutique prometteuse pour éviter la dégénérescence rétinienne [2].

[1]     Morales T 2011. Recent findings on neuroprotection against excitotoxicity in the hippocampus of female rats. J. Neuroendocrinol. 23:994-1001.
[2]     Arnold E, Thebault S, Baeza-Cruz G, Arredondo Zamarripa D, Adán N, Quintanar-Stéphano A, Condés-Lara M, Rojas-Piloni G, Binart N, Martínez de la Escalera G, Clapp C 2014. The hormone prolactin is a novel, endogenous trophic factor able to regulate reactive glia and to limit retinal degeneration. J. Neurosci. 34:1868-1878.

 
 3- Joëlle Cohen-Tannoudji
Dialogue entre acides gras et hypophyse : la voie Smad perturbée !

L’équipe Physiologie de l’Axe Gonadotrope (UMR BFA, CNRS-Université Paris Diderot) a récemment mis en lumière une sensibilité de l’hypophyse aux acides gras [1]. Les mêmes chercheurs, en collaboration avec l’équipe de C. Magnan de la même unité, montrent que les acides gras insaturés régulent différentiellement les sous-unités béta des hormones gonadotropes [2]. En effet, l’acide linoléique (Omega6) diminue drastiquement l’expression du gène codant FSHbéta alors qu’il augmente celle du gène LHbéta. Ces effets ont été mis en évidence in vitro sur deux modèles cellulaires différents et in vivo chez des rats soumis à une surcharge cérébrale d’acide linoléique. Une réponse similaire est observée avec différents types d’acides gras insaturés (oméga3, oméga6 et oméga9). Les auteurs démontrent que la voie de signalisation Smad, essentielle à la stimulation du gène FSH béta, est fortement freinée par les acides gras insaturés. Ceux-ci diminuent ainsi la phosphorylation de Smad2/3, basale ou stimulée par l’activine ou le Bone-Morphogenetic-Protein 2, deux régulateurs majeurs de FSH. Ces résultats identifient un nouveau mécanisme d’action des acides gras. Ils soulignent l’importance physiologique du « lipid sensing » gonadotrope et témoignent de la richesse des modalités du dialogue entre les fonctions de nutrition et de reproduction.

[1]    Garrel G, Simon V, Denoyelle C, Cruciani-Guglielmacci C, Migrenne S, Counis R, Magnan C, Cohen-Tannoudji J 2011. Unsaturated fatty acids stimulate Luteinizing Hormone secretion via novel PKC? and ? in gonadotrope cells and inhibit GnRH-induced Luteinizing Hormone release. Endocrinology 152:3905-3916.
[2]    Garrel G, Simon V, Denoyelle C, Ishaq M, Rouch C, Dairou J, Magnan C, Migrenne S, Cruciani-Guglielmacci C, Cohen-Tannoudji J 2014. Unsaturated fatty acids disrupt Smad signaling in gonadotrope cells leading to inhibition of FSH? gene expression. Endocrinology 155:592-604.

 
 4- Emmanuel Cosson
Des recommandations recommandables ?

L’adoption en France en 2010 des nouveaux critères diagnostiques du diabète gestationnel (DG) a conduit à une augmentation de sa prévalence. Le panel français d’experts a proposé de réaliser un dépistage sélectif du DG afin de concentrer les moyens sur les femmes les plus à risque de complications. L’équipe du CHU de Bondy a évalué rétrospectivement ces recommandations dans une cohorte multiethnique de plus de 18 000 femmes dépistées systématiquement. Présenter un critère sélectif des recommandations était bien associé à plus de DG. Cependant, la sensibilité était de seulement 65.3%, et les femmes avec DG mais sans facteur de risque gardaient un mauvais pronostic malgré une prise en charge spécifique [1]. Dans une seconde évaluation, ils ont montré des résultats globalement similaires quelle que soit l’origine géographique des femmes. Considérer l’origine ethnique comme un FDR additionnel à ceux des recommandations permettait cependant d’améliorer la sensibilité du dépistage, qui passait à 80.1% [2]. Ces données sont cependant en faveur d’un dépistage systématique car ne pas dépister les femmes présentant un DG, même sans facteur de risque, serait très probablement délétère sur le plan pronostique.

[1]    Cosson E, Benbara A, Pharisien I, Nguyen MT, Revaux A, Lormeau B, Sandre-Banon D, Assad N, Pillegand C, Valensi P, Carbillon L 2013. Diagnostic and Prognostic Performances Over 9 Years of a Selective Screening Strategy for Gestational Diabetes Mellitus in a Cohort of 18,775 Subjects. Diabetes Care 36:598-603.
[2]    Cosson E, Cussac-Pillegand C, Benbara A, Pharisien I, Jaber Y, Banu I, Nguyen MT, Valensi P, Carbillon L 2014. The diagnostic and prognostic performance of a selective screening strategy for gestational diabetes mellitus according to ethnicity in Europe. J. Clin. Endocrinol. Metab. [Epub ahead of print].

 
 5- Pascal Dournaud
Somatostatine: hypophyse foetale humaine sous influence

La somatostatine est un neuropeptide initialement découvert pour son rôle modulateur du fonctionnement de l’hypophyse. Elle est libérée par les neurones hypothalamiques au niveau de l’éminence médiane et transportée au niveau de l’hypophyse par le système porte. Le patron d’expression des récepteurs de la somatostatine et leur localisation au cours du développement de l’hypophyse humaine restent très mal connus. L’équipe de Pascal Dournaud (Inserm U676) a donc localisé les récepteurs sst2 et sst5 à l’aide d’anticorps spécifiques dans l’hypophyse de fœtus humains âgés de 13 à 38 semaines de gestation [1]. Le sst2 est détectable dès la 13ème semaine de gestation dans l’hypophyse, alors que le sst5 n’est détectable qu’à partir de 35 semaines. Le sst2 est principalement localisé sur les cellules exprimant de la TSH, LH et FSH. Les cellules GH expriment principalement le sst5. Ils ont également pu montrer que la somatostatine est présente au niveau de l’hypothalamus et de l’éminence médiane dès la 13ème semaine de gestation. Ces résultats suggèrent donc la possibilité d’une régulation du fonctionnement de l’hypophyse  humaine par la somatostatine dès les premiers stades de développement fœtaux, avec une action précoce sur la différentiation et la régulation des cellules TSH, LH et FSH par le sst2 et une régulation de la GH par le sst5 autour de la naissance.

[1]    Peineau S, Guimiot F, Csaba Z, Jacquier S, Fafouri A, Schwendimann L, de Roux N, Schulz S, Gressens P, Auvin S, Dournaud P 2014. Somatostatin receptors type 2 and 5 expression and localization during human pituitary development. Endocrinology155:33-39.

 
 6- François Haman - Denis Richard
Activer le feu intérieur: une acclimatation au froid?

Au cours de l’évolution, la thermogénèse du tissu adipeux brun (TAB) a permis aux mammifères de survivre dans les climats froids. Chez l’humain, le TAB joue un rôle primordial dans le maintien de la thermogénèse du nouveau-né mais, jusqu’à tout récemment, son rôle métabolique semblait négligeable chez l’adulte. À l’aide de techniques de tomographie d’émission par positrons, l’équipe de François Haman à l’Université d’Ottawa a démontré que ce tissu est non seulement présent chez l’adulte mais qu’il maintient sa capacité oxydative [1]. Dans ce contexte, la présente étude avait pour but de quantifier les effets de l’acclimatation au froid sur la quantité et la capacité oxydative du TAB chez six hommes sains acclimatés pendant 4 semaines à 10°C à l’aide d’une combinaison de refroidissement (2 h par jour et 5 jours par semaine).  La quantité et le métabolisme oxydatif du TAB ont été quantifiés avant et après l’acclimatation par TEP combiné à des injections de 18F-fluorodeoxyglucose et de 11C-acétate. Les résultats ont démontré que 4 semaines d’acclimatation au froid permettent d’augmenter le volume de TAB de 45% et de doubler son activité oxydative. Ces résultats démontrent le potentiel du TAB d’influencer le métabolisme du corps entier et suggèrent que la stimulation de ce tissu pourrait avoir des implications cliniques importantes.

[1]    Blondin DP, Labbé SM, Christian Tingelstad H, Noll C, Kunach M, Phoenix S, Guérin B, Turcotte EE, Carpentier AC, Richard D, Haman F 2014. Increased brown adipose tissue oxidative capacity in cold-acclimated humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:438-446.

 
 7- Agnès Linglart - Anne-Sophie Lambert
A la recherche des gènes de l’hypoparathyroïdie…

L’hypoparathyroïdie, lorsqu’elle n’est pas la conséquence d’une chirurgie thyroïdienne ou d’une auto-immunité, est causée par une anomalie du développement des parathyroïdes ou de la sécrétion de PTH. Depuis 25 ans, plusieurs gènes ont ainsi été identifiés comme mutés chez des patients atteints d’hypoparathyroïdie. Les mutations activatrices du récepteur sensible au calcium (ou CASR), ou de sa protéine partenaire G11, sont ainsi responsables d’une forme sévère d’hypoparathyroïdie : l’hypoparathyroïdie autosomique dominante (ADH) avec hypercalciurie. Tout récemment, une équipe anglaise a démontré que des mutations de G11, du CASR ou de AP2S1 provoquaient le même phénotype : une hyperparathyroïdie familiale avec hypocalciurie (FHH) [1]. Les deux maladies, ADH et FHH, sont des maladies en miroir. Il était donc logique de penser que AP2S1 pouvait aussi être à l’origine d’une ADH. L’équipe d’Agnès Linglart (INSERM U986) a séquencé AP2S1, et recherché des délétions de AP2S1 dans une cohorte d’environ 60 cas d’hypoparathyroïdie sporadique ou familiale, sans succès… [2]. Il semble que AP2S1 ne soit pas un gène d’hypoparathyroïdie. D’autres approches expérimentales, de type séquençage d’exome, semblent aujourd’hui plus appropriées pour aller à la recherche des gènes de l’hypoparathyroïdie.

[1]    Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, Reed AA, Cranston T, Thakker CE, Gregory L, Rimmer AJ, Rust N, Graham U, Morrison PJ, Hunter SJ, Whyte MP, McVean G, Buck D, Thakker RV 2013. Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3. Nat. Genet. 45:93-97.
[2]    Lambert AS, Grybek V, Francou B, Esterle L, Bertrand G, Bouligand J, Guiochon-Mantel A, Hieronimus S, Voitel D, Soskin S, Magdelaine C, Lienhardt A, Silve C, Linglart A 2014. Analysis of AP2S1, a calcium-sensing receptor regulator, in familial and sporadic isolated hypoparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:469-473.

 
 8- Jean-François Tanti
Interrompre le dialogue entre adipocytes et macrophages en ciblant la kinase inflammatoire Tpl2

Des cellules immunitaires notamment des macrophages infiltrent le tissu adipeux  des sujets obèses créant ainsi une inflammation chronique de bas grade. Un « dialogue » entre adipocytes et macrophages impliquant des lipopolysaccharides (LPS) issus de la flore intestinale, des cytokines inflammatoires et des acides gras perturbe le fonctionnement du tissu adipeux et participe au développement et/ou à l’aggravation de l’insulinorésistance [1]. L’équipe du Dr Jean-François Tanti (INSERM UMR U1065, C3M, Université Nice Sophia Antipolis) a montré que la kinase inflammatoire Tpl2 participe à ce dialogue entre adipocytes et macrophages [2]. En utilisant un système de co-culture entre adipocytes et macrophages, les chercheurs ont montré que l’inhibition pharmacologique de Tpl2 réduit la production de cytokines et d’acides gras et prévient l’insulinorésistance des adipocytes. Une approche siRNA a démontré que l’inhibition de Tpl2 au sein des macrophages réduit la production de cytokines limitant ainsi l’insulinorésistance des adipocytes. Par ailleurs, l’inhibition de Tpl2 au sein de macrophages activés par  du LPS prévient leurs effets délétères sur la biologie des adipocytes. Ces résultats suggèrent que le ciblage pharmacologique de Tpl2 pourrait être une nouvelle approche pour réduire l’inflammation métabolique responsable des complications de l’obésité, en particulier l’insulinorésistance.

[1]    Tanti JF, Ceppo F, Jager J, Berthou F 2013. Implication of inflammatory signaling pathways in obesity-induced insulin resistance. Front. Endocrinol. 3:181.
[2]     Ceppo F, Berthou F, Jager J, Dumas K, Cormont M, Tanti JF 2014. Implication of the Tpl2 kinase in inflammatory changes and insulin resistance induced by the interaction between adipocytes and macrophages. Endocrinology 155:951-964.

 
 9- Joan Tordjman - Karine Clément
Fibrose, rigidité tissulaire et obésité : vers la théorie du gras mou ! 

L’obésité est caractérisée par des altérations structurales et cellulaires des tissus dont le foie et les tissus adipeux. L’équipe de Karine Clément a montré que la fibrose du tissu adipeux sous-cutané est plus élevée chez les patients qui perdent le moins de masse grasse 1 an après bypass gastrique [1]. Cette étude a été étendue à plus de 240 patients, confirmant les relations fibrose et moindre perte de poids après chirurgie. Les résultats révèlent que, comme pour la fibrose hépatique, la fibrose du tissu adipeux est associée à la rigidité tissulaire, mesurée par une technique d’élastométrie non invasive (dérivée du Fibroscan®) [2]. Ainsi, une plus grande rigidité tissulaire sous-cutanée est associée positivement aux paramètres glycémiques et au diabète de type-2 et négativement au pourcentage de masse grasse. Des patientes de cette étude ayant un foie sain, non-diabétiques et dont la rigidité du tissu adipeux est diminuée, ont un pourcentage de masse grasse augmenté. Ce travail illustrant le concept de « gras dur/gras mou » est à mettre en relation avec la théorie d’expandabilité du tissu adipeux. Ainsi le « gras mou » sous cutané permettrait une plus grande expansion du tissu adipeux qui, en retour, protégerait le foie et les autres organes périphériques de lésions sévères. L’utilité de l’élastométrie du tissu adipeux par cet outil (Adiposcan®) doit maintenant être validée en clinique.
 

[1]     Divoux A, Tordjman J, Lacasa D, Veyrie N, Hugol D, Aissat A, Basdevant A, Guerre-Millo M, Poitou C, Zucker JD, Bedossa P, Clément K 2010. Fibrosis in human adipose tissue: composition, distribution, and link with lipid metabolism and fat mass loss. Diabetes 59:2817-2825.
[2]     Abdennour M, Reggio S, Le Naour G, Liu Y, Poitou C, Aron-Wisnewsky J, Charlotte F, Bouillot JL, Torcivia A, Sasso M, Miette V, Zucker JD, Bedossa P, Tordjman J, Clement K 2014. Association of adipose tissue and liver fibrosis with tissue stiffness in morbid obesity: Links with diabetes and BMI loss after gastric bypass. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:898-907.

 
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