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La Newsletter Recherche N° 13 Octobre 2014


 

SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial

A la veille du 31ème Congrès de la Société Française d’Endocrinologie, voici 9 nouvelles brèves qui attestent de la remarquable vitalité de la recherche fondamentale et translationnelle en endocrinologie dans la communauté francophone. Bonne lecture, en attendant le plaisir de vous retrouver nombreux à Lyon.

SFE Lyon 2014: le site, le programme, les abstracts et posters....
 

Hubert Vaudry

Sommaire Lettre n°13

1- Sylvie Babajko : La dent, un organe sensible aux hormones stéroïdes et aux perturbateurs endocriniens

2- Jean-Patrice Baillargeon : Des ovaires gras : une recette hyperandrogénique qui peut être renversée

3- Patrick Fénichel : Carcinome trophoblastique épithélioïde pulmonaire primitif

4- Karine Gauthier-Vanacker : Les récepteurs des hormones thyroïdiennes TR? et TR? : deux voies indépendantes pour lutter contre l’athérosclérose

5- Jean-Pierre Hardelin, Catherine Dodé, Michel Pugeat : Syndrome de Kallmann et mutations de CHD7

6- Jean-Claude Henquin : AMP cyclique et sécrétion d’insuline : deux effecteurs avec des mécanismes distincts

7- Dominique Roulot-Marullo : Foie de petite, c’est un Turner !!

8- Virginie Tolle : Une hormone gastro-intestinale au service de la croissance?

9- Bruno Vergès : Chez les diabétiques de type 2, les glitazones augmentent le HDL-cholestérol mais ne restaurent pas l’activité vasorelaxante des HDL


 
 1- Sylvie Babajko
La dent, un organe sensible aux hormones stéroïdes et aux perturbateurs endocriniens

Le bisphenol A (BPA) est un polluant environnemental capable d’interagir avec de nombreux récepteurs cellulaires et de perturber différents axes endocriniens. Il est largement utilisé par les industriels pour la fabrication des plastiques polycarbonate et des résines epoxy. De ce fait, sa présence dans les emballages alimentaires et les résines dentaires est très discutée et controversée. L’équipe du Dr Babajko (Inserm UMRS 1138, Paris) a récemment montré que la dent et plus particulièrement les améloblastes responsables de la synthèse de l’émail étaient des cibles additionnelles du BPA [1]. Une exposition périnatale au BPA conduit à des hypominéralisations de l’émail diagnostiquées par des taches opaques comparables à celles décrites dans le MIH (molar incisor hypomineralization), pathologie de l’émail touchant actuellement 15 à 20% des enfants. Une analyse expérimentale détaillée a montré que de faibles doses de BPA, de même que les estrogènes, induisent la prolifération des précurseurs améloblastiques impliquant le récepteur aux estrogènes ? (ER?) en partie responsable des défauts de l’émail atteignant préférentiellement les mâles [2]. La dent peut ainsi être considérée comme un marqueur précoce d’exposition aux perturbateurs endocriniens agissant comme le BPA. Le contrôle du développement dentaire par les œstrogènes et l’atteinte préférentielle des mâles soulèvent la question d’un dimorphisme sexuel de la qualité de l’émail.

[1]    Jedeon K, De la Dure-Molla M, Brookes SJ, Loiodice S, Marciano C, Kirkham J, Canivenc-Lavier MC, Boudalia S, Bergès R, Harada H, Berdal A, Babajko S 2013. Enamel defects reflect perinatal exposure to bisphenol A. Am. J. Pathol. 183:108-118.
[2]    Jedeon K, Loiodice S, Marciano C, Canivenc Lavier MC, Vinel A, Berdal A, Babajko S 2014. Estrogen and bisphenol A affect male rat enamel formation and promote ameloblast proliferation. Endocrinology 155:3365-3375

 
 2- Jean-Patrice Baillargeon
Des ovaires gras : une recette hyperandrogénique qui peut être renversée

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), la maladie endocrinienne la plus fréquente chez les jeunes femmes, est défini par une anovulation chronique et une surproduction d’androgènes, ou hyperandrogénisme. Or, cet hyperandrogénisme pourrait être expliqué par la lipotoxicité [1], soit la toxicité cellulaire d’un excès d’acides gras dans un tissu. Par ailleurs, un agoniste sélectif du récepteur de type 2 de l’angiotensine II (AT2R), le C21/M24, semble pouvoir prévenir la lipotoxicité. L’équipe du Pr Jean-Patrice Baillargeon à l’Université de Sherbrooke (Québec, Canada) a étudié dans un modèle de rat SOPK les effets d’une activation à court terme d’AT2R sur la captation de gras par les ovaires, déterminée grâce à un traceur des acides gras (18-FTHA) qui est capté et emprisonné dans les tissus [2]. Le traitement d’une semaine au C21/M24 a ainsi diminué les niveaux de testostérone sanguins chez les rats SOPK et normalisé leur captation ovarienne de gras. De plus, les niveaux circulants de testostérone sont fortement corrélés avec la captation de gras par les ovaires. Cette étude supporte donc un rôle de la surcharge des ovaires en gras sur la surproduction des androgènes et suggère que l’activation d’AT2R pourrait renverser cette lipotoxicité et servir de traitement novateur pour le SOPK.

 [1]     Baptiste CG, Battista MC, Trottier A, Baillargeon JP 2010. Insulin and hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 122:42-52.
[2]     Leblanc S, Battista MC, Noll C, Hallberg A, Gallo-Payet N, Carpentier AC, Vine DF, Baillargeon JP 2014. Angiotensin II type 2 receptor stimulation improves fatty acid ovarian uptake and hyperandrogenemia in an obese rat model of polycystic ovary syndrome. Endocrinology 155:3684-3693.

 
 3- Patrick Fénichel
Carcinome trophoblastique épithélioïde pulmonaire primitif

Le carcinome throphoblastique épithélioïde peut exceptionnellement se révéler sous forme primitive extra utérine plusieurs années après la grossesse et poser un problème diagnostique. L’équipe du Patrick Fénichel rapporte l’observation d’une femme ayant accouché normalement d’une fille 4 ans auparavant, chez qui apparaissent des métrorragies sous contraceptifs oraux, un taux stable et modéré de bêta-HCG plasmatique, malgré l’absence de nouvelle grossesse utérine ou extra utérine [1]. La persistance et la progression lente des taux de bêta-HCG, 100 à 300 UI/l, en 1 an vont conduire à une recherche systématique par scanner thoracoabdominopelvien d’une tumeur sécrétant (bêta-HCG) permettant de révéler une image ronde de 10 mm sous-pleurale au niveau du lobe pulmonaire supérieur gauche fixant le 18FDG. L’analyse histologique après ablation du lobe pulmonaire gauche permet de diagnostiquer un carcinome throphoblastique épithélioïde extra-utérin pulmonaire primitif. L’analyse des marqueurs par microsatellites de la tumeur maternelle, comparés aux ADN des parents, a révélé la présence d’allèles paternels, permettant ainsi d’attribuer l’origine de la tumeur au passage maternel de cellules fœtales placentaires, 4 ans auparavant, leur migration dans le poumon et leur transformation maligne secondaire. Cette caractérisation tumorale moléculaire a permis de confirmer par  cette signature le diagnostic et d’orienter la chimiothérapie post-chirurgicale.

[1]  Fénichel P, Rouzier C, Butori C, Chevallier P, Poullot AG, Thyss A, Mouroux J 2014. Extragestational ?HCG secretion due to an isolated lung epithelioid trophoblastic tumor: Microsatellite genotyping of tumoral cells confirmed their placental origin and oriented specific chemotherapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:3515-3520.

 
 4- Karine Gauthier-Vanacker
Les récepteurs des hormones thyroïdiennes TR? et TR? : deux voies indépendantes pour lutter contre l’athérosclérose

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire dont le principal facteur de risque est l’hypercholestérolémie. Des analogues des hormones thyroïdiennes ciblant l’activation hépatique de TR? diminuent la concentration sanguine de cholestérol avec une efficacité similaire aux statines mais via un mécanisme différent [1]. Karine Gauthier et ses collaborateurs (UMR5242, IGFL, ENS de Lyon), en utilisant un modèle classique d’athérosclérose chez la souris, montrent que l’introduction d’une délétion de TR? dans le fond ApoE-/- engendre une forte accélération du développement de l’athérosclérose caractérisée par une accumulation, dans les artères, de cholestérol dans les macrophages et une sécrétion accrue de cytokines inflammatoires [2]. In vitro les  macrophages primaires mutants révèlent que cette inflammation accrue existe en l’absence de tout stimulus inflammatoire et qu’elle est liée à une activation d’AKT et de NF-kB. De plus, l’inhibition de l’inflammation normalise les défauts d’accumulation de cholestérol dans ces cellules. Les hormones thyroïdiennes protègent donc de l’athérosclérose par deux voies indépendantes, i.e. via TR? en diminuant la cholestérolémie et via TR? en limitant l’inflammation, un nouveau rôle découvert pour ce récepteur.

 [1]    Ladenson PW, Kristensen JD, Ridgway EC, Olsson AG, Carlsson B, Klein I, Baxter JD, Angelin B 2010. Use of the thyroid hormone analogue eprotirome in statin-treateddyslipidemia. N. Engl. J. Med. 362:906-916.
[2]    Billon C, Canaple L, Fleury S, Deloire A, Beylot M, Dombrowicz D, Del Carmine P, Samarut J, Gauthier K 2014. TR? protects against atherosclerosis in male mice: identification of a novel anti-inflammatory property for TR? in mice. Endocrinology 155(7):2735-45.

 
 5- Jean-Pierre Hardelin, Catherine Dodé, Michel Pugeat
Syndrome de Kallmann et mutations de CHD7

Une dizaine de gènes responsables du syndrome de Kallmann ont déjà été identifiés, dont CHD7, précédemment impliqué dans le syndrome CHARGE, une maladie pléiotrope du développement embryonnaire qui inclut un syndrome de Kallmann dans la plupart des cas. Une équipe dirigée par le Dr Catherine Dodé à l’hôpital Cochin (Paris) a montré que les mutations de CHD7 présentes chez environ 6% des patients suivis en endocrinologie pour un syndrome de Kallmann sont majoritairement du type « faux-sens », à la différence des mutations « tronquantes » des individus atteints d’un syndrome CHARGE typique [1]. De plus, ces mutations faux-sens sont souvent transmises à travers une ou plusieurs générations par des individus spontanément fertiles, tandis que les mutations tronquantes sont presque toujours des néomutations. Ces résultats traduisent une certaine corrélation entre la nature des mutations de CHD7 et la présence d’un plus ou moins grand nombre d’anomalies cliniques du syndrome CHARGE chez les patients. Néanmoins, la variabilité phénotypique associée à une mutation donnée souligne l’intérêt du diagnostic moléculaire des mutations de ce gène chez les personnes atteintes du syndrome de Kallmann avant d’entreprendre un traitement de l’infertilité. 

[1]    Marcos S, Sarfati J, Leroy C, Fouveaut C, Parent P, Metz C, Wolczynski S, Gerard M, Bieth E, Kurtz F, Verier-Mine O, Perrin L, Archambeaud F, Cabrol S, Rodien P, Hove H, Prescott T, Lacombe D, Christin-Maitre S, Touraine P, Hieronimus S, Dewailly D, Young J, Pugeat M, Hardelin J-P, Dodé C 2014. The prevalence of CHD7 missense versus truncating mutations is higher in patients with Kallmann syndrome than in typical CHARGE patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E2138-E2143.

 
 6- Jean-Claude Henquin
AMP cyclique et sécrétion d’insuline : deux effecteurs avec des mécanismes distincts

Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par les cellules ? du pancréas en augmentant la concentration de calcium cytosolique ([Ca2+]c) (signal déclenchant), qui induit l’exocytose de granules d’insuline, et en augmentant l’efficacité du Ca2+ sur l’exocytose (amplification métabolique). Les hormones qui stimulent la production d’AMPc dans les cellules ? (comme le GLP-1) potentialisent l’effet du glucose sur la sécrétion via deux effecteurs : la protéine kinase A (PKA) et l’exchange protein directly activated by cAMP de type 2 (Epac2). JC Henquin et M Nenquin (Faculté de Médecine de l’Université de Louvain à Bruxelles) ont utilisé des activateurs sélectifs de ces deux effecteurs pour identifier les mécanismes en aval de la PKA et d’Epac dans des îlots de souris [1]. Isolément, chaque activateur potentialise la sécrétion, mais leur combinaison est beaucoup plus efficace. L’activation de la PKA implique une augmentation modérée de la [Ca2+]c. En revanche, l’activation d’Epac amplifie la sécrétion sans modifier la [Ca2+]c. Cette amplification par Epac est cependant distincte de l’amplification métabolique produite par le glucose, même si  les deux mécanismes semblent converger vers un même pool de granules. La sécrétion d’insuline induite par les sulfamides hypoglycémiants est potentialisée par l’activation d’Epac mais pas de PKA. Toutefois, l’interaction récemment décrite entre sulfamides et Epac2 ne contribue pas à la réponse sécrétoire..

[1]   Henquin JC, Nenquin M 2014. Activators of PKA and Epac distincly influence insulin secretion and cytosolic Ca2+ in female mouse islets stimulated by glucose and tolbutamide. Endocrinology 155:3274-3587.

 
 7- Dominique Roulot-Marullo
Foie de petite, c’est un Turner !!

Les anomalies des tests hépatiques sont très fréquentes au cours du syndrome de Turner. Chez les femmes dont le seul signe clinique est d’être de petite taille, ce syndrome est souvent non diagnostiqué. L’équipe de Dominique Roulot-Marullo (Unité d’Hépatologie du Groupe Hospitalier Paris-Seine-St Denis à Bobigny) a étudié la prévalence des anomalies du X chez des femmes petites sans Turner connu et ayant une biologie hépatique anormale [1]. 31 patientes ont été inclues (26 ont eu une biopsie hépatique) et ont été comparées à 31 femmes petites sans anomalie biologie hépatique. Toutes les patientes ont eu un caryotype et un FISH. Des anomalies du chromosome X étaient présentes chez 27 malades et chez seulement une personne du groupe témoin. Il s’agissait le plus souvent d’une mosaïque. Les anomalies histologiques hépatiques étaient celles décrites au cours du Turner [2]. Chez les femmes de petite taille avec une biologique hépatique anormale inexpliquée, un caryotype doit donc être systématique.

[1]    Roulot D1, Malan V, Ziol M, Linglart A, Bourcier V, Beaugrand M, Benzacken B 2014. High frequency of X chromosome abnormalities in women with short stature and elevated liver enzymes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E1592-E1596.
[2]    Roulot D, Degott C, Chazouillères O, Oberti F, Calès P, Carbonell N, Benferhat S, Bresson-Hadni S, Valla D 2004.Vascular involvement of the liver in Turner's syndrome. Hepatology 39:239-247

 
 8- Virginie Tolle
Une hormone gastro-intestinale au service de la croissance?

La ghréline, produite dans le tractus gastrointestinal, informe l’hypothalamus des réserves énergétiques de l’organisme, notamment pour adapter au mieux la croissance de l’individu et le métabolisme aux contraintes nutritionnelles de l’environnement. L’hormone de croissance (GH) est sécrétée selon un rythme ultradien qui se caractérise par des pics sécrétoires fréquents (toutes les 3 h environ chez le rongeur). Ce patron est déterminant pour certains des effets de la GH sur la croissance et le métabolisme. Des chercheurs de l’Equipe Neuroendocrinologie de la Croissance et de la Sénescence (INSERM U894, Université Paris Descartes) en collaboration avec le Dr Frederik Steyn (Université du Queensland, Brisbane, Australie) ont utilisé une technique innovante qui permet de mesurer la pulsatilité de la GH chez la souris vigile en période de croissance. Ils montrent que les souris mâles invalidées pour le gène de la préproghréline présentent des pics sécrétoires d’amplitude plus basse mais de fréquence identique par rapport aux souris sauvages, indiquant que les dérivés endogènes de la préproghréline seraient plus des régulateurs de l’amplitude que du patron de sécrétion de la GH [1]. L’absence de préproghréline s’accompagne également d’un remodelage dans l’expression des principaux facteurs hypothalamiques régulant la sécrétion de GH. Ces changements modifient peu la croissance staturo-pondérale des souris mais semblent avoir des conséquences métaboliques ou osseuses à plus long-terme [2].

[1]    Hassouna R, Zizzari P, Tomasetto C, Veldhuis JD, Fiquet O, Labarthe A, Cognet J, Steyn F, Chen C, Epelbaum J, Tolle V 2014. An early reduction in GH peak amplitude in preproghrelin-deficient male mice has a minor impact on linear growth. Endocrinology 155:3561-3571.
[2]    Delhanty PJ, van der Velde M, van der Eerden BC, Sun Y, Geminn JM, van der Lely AJ, Smith RG, van Leeuwen JP 204. Genetic manipulation of the ghrelin signaling system in male mice reveals bone compartment specificity of acylated and unacylated ghrelin in the regulation of bone remodeling. Endocrinology 155:4287-4295.

 
 9- Bruno Vergès
Chez les diabétiques de type 2, les glitazones augmentent le HDL-cholestérol mais ne restaurent pas l’activité vasorelaxante des HDL

Au cours du diabète de type 2, le taux de HDL-cholestérol est abaissé et les particules HDL sont « dysfonctionnelles » avec, entre autres, une perte de leur effet vasorelaxant (effet de blocage de l’inhibition exercée par les LDL oxydées sur la vasorelaxation endothéliale). L’action des glitazones sur l’effet vasorelaxant des HDL a été étudiée, ex vivo sur l’aorte de lapin, chez des patients diabétiques de type 2 avant puis 6 mois après l’instauration d’un traitement par pioglitazone ou par rosiglitazone [1]. La pioglitazone et la rosiglitazone ont entraîné une augmentation du HDL-cholestérol. La pioglitazone, mais pas la rosiglitazone, a induit une réduction de la triglycéridémie et du contenu en triglycérides des HDL. Cependant, la pioglitazone et la rosiglitazone n’ont pas restauré l’effet vasorelaxant des HDL.

[1]    Perségol L, Duvillard L, Monier S, Brindisi MC, Bouillet B, Petit JM, Vergès B 2014. No improvement of high-density lipoprotein (HDL) vasorelaxant effect despite increase in HDL cholesterol concentration in type 2 diabetic patients treated with glitazones. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E2015-E2019.

 

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