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La Newsletter Recherche de la SFE
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Éditorial
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Le Conseil Scientifique Pérenne de la SFE a décidé de mettre à l'honneur certains articles publiés par des équipes francophones dans les grands journaux de la discipline. Ces brèves, rédigées par les auteurs des articles, seront affichées sur la page Recherche du site web de la SFE et diffusées à tous les membres de la Société sous forme d'une Newsletter. Cette opération vise un double objectif. Il s'agit en premier lieu de témoigner de la vitalité de la recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les laboratoires de la communauté francophone, et ainsi de contribuer à une juste reconnaissance de notre discipline par les organismes de tutelle. Il s'agit également de resserrer les liens entre la SFE et les endocrinologues fondamentalistes qui, force est de le reconnaître, participent moins activement que les cliniciens aux activités de la Société, notamment aux congrès annuels. Nous espérons que ces brèves vous donneront envie de lire les articles publiés par nos collègues de la communauté francophone dans les meilleurs périodiques d'endocrinologie et qu'elles montreront à leurs auteurs que la SFE peut contribuer à faire connaître leurs travaux.
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Je veux remercier une nouvelle fois Catherine Beau pour son assistance dans la présentation des brèves et Nicolas Chevalier pour la mise en ligne de la Newsletter. Bonne lecture et joyeuses fêtes à toutes et tous.
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- Michèle Brochu & André Tremblay: Métabolisme cardiaque chez le foetus: une affaire de sexe et d'environnement utérin
- Fanny Chasseloup & Peter Kamenicky: Perte de KDM1A et expression illégitime du récepteur du GIP dans les surrénales: l'énigme du syndrome de Cushing dépendant de l'alimentation enfin élucidée
- Béatrice Dubern: Plus de 5% des obésités sont liées à un variant fonctionnel sur la voie leptine/mélanocortines
- Patrick Hanna & Agnès Linglart: Caractérisation de la nouvelle DMR GNAS-AS2 dans une famille atteinte de PHP1B
- Estelle Nobécourt: La Lipodystrophie Familiale partielle de Dunnigan, une maladie rare fréquente à La Réunion !
- Jacques Pantel: Sensibilité à la ghréline, une histoire à rebondissements
- Agnès Ribeiro & Karine Clément: Malabsorption intestinale des lipides: la faute à HNF4 gamma !
- William Rostène: L'étonnante découverte de l'insuline
- Simon Travers & Marc Lombès: Altération de la sécrétion de cortisol chez le prématuré: et si c'était l'adrénomédulline ?
- Agnès Vinet: La présence de neuropathie périphérique associée au diabète altère les perfusions cutanées en réponse à l'exercice
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Métabolisme cardiaque chez le foetus: une affaire de sexe et d'environnement utérin
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Un environnement fœtal défavorable peut conduire à des adaptations pour la survie qui sont associées à un risque élevé de complications cardiovasculaires à l’âge adulte. A partir d’un modèle animal de restriction de croissance intra-utérine (RCIU), les équipes des Drs Michèle Brochu et André Tremblay de l'Université de Montréal et du CHU Ste-Justine ont étudié les conséquences d’une diminution de perfusion placentaire sur le métabolisme cardiaque du fœtus [1]. Dans les cœurs fœtaux RCIU, une accumulation spécifique de certains acides gras polyinsaturés à longue chaîne a été observée ainsi qu’une expression accrue des gènes liés à la béta-oxydation des lipides.
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Ces résultats suggèrent une activation précoce des gènes au niveau cardiaque qui est orchestrée par PPAR alpha, un facteur clé du métabolisme lipidique [2]. De plus, les processus de biogénèse mitochondriale et peroxysomale, deux évènements liés à l'utilisation des acides gras, sont augmentés, particulièrement dans les cœurs des femelles RCIU.
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Des analyses fonctionnelles d'activité mitochondriale permettent de démontrer une respiration accrue et une production d'ATP augmentée dans les cardiomyocytes fœtaux RCIU, indiquant une réorganisation du métabolisme énergétique des cellules cardiaques en condition de RCIU. Ces résultats suggèrent que l’insulte conduisant à la RCIU provoque un stress métabolique cardiaque fœtal induisant une utilisation précoce des lipides comme source énergétique et une reprogrammation des gènes sous le contrôle de PPAR alpha, favorisant ainsi une meilleure adaptation chez les fœtus femelles.
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Perte de KDM1A et expression illégitime du récepteur du GIP dans les surrénales: l'énigme du syndrome de Cushing dépendant de l'alimentation enfin élucidée
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Dans une étude internationale pilotée par l’Unité de Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes (UMR-S 1185 Inserm- Université Paris Saclay, Le Kremlin Bicêtre) impliquant les chercheurs de six pays, et reposant sur une collaboration étroite franco-québécoise, l’équipe de Peter Kamenicky rapporte que l'hyperplasie macronodulaire des surrénales GIP-dépendante avec syndrome de Cushing, dans ses formes familiales comme sporadiques, est une maladie génétique.
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Cette maladie est causée par des mutations germinales de Lysine Déméthylase 1A (KDM1A) avec une perte secondaire du second locus de KDM1A dans le tissu surrénalien [1]. L'explication moléculaire de la survenue de cette maladie est donc élucidée 30 ans après sa description initiale [2, 3].
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Cette découverte permettra de proposer un conseil génétique et une détection plus précoce de la maladie aux patients et à leurs apparentés.
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Ceci est d'autant plus important que les variations pathogènes de KDM1A prédisposent également au myélome et à d'autres types de cancer. Ce nouveau rôle de KDM1A comme régulateur épigénétique de l'expression du récepteur du GIP et d'autres récepteurs couplés aux protéines G pourrait avoir des implications pharmacologiques.
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[1] Chasseloup F, Bourdeau I, Tabarin A, Regazzo D, Dumontet C, Ladurelle N, Tosca L, Amazit L, Proust A, Scharfmann R, Mignot T, Fiore F, Tsagarakis S, Vassiliadi D, Maiter D, Young J, Lecoq A-L, Deméocq V, Salenave S, Lefebvre H, Cloix L, Emy P, Dessailloud R, Vezzosi D, Scaroni C, Barbot M, de Herder W, Pattou F, Tétreault M, Corbeil G, Dupeux M, Lambert B, Tachdjian G, Guiochon-Mantel A, Beau I, Chanson P, Viengchareun S, Lacroix A, Bouligand J, Kamenický P. (2021) Loss of KDM1A in GIP-dependent primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia with Cushing's syndrome: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 9:813-824.
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[2] Lacroix A, Bolté E, Tremblay J, Dupré J, Poitras P, Fournier H, Garon J, Garrel D, Bayard F, Taillefer R, Flanagan RJ, Hamet P. (1992) Gastric inhibitory polypeptide-dependent cortisol hypersecretion--a new cause of Cushing's syndrome. N. Engl. J. Med. 327:974-980.
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Plus de 5% des obésités sont liées à un variant fonctionnel sur la voie leptine/mélanocortines
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Le contrôle hypothalamique de la prise alimentaire est assuré par les populations neuronales de la voie leptine/mélanocortines située dans le noyau arqué. Son interruption en cas de variant homozygote sur un des gènes de la voie est connue pour être associée à des formes rares (< 1%) d'obésité précoce et sévère avec anomalies endocriniennes comme une insuffisance corticotrope en cas de déficit en POMC par exemple.
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Les Pr B Dubern et C Poitou de l’équipe Nutriomics dirigée par le Pr K Clément ont récemment montré que des variants hétérozygotes avec impact fonctionnel fort dans les mêmes gènes sont aussi responsables de tableaux proches et qu’ils sont impliqués dans plus de 5% des obésités sévères et précoces [1].
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Ces résultats confirment le rôle de la voie leptine/mélanocortines dans le contrôle de l’homéostasie énergétique mais aussi l’importance de diagnostiquer ces formes génétiques d’obésité en raison du développement actuel de nouvelles molécules comme les agonistes de MC4R capables de restituer le signal mélanocortine en cas de variant interrompant la voie [2].
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[1] Courbage S, Poitou C, Le Beyec-Le Bihan J, Karsenty A, Lemale J, Pelloux V, Lacorte J-M, Carel J-C, Lecomte N, Storey C, De Filippo G, Coupaye M, Oppert J-M, Tounian P, Clément K, Dubern B. (2021) Implication of heterozygous variants in genes of the leptin-melanocortin pathway in severe obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:2991-3006.
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[2] Clément K, van den Akker E, Argente J, Bahm A, Chung WK, Connors H, De Waele K, Farooqi IS, Gonneau-Lejeune J, Gordon G, Kohlsdorf K, Poitou C, Puder L, Swain J, Stewart M, Yuan G, Wabitsch M, Kühnen P, Setmelanotide POMC and LEPR Phase 3 Trial Investigators. (2020) Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 8:960‑970.
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Caractérisation de la nouvelle DMR GNAS-AS2 dans une famille atteinte de PHP1B.
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La pseudohypoparathyroïdie de type 1B (PHP1B) ou inactivating PTH/PTHrP Signaling Disorder (iPPSD) est caractérisée par une résistance à l'hormone parathyroïdienne (PTH) entraînant une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et des valeurs élevées de PTH. Les patients PHP1B ont une perte de méthylation au niveau de GNAS A/B:TSS-DMR et des délétions maternelles impliquant STX16 [1].
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L’équipe de Professeur Linglart (Hôpital le Kremlin Bicêtre) a caractérisé une famille AD-PHP1B avec une perte de méthylation au niveau du GNAS A/B:TSS-DMR, mais sans preuve d'une délétion STX16 sur l'allèle maternel, et a évalué la méthylation du GNAS-AS2:TSS-DMR [2].
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L'ADN de témoins sains a révélé la présence de deux sous-domaines de GNAS-AS2:TSS-DMR : AS2-1 et AS2-2, qui ont montré une méthylation de 16,0 ± 2,3% et 31,0 ± 2,2%, respectivement. Les membres affectés de la famille AD-PHP1B ont révélé une perte de méthylation de GNAS A/B:TSS-DMR et, étonnamment, un gain de méthylation de AS2-1 (32,9 ± 3,5%), mais pas de AS2-2 (30,5 ± 2,9%).
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Les changements de méthylation distincts du nouveau GNAS-AS2:TSS-DMR aideront à caractériser d'autres variantes PHP1B/iPPSD3, ce qui pourrait fournir de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents à la méthylation du GNAS.
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[1] Thiele S, Mantovani G, Barlier A, Boldrin V, Bordogna P, De Sanctis L, Elli FM, Freson K, Garin I, Grybek V, Hanna P, Izzi B, Hiort O, Lecumberri B, Pereda A, Saraff V, Silve C, Turan S, Usardi A, Werner R, Perez de Nanclares G, Linglart A. (2016) From Pseudohypoparathyroidism to inactivating PTH/PTHrP Signalling Disorder (iPPSD), a novel classification proposed by the European EuroPHP network. Eur. J. Endocrinol. 175:P1-P17.
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La Lipodystrophie Familiale partielle de Dunnigan, une maladie rare fréquente à La Réunion !
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Les Lipodystrophies Familiales Partielles de Dunnigan (FPLD2) sont des maladies génétiques rares (1 naissance/ 200 000 environ) dues à des mutations du gène de la lamine A/C (LMNA) [1].
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Elles se caractérisent par un sur-risque de maladies métaboliques et cardiovasculaires. Sur l’île de La Réunion déjà lourdement impactée par ces pathologies, une mutation spécifique du gène LMNA, p.(Thr655Asnfs*49), appelée mutation réunionnaise, a été identifiée à l’état hétérozygote et homozygote [2].
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Les chercheurs de l’Unité Inserm 1188 – Université de la Réunion décrivent une des plus importantes cohortes de sujets porteurs d’une FPLD2 en raison de la mutation réunionnaise avec une prévalence estimée à environ 1/7000 naissances [3]. Les sujets porteurs, en plus d’une prévalence élevée de maladies métaboliques et cardiovasculaires, présentent pour 1/3 des douleurs musculaires et pour presque la moitié un syndrome dépressif. Les sujets homozygotes présentent un phénotype plus sévère avec en plus un risque de cardiomyopathie dilatée et de troubles du rythme cardiaque responsables de décès prématurés en absence de prise en charge adaptée.
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[1] Shackleton S, Lloyd DJ, Jackson SNJ, Evans R, Niermeijer MF, Singh BM, Schmidt H, Brabant G, Kumar S, Durrington PN, Gregory S, O’Rahilly S, Trembath RC. (2000) LMNA, encoding lamin A/C, is mutated in partial lipodystrophy. Nature Genetics 24:153-156.
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[2] Le Dour C, Schneebeli S, Bakiri F, Darcel F, Jacquemont ML, Maubert MA, Auclair M, Jeziorowska D, Reznik Y, Béréziat V, Capeau J, Lascols O, Vigouroux C. (2011) A homozygous mutation of prelamin-A preventing its farnesylation and maturation leads to a severe lipodystrophic phenotype: new insights into the pathogenicity of nonfarnesylated prelamin-A. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96:E856-E862.
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[3] Treiber G, Flaus Furmaniuk A, Guilleux A, Medjane S, Bonfanti O, Schneebeli S, Bernard C, Le-Moullec N, Bakiri F, Pholsena M, Rollot O, Vatier C, Jarlet E, Jéru I, Lascols O, Darcel F, Domun B, Venault A, Venault S, Jacquemont ML, Doray B, Maiza JC, Cogne M, Vigouroux C, Nobécourt E. (2021) A recurrent familial partial lipodystrophy due to a monoallelic or biallelic LMNA founder variant highlights the multifaceted cardiac manifestations of metabolic laminopathies. Eur. J. Endocrinol. 185:453-462.
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Sensibilité à la ghréline, une histoire à rebondissements
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La découverte récente de l’hormone nommée Liver Enriched Antimicrobial Peptide 2 (LEAP2), antagoniste de la ghréline sur le récepteur des GH sécrétagogues (GHSR), rebat les cartes de la question de la sensibilité à la ghréline. Que se passe-t-il si l’on « biaise » la signalisation du GHSR pour favoriser les effets de la ghréline ?
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A l’aide des rats GhsrQ343X, un modèle doté d’une sensibilité augmentée à la ghréline, l’équipe de Jacques Pantel (Inserm U1124) avait montré précédemment que les rats mutés prennent plus de poids sous forme de graisses en vieillissant [1].
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Cette même équipe a identifié ici un mécanisme qui pourrait expliquer ce phénomène [2]. En effet, les animaux mutés utilisent préférentiellement les glucides comme substrat énergétique au détriment des lipides, alors que les paramètres de la balance énergétique sont inaltérés. Enfin, ces animaux montrent une adaptation coordonnée des hormones ghréline et LEAP2 décrivant une « résistance » à la ghréline comme cela a récemment été documenté dans l’obésité.
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[1] Chebani Y, Marion C, Zizzari P, Chettab K, Pastor M, Korostelev M, Geny D, Epelbaum J, Tolle V, Morisset-Lopez S, Pantel J. (2016) Enhanced responsiveness of GhsrQ343X rats to ghrelin results in enhanced adiposity without increased appetite. Signal. 9:ra39.
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[2] Marion C, Zizzari P, Denis RGP, Hassouna R, Chebani Y, Leste-Lasserre T, Doat H, Le Pen G, Cota D, Noble F, Luquet S, Pantel J. (2021) The GhsrQ343X allele favors the storage of fat by acting on nutrient partitioning. J. Endocrinol. in press.
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Malabsorption intestinale des lipides: la faute à HNF4 gamma !
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HNF-4gamma (g) est un facteur de transcription principalement exprimé dans l'intestin. L’objectif de l’équipe d’Agnès Ribeiro était d'étudier le rôle de HNF-4g dans les désordres métaboliques. Pour cela, les chercheurs ont utilisé des souris dépourvues de ce facteur de transcription nourries avec un régime enrichi en lipides et en sucres, pendant 6 semaines, afin d’induire une obésité et un diabète de type 2 [1]. De façon surprenante, ils ont observé que les souris dépourvues de HNF-4g, dans ces conditions alimentaires, ne prennent pas de poids. Elles présentent une forte perte calorique dans les fécès, liée à une malabsorption intestinale des lipides. Cette malabsorption est en partie due à une diminution des transporteurs intestinaux de lipides et des protéines de sécrétion des lipoprotéines.
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De plus, les souris sont protégées de l'intolérance au glucose, due en partie à une meilleure sécrétion de GLP-1, une entérohormone participant à l’homéostasie glucidique. En conclusion, HNF-4g est un facteur de transcription important pour l’absorption intestinale des lipides et la tolérance au glucose. Lorsque ce facteur de transcription est absent, l’intestin malabsorbe les lipides.
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[1] Ayari S, Gil-Iturbe S, Le Gléau L, Osinski C, Kapel N, Soula HA, Leturque A, Andreelli F, Clément K, Serradas P, Ribeiro A. (2021) HNF4g invalidation prevents diet-induced obesity via intestinal lipid malabsorption. J. Endocrinol. 252:1-14.
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L'étonnante découverte de l'insuline
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Personne n’aurait pu penser que la découverte ait lieu au Canada, à Toronto, par une équipe inconnue dans le domaine de la diabétologie, constituée d’un jeune chirurgien orthopédiste, Frederick Banting, d’un étudiant, Charles Best, et d’un professeur spécialiste des hydrates de carbone, John McLeod. La découverte fut incroyablement rapide. En six mois, ils obtiennent des extraits pancréatiques. C’est surtout avec l’arrivée de James Collip, un biochimiste canadien, que les extraits pancréatiques de bœuf deviennent suffisamment purs pour être utilisables chez l’homme. Dès janvier 1922, un petit garçon est traité par ces extraits purifiés et est sauvé. D’autres enfants devront leur vie à l’insuline.
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Jamais un Prix Nobel n’a été décerné si vite après une découverte. L’insuline a été la source de nombreuses innovations. C'est cette fascinante histoire, dont nous commémorons cette année le 100ème anniversaire, qui est présentée dans cette revue écrite par William Rostène (Institut de la Vision SU/INSERM/CNRS à Paris) et Pierre De Meyts (de Duve Institute à Bruxelles) [1].
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Altération de la sécrétion de cortisol chez le prématuré: et si c'était l'adrénomédulline ?
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Chez le nouveau-né prématuré, un déficit partiel en 11β-hydroxylase, codée par CYP11B1, entraîne un défaut relatif de sécrétion du cortisol. Comme cette enzyme est pourtant exprimée dans la corticosurrénale du prématuré, l’équipe de Marc Lombès a émis l’hypothèse que l’adrénomédulline (ADM), un peptide vasodilatateur dont les concentrations sont élevées à la naissance, avait un effet sur la synthèse de cortisol [1]. Sur une cohorte de nouveau-nés prématurés, les chercheurs montrent de fortes corrélations négatives entre la sécrétion d’ADM et : l’âge gestationnel, la sécrétion de cortisol et l’index d’activité de la 11β-hydroxylase.
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Dans un modèle murin surexprimant l’ADM, les chercheurs ont retrouvé une diminution de cette activité enzymatique et enfin, dans deux modèles cellulaires surrénaliens humains (H295R et HAC15), ils montrent que l’ADM est capable d’inhiber la sécrétion de cortisol ainsi que l’expression de CYP11B1. Ces résultats, en faveur d’un rôle inhibiteur de l’ADM sur la sécrétion de glucocorticoïdes, pourraient donc expliquer le déficit de sécrétion stéroïdienne observé à la naissance chez les prématurés.
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La présence de neuropathie périphérique associée au diabète altère les perfusions cutanées en réponse à l'exercice
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Les atteintes microcirculatoires participent à la pathogénèse de la neuropathie périphérique chez les patients diabétiques au travers de la dysfonction endothéliale et de l’atteinte des vaisseaux endoneuronaux.
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La neuropathie périphérique contribue à augmenter cette dysfonction endothéliale et à altérer le flowmotion, qui reflète les fluctuations spontanées du diamètre artériel (vasomotion) entraînant des oscillations du flux sanguin. Ces atteintes microcirculatoires ont souvent été décrites au repos.
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En collaboration avec le service d'endocrinologie du Centre Hospitalier d’Avignon, le Laboratoire de Pharm-Ecologie Cardiovasculaire, Avignon Université, a cherché à savoir si l’exercice, en tant que stimulus vasodilatateur hémodynamique, peut dévoiler et/ou exacerber ces dysfonctions subtiles chez les diabétiques avec neuropathie périphérique et ce, dépendamment du niveau de sévérité [1]. En utilisant la technique Laser Doppler et l’analyse fréquentielle des signaux, ils ont montré que le flux sanguin cutané après un test de marche de 6 minutes augmente moins chez les diabétiques avec neuropathie périphérique confirmée ou infraclinique. Cette moindre augmentation est en lien avec des altérations des mécanismes endothéliaux et neurogénique. Ces résultats soulignent que l’exercice d’intensité sous-maximale permet la mise en évidence d’un défaut de perfusions cutanées chez les patients diabétiques. Ceci suggère l’intérêt de l’exercice physique pour améliorer les capacités de vasodilatation chez ces patients.
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