Item UE2-OT-34 aménorrhée

Polycopié des enseignants en Endocrinologie,Diabète et Maladies métaboliques (3ème édition 2015)

Item UE2-OT-34, Anomalies du cycle menstruel:- Diagnostiquer une aménorrhée

 

I. Introduction

II. Conduite diagnostique

III. Causes des aménorrhées

IV. Conclusion

Ojectif pédagogique

Devant une aménorrhée, argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents.

 

I. Introduction 

– Les aménorrhées constituent un des principaux motifs de consultation en médecine en gynécologie et en médecine générale.

Elles sont arbitrairement définies par l’absence de cycle menstruel chez la fille après l’âge de 16 ans, avec ou sans développement pubertaire (aménorrhée primaire [AP]), ou par son interruption chez une femme préalablement réglée (aménorrhée secondaire [AS]).

– La distinction classique entre AP et AS est artificielle puisque leurs étiologies sont en partie communes. Elle souligne simplement que les premières relèvent surtout de causes chromosomiques et génétiques, les secondes de causes acquises.

– L’absence de règles est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la ménopause.

– En dehors de ces périodes, l’existence de cycles menstruels réguliers témoigne du bon fonctionnement global de l’axe gonadotrope, des ovaires et de l’intégrité utérine.

– Toute interruption du cycle menstruel au-delà d’un mois, même après arrêt d’une contraception orale, est anormale et justifie une enquête étiologique.

– En pathologie, l’existence d’une aménorrhée témoigne d’une atteinte de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (figure 1) ou d’une anomalie anatomique du tractus utérin.

– Un traitement estroprogestatif sans exploration préalable est donc toujours illégitime +++.

– C’est après la recherche d’une cause que sera proposé un traitement étiologique ou, à défaut, une substitution de l’insuffisance hormonale.

– L’aménorrhée peut être précédée d’irrégularités menstruelles (oligo-spanioménorrhée) dont la valeur sémiologique est similaire et l’enquête étiologique identique.

– L’exploration d’une aménorrhée conduit nécessairement à la découverte de pathologies qui seront détaillées ailleurs. Seuls les principaux aspects diagnostiques seront ici évoqués.

II. Conduite diagnostique

A. Aménorrhée primaire (AP)

1. Interrogatoire

– Devant une aménorrhée primaire, la probabilité d’une cause génétique ou chromosomique est importante (figure 1).

– Il convient donc de rechercher l’existence, dans la famille, d’autres individus atteints de retard pubertaire ou d’aménorrhée, d’hypogonadisme ou d’infertilité .

– L’interrogatoire permet aussi de rechercher une carence nutritionnelle liée ou non à une maladie chronique (+++)(voir ITEM UE8- OT-249).

2. Examen clinique général et gynécologique, et explorations de première ligne

– Il précisera le développement pubertaire complètement absent ou quasi « normal » avec une développement mammaire qui est fonction de la sécrétion ovarienne d’estradiol elle même déterminée par la profondeur de l’atteinte ovarienne.

– En cas d’absence de développement pubertaire, qui s’accompagne toujours d’un taux d’estradiol très bas voire indétectable, le dosage plasmatique des gonadotrophines  hypophysaires (FSH et LH) permettra de distinguer un déficit gonadotrope d’une insuffisance ovarienne primitive (prématurée) (figure 2).

– En cas de gonadotrophines basses, après avoir éliminé une tumeur hypothalamo-hypophysaire et une dénutrition, on recherchera une anosmie et d’autres signes évoquant le syndrome de Kallmann (voir encadré).

Causes génétiques des hypogonadismes hypogonadotrophiques (HHC)

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) et le syndrome de Kallmann  sont une cause importante d’aménorrhée primaire avec gonadotrophines basses. Ces maladies se révèlent dans moins de 30 % des cas par une absence complète de développement pubertaire. Un certain développement pubertaire est observé chez la majorité des adolescentes mais l’aménorrhée primaire est quasi constante. S’il s’agit d’un syndrome de Kallmann, s’ associe à l’HHC une absence ou une diminution de la perception des odeurs (anosmie/hyposmie). Dans les Kallmann l’aménorrhée primaire résulte d’une anomalie de la migration des neurones à GnRH de la placode olfactive vers le noyau arqué pendant la vie embryonnaire, qui ne sont pas en position anatomique permettant une stimulation des gonadotrophines hypophysaires LH et FSH. A l’IRM les bulbes olfactifs sont absents ou hypoplasiques. L’existence d’un HHC ou d’un Kallmann chez une femme consultant pour AP impose une enquête et un conseil génétique rigoureux car les formes autosomiques dominantes pouvant être transmises à la descendance sont fréquentes (mutations FGFR1, SOX10, CHD7…).

Une cause maintenant classique bien que rare d’aménorrhée par déficit gonadotrope d’origine hypophysaire est constituée par les mutations du récepteurs de la GnRH. Chez ces femmes, l’aménorrhée primaire ou primo-secondaire s’accompagne souvent d’un certain développement pubertaire qui, parfois, peut être quasi complet et s’accompagner même d’une oligo-spanioménorrhée. Au plan hormonal, en fonction de l’atteinte gonadotrope, l’estradiol et les gonadotrophines peuvent être effondrés ou atteindre des valeurs proches de celles d’une phase folliculaire.

Plus exceptionnels sont les déficits gonadotropes par atteinte génétique des gonadotrophines. Des cas d’aménorrhée primaire lié à des déficits en FSH (FSH indétectable) mais avec sécrétion exagérée de LH ont été rapportés. Des ovulations  ont été induites par l’utilisation de FSH exogène, ce qui a permis d’obtenir des grossesses.

Des mutations de LH ont aussi été observées. Elles réalisent parfois un tableau de LH « invisible » en IRMA mais détectable en RIA. Dans ce cas, les LH mutées sont biologiquement actives et dépourvues de conséquence pathologique.  Ainsi, ont été observées des formes familiales de déficit isolé en LH chez des femmes présentant une aménorrhée primaire.

– En cas de gonadotropehines hautes, la petite taille et le syndrome malformatif (inconstant) feront évoquer un syndrome de Turner. La formule hormonale avec gonadotrophines élevées chez une adolescente avec AP doit systématiquement conduire à la réalisation d’un caryotype qui dans le cas du Turner sera 45,X0.

– L’examen gynécologique a pour but de visualiser le degrés de pilosité pubienne, d’évaluer la perméabilité et la trophicité du vagin et du col.

– Il sera complété par une échographie pelvienne de bonne qualité (ie: réalisée par un radiologue expérimenté dans l’examen pelvien des adolescentes) ou une IRM pelvienne qui précisera la présence, la taille et la position des gonades et l’existence (avec la taille pré ou post-pubère) ou non d’un utérus.

– L’absence d’utérus, souvent associée à un vagin borgne, doit faire rechercher une anomalie anatomique telle le syndrome de Rokitanski mais aussi du tissu testiculaire dans les canaux inguinaux, dont la présence évoque des troubles de l’hormonosynthèse ou bien de la réceptivité aux androgènes (Syndrome d’insensibilité aux androgènes par mutation du récepteur connu sous le sigle dérivant de l’anglais AIS) . Dans ce dernier cas le caryotype révèle une une formule 46,XY.

– Le diagnostic de CAIS est confirmée outre par le caryotype, l’a par le dosage de l’hormone antimullérienne (AMH) et de testostérone qui sont élevés.

L’existence d’une ambiguïté des organes génitaux externes fera rechercher une dysgénésie gonadique, une hyperplasie congénitale des surrénales (associée dans ce cas à d’autres signes d’hyperandrogénie) ou une anomalie de la biosynthèse ou de la sensibilité aux androgènes.

Devant une aménorrhée primaire chez une adolescente ayant par ailleurs un développement pubertaire, la démarche diagnostique, après avoir vérifié l’absence de grossesse et d’une agénésie utérine, sera similaire à celle d’une aménorrhée secondaire.

B. Aménorrhée secondaire

– Les aménorrhées secondaires sont le plus souvent le résultat d’une pathologie acquise  après la puberté (figure 1).

– Cependant, une anomalie génétique est toujours possible, surtout si l’aménorrhée a été précédée  d’irrégularités menstruelles depuis la puberté, parfois malencontreusement masquées par un traitement estroprogestatif administré « pour régulariser les règles ».

– La mise en route d’un traitement estroprogestatif chez une adolescente ou femme consultant pour aménorrhée est une faute médicale car elle amène à méconnaître  des diagnostics parfois graves  ++++.

1. Interrogatoire

– L’interrogatoire recherchera des causes évidentes comme une grossesse (adolescents +++).

– On interrogera sur l’existence d’un rapport sexuel potentiellement fécondant .

– On précisera certaines prises médicamenteuses (exemples: médicaments antidopaminergiques élevant la prolactine (comme par exemple des: anti nauséeux, neuroleptiques, macroprogestatifs (entraînant une aménorrhée par atrophie de l’endomètre) corticothérapie) ou des traitements agressifs pour la commande hypothalamo-hypophysaire ou pour les ovaires (radiothérapie, chimiothérapie).

– une maladie endocrinienne ou chronique (exemple : maladie cœliaque) pouvant retentir sur l’axe gonadotrope, le fonctionnement ovarien ou l’état nutritionnel.

– L’histoire gynécologique et obstétricale sera utile pour dater l’ancienneté de l’aménorrhée:

    – L’existence de bouffées de chaleur, inconstante, fera suspecter une insuffisance ovarienne.

    – En cas de douleurs pelviennes cycliques, on s’orientera vers une cause utérine,  d’autant plus qu’il existe une notion de traumatisme endo-utérin (curetage, IVG).

2. Examen clinique

Devant toute aménorrhée, la mesure du poids et de la taille avec l’établissement de l’indice de masse corporelle (poids/taille2) (IMC ou BMI) est nécessaire pour dépister une carence nutritionnelle relative (+++)(voir ITEM UE8- OT-249).

– Les signes d’hyperandrogénie (séborrhée, acné, hirsutisme) peuvent accompagner une aménorrhée. Ils orientent vers certaines causes, en particulier le syndrome des ovaires polykystiques ou un déficit en 21-hydroxylase et plus rarement un syndrome de Cushing (cf. infra).

– Une galactorrhée doit être recherchée mais, en pratique, ce signe clinique est d’une sensibilité et d’une spécificité insuffisante. Même en son absence un dosage de prolactine sera réalisée.

– L’examen gynécologique est important pour apprécier l’état des muqueuses et visualiser le col et la glaire. L’absence de cette dernière en cas d’aménorrhée signe la carence estrogénique. Sa présence deux semaines après un saignement menstruel signe l’absence de progestérone et donc une anovulation.

– Les signes de carence estrogénique sont présents lorsque l’atteinte gonadotrope ou ovarienne est profonde. L’aménorrhée s’accompagne alors d’une sécheresse de la muqueuse vaginale, responsable d’une dyspareunie.

– En l’absence de signe d’appel orientant vers une cause particulière, une enquête nutritionnelle est obligatoire surtout si l’IMC est inférieur à 22.

– Le test aux progestatifs est classique mais n’a pas beaucoup d’intérêt diagnostique, il  a simplement comme but d’apprécier la sécrétion ovarienne d’estradiol d’une femme en aménorrhée qui est variable dans de nombreuses étiologies. Il consiste en l’administration d’un progestatif pendant 10 jours. Ce test, qui rend compte de l’imprégnation par les estrogènes de l’endomètre, est dit positif si surviennent des règles dans les 5 jours suivant l’arrêt du progestatif. Il est au contraire négatif lorsque la carence estrogénique est sévère, et cela indépendament de sa cause. Répettons-le, le test aux progestatifs n’a donc pas de valeur fiable d’orientation du diagnostic étiologique.

3. Dosages hormonaux de première intention (++++)

Les premiers examens complémentaires auront comme but d’écarter une grossesse méconnue (hCG) puis de rechercher les causes les plus fréquentes (Figure 2):

– une hyperprolactinémie:

taux de prolactine élevé,

E2 bas,

LH basse,

FSH basse ou « normale »

– un syndrome des ovaires polymicrokystique (SOPK):

Estradiol (E2) comme dans un début de phase folliculaire (exemple: E2 entre 30 et 70 pg/ml = valeurs seulement indicatives)

LH normale ou augmentée,

FSH un peu basse ou normale,

testostérone totale normale ou un peu augmentée

– un déficit gonadotrope normoprolactinémique

E2 bas,

concentrations de LH et de FSH basses ou non élevées (ie: dans « les normes » mais non cycliques, inadaptées

– une insuffisance ovarienne

E2 bas,

concentrations élevées de LH et surtout de FSH (FSH>>LH)

                                                                                                                                                 

Ces pathologies reconnaissables par leur profil hormonal représentent  la grande majorité des causes d’aménorrhée secondaire (figure 2) +++.

III. Causes des aménorrhées

A. Aménorrhées avec carence estrogénique secondaire à un déficit gonadotrope d’origine organique ou fonctionnelle (estradiol bas, gonadotrophines « normales » ou basses)

(synonymes = hypogonadisme hypogonadotrophique appelé aussi hypogonadisme central)

1. Aménorrhées d’origine hypothalamique?avec prolactine normale (AH)

– La cause la plus fréquente d’AH sont les AH fonctionnelles (AHF)  secondaires a une restriction calorique associée ou non à une activité physique intense +++

– Elles sont définies comme l’incapacité de l’hypothalamus à libérer la GnRH avec une pulsatilité de fréquence et d’amplitude compatibles avec la physiologie de la reproduction.

– Cette définition est confirmée par la réponse à l’administration pulsatile de GnRH exogène qui en pratique rétablit les ovulations et la fertilité.

– Le diagnostic d’AH est souvent évoqué après avoir écarté SOPK, ce qui est aisé dans les formes typiques de SOPK avec surpoids mais plus difficile chez les patientes minces ou maigres où le profil hormonal du SOPK peut être « masqué ».

– S’il est réalisé, le test aux progestatifs est souvent (mais pas toujours) négatif car la carence estrogénique des AH est souvent profonde.

– Comme dans les autres hypogonadismes hypogonadotropes chez la femme, dans les AH les concentrations plasmatiques d’estradiol sont basses. Celles de LH et FSH  sont parfois « normales », comparables à celles d’un début de phase folliculaire , mais une baisse préférentielle de la LH, très évocatrice de AH, ou une baisse franche des deux gonadotrophines peut aussi s’observer (figure 3).

– Le test à la GnRH est de valeur diagnostique médiocre et tend à être abandonné :

Il peut être négatif (absence d’élévation de LH et de FSH après administration intraveineuse de 100 µg de GnRH) ou positif.

Il montre parfois une réponse préférentielle de FSH : cela évoque alors une atteinte hypothalamique avec ralentissement de la fréquence de GnRH.

– Les concentrations des androgènes (androstènedione et testostérone)  si elles étaient  réalisées (non nécessaire au diagnostic), seraient normales ou basses par absence de production ovarienne d’androstènedione non stimulée par la LH qui est basse.

– Une imagerie par résonance magnétique (IRM) de la région hypothalamo-hypophysaire est utile pour écarter une éventuelle tumeur ou infiltration.

– Devant leur lourdeur pratique, les études de pulsatilité de la LH ne sont plus réalisés en dehors d’un contexte de recherche clinique. S’il étaient réalisés il pourrait montrer:

Une absence totale de pulsatilité, qui témoigne d’une atteinte sévère.

Parfois, on observe une diminution de la fréquence des « pulses » (c’est le cas des  aménorrhées hypothalamiques d’origine nutritionelles) et/ou de l’amplitude.                                                

a. Atteintes organiques  de l’hypothalamus

Elles dominent les préoccupations diagnostiques. Chez une patiente présentant une AH, même en l’absence de stigmates cliniques ou biologiques d’atteinte des autres fonctions ante- ou post-hypophysaires, un processus tumoral ou infiltratif de la région hypothalamo-hypophysaire doit être recherché par IRM.

La radiothérapie encéphalique ou de la base du crâne entraîne également une atteinte hypothalamique.

Dans ces étiologies, l’insuffisance gonadotrope peut être associée à une hyperprolactinémie dite de déconnexion et/ou une insuffisance antéhypophysaire, cette dernière sera recherchée systématiquement.

Les tumeurs en cause sont essentiellement les macroadénomes hypophysaires et les crâniopharyngiomes ( +++).

L’IRM permet d’en faire le diagnostic et d’en évaluer l’extension, en particulier vers les voies optiques et les sinus caverneux, élément majeur des discussions thérapeutiques. L’IRM avec injection de gadolinium permet aussi de faire le diagnostic des processus infiltratifs hypothalamo-hypophysaires, souvent invisibles ou peu visibles au scanner, tels que la sarcoïdose (voir aussi ITEM UE7-OT 207) , les infundibulo-hypophysites et l’histiocytose.

b. Les aménorrhées hypothalamiques fonctionnelles (AHF) (+++)

Elles sont de loin la cause la plus fréquente d’aménorrhée hypothalamique. +++

L’exploration des femmes suspectées d’AHF doit être rigoureuse en faisant appel à une diététicienne ou un nutritionniste expérimentés. Cette exploration doit comprendre une pesée et des mensurations objectives (ne pas se contenter du poids déclaré).

Les AHF s’expliquent par les connexions étroites entre le système nerveux central et l’hypothalamus et se traduisent par une perturbation de l’activité pulsatile des neurones à GnRH.

De nombreux travaux suggèrent, sans preuve définitive,  que cette atteinte gonadotrope serait liée à la sécrétion excessive de certains neuromédiateurs ayant sur la sécrétion de GnRH un rôle modulateur négatif (endorphines, opiacés endogènes).

En fait, la physiopathologie de la grande majorité des AHF reste imprécise. Bien que très souvent classées comme psychogènes, elles semblent très souvent en rapport avec un apport calorique insuffisant et/ou une activité physique excessive et associées à des perturbations des paramètres reflétant l’état nutritionnel (UE8-ITEMOT-249) et des troubles du comportement alimentaire (voir ITEM UE3-OT66).

Dans les cas extrêmes des pertes de poids importantes (< 66 % du poids idéal ou BMI < 16) sont associées à un déficit gonadotrope profond (voir UE8-ITEMOT-249).  C’est le cas de l’anorexie mentale. Ces patientes ont, à l’échographie, des ovaires de taille normale ou réduite avec quelques follicules antraux.

Le tableau le plus fréquent d’AHF plus difficile à diagnostiquer est observé chez des femmes jeunes apparemment normales (avec un BMI proche de 20, cf. figure 3) consultant pour un arrêt des règles mais dont les apports nutritionnels, en particulier en lipides, sont insuffisants par rapport à leur dépense énergétique.

Ces patientes ont une diminution significative de leur masse grasse qui s’accompagne logiquement d’une baisse de la leptine circulante (hormone sécrétée normalement par le tissus adipeux) qui joue un rôle essentiel sur l’activité des neurones à GnRH et donc aussi indirectement sur la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires. Cette baisse participer probablement à la genèse du déficit gonadotrope fonctionnel. Une preuve très forte de l’implication de la leptine dans la physiopathologie des aménorrhées hypothalamiques fonctionnelles a été apportée par le rétablissement de l’activation gonadotrope et hypophysaire chez des patientes traitées par la leptine recombinante exogène.

Enfin, des travaux suggèrent la possible implication d’une baisse du peptide hypothalamique Kiss (et de son récepteur KISS1R) , induite par la carence nutritionnelle, dans la genèse de la mise au repos de la sécrétion de GnRH chez ces patientes.

2. Aménorrhée hypothalamo-hypophysaire secondaire à une hyperprolactinémie +++

Cette cause est également traitée dans le chapitre consacré aux adénomes hypophysaires (cf. UE 8 , ITEM242  ).

Au plan diagnostique, il faut simplement insister sur le fait qu’elles sont responsables de près de  20 % des arrêts de règles par déficit gonadotrope, Il s’agit donc une cause majeure d’aménorrhée qu’elle soit accompagnée de galactorrhée ou non.

En l’absence de prise de médicaments hyperprolactinémiants, les hyperprolactinémies résultent le plus souvent, de l’existence de tumeurs de la région hypothalamo-hypophysaire, adénomes à prolactine surtout (figure 4) mais pas obligatoirement.

Au plan symptomatique, l’hyperprolactinémie peut débuter par des irrégularités menstruelles puis se compléter par une aménorrhée qui traduit alors simplement une atteinte gonadotrope plus profonde.

Bien que les causes d’hyperprolactinémies se situent fréquemment à l’étage hypophysaire, l’effet antigonadotrope de la prolactine s’exerce de façon prédominante, sinon exclusive, au niveau hypothalamique par diminution de la sécrétion hypothalamique de GnRH elle même lié à un déficits hypothalamique de la sécrétion de la neurohormone kisspeptine.

En effet, il a été clairement démontré que l’hyperprolactinémie diminue la fréquence des pulses de LH suite à la diminution de la sécrétion hypothalamique de GnRH. La preuve a été apportée depuis longtemps par l’administration pulsatile de GnRH exogène capable de rétablir une pulsatilité de LH et une fonction ovarienne normales alors même que l’hyperprolactinémie persiste.

Pour conclure sur cette cause majeure d’aménorrhée, il faut rappeler que l’établissement du diagnostic positif d’hyperprolactinémie suppose de mesurer la prolactine avec un dosage de bonne qualité reconnaissant le moins possible les macroaggrégats de cette hormone (appelés « Big prolactine » ou « Big-Big prolactine » qui sont une source très fréquente de fausses hyperprolactinémies et donc d’erreurs diagnostiques.

Enfin, il faut répéter  qu’ hyperprolactinémie n’est pas synonyme d’adénome à prolactine +++.

Tout traitement par des médicaments dopaminergiques, sans imagerie hypophysaire préalable (IRM) doit être considéré comme une faute médicale.

3. Aménorrhées liées à d’autres endocrinopathies

L’hypercortisolisme ou syndrome de Cushing, indépendamment de son étiologie, est une cause importante d’aménorrhée. Celle-ci résulte essentiellement du déficit gonadotrope induit par les glucocorticoïdes.

Dans les corticothérapies au long cours, l’atteinte osseuse liée à l’excès de glucocorticoïdes est aggravée par la carence estrogénique (voir ITEM  UE5 OT 124).

Les troubles des règles sont plus rares au cours des dysthyroïdies sauf lorsqu’elles sont sévères. En l’absence d’une atteinte gonadotrope ou ovarienne associée (par exemple, d’origine auto-immune), ils régressent avec le traitement de la dysthyroïdie.

Les déficits en 21-hydroxylase sont une cause classique d’aménorrhée. Dans les formes classiques, le diagnostique étiologique, déjà porté à la naissance ou pendant l’enfance, ne pose pas de problème. L’aménorrhée est ici liée au déficit gonadotrope et à l’atrophie endométriale induits par les progestatifs sécrétés en excès par la surrénale pathologique.

4. Les aménorrhées par déficits gonadotropes d’origine hypophysaire

Ils sont beaucoup plus rares que les atteintes hypothalamiques.

Au plan étiologique, le très rare syndrome de Sheehan résulte classiquement d’une nécrose hypophysaire du post-partum à la suite d’un accouchement hémorragique avec collapsus vasculaire. Le tableau clinique, bien connu, associe une aménorrhée du post-partum et une absence de montée laiteuse. Les déficits gonadotrope et lactotrope en sont la cause chez ces patientes qui présentent, en majorité, une insuffisance antéhypophysaire globale.

En fait, une grande majorité des aménorrhées par déficit gonadotrope du post-partum est due à une atteinte auto-immune de l’hypophyse. Ces hypophysites lymphocytaires (++) peuvent, comme la nécrose hypophysaire, se révéler par une absence de montée laiteuse et une aménorrhée du post-partum, mais il manque la notion étiologique d’accouchement hémorragique.

L’IRM hypophysaire permet de suspecter le diagnostic en montrant une grosse hypophyse en hypersignal spontané, parfois d’allure pseudotumorale (figure 5), ou inversement une selle turcique vide. De même, l’existence d’une insuffisance antéhypophysaire dissociée est en faveur de ce diagnostic.

B. Aménorrhées par anovulation chronique non hypothalamiques

Dans l’immense majorité des cas il s’agit d’un syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPK) ++++.

– Ces anovulations se caractérisent par l’absence de pic cyclique de LH et de sécrétion de progestérone.

– La sécrétion d’estradiol  persiste mais elle est alors non cyclique, contrairement à une femme normale.

– La clinique est dominée par les anomalies du cycle menstruel: aménorrhée, spanioménorrhée (voir aussi  ITEM UE2-OT34), ces troubles peuvent alterner chez une même patiente.

– Ces troubles du cycle menstruel découlent directement de l’absence de transformation cyclique de l’endomètre hyperplasique en endomètre sécrétoire, apte à la nidation.

1. Anovulations chroniques avec signes d’ hyperandrogénie :

a. syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (+++)

– Par sa fréquence, (± 5 % des femmes en âge de procréer) cette maladie constitue une cause majeure d’ anovulation (voir aussiUE2, ITEMOT 37).

– Au plan clinique, l’histoire est caractéristique si elle associe, depuis la puberté, des irrégularités menstruelles suivies d’aménorrhée avec acné et hirsutisme (figure 6).

– Surpoids dans près de 50 % des cas.

-Pas de surpoids dans près de 50% des cas

–  Rarement acanthosis nigricans.qui témoigne d’une résistance à l’insuline. Ce signe clinique est péjoratif au plan du pronostic métabolique (risque de diabète gestationnel et de diabète de type 2, voir ces ITEMs)

D’après les critères de Rotterdam établis en 2002, sont en faveur d’un SOPK les éléments suivants (+++) :

– 1.- hyperandrogénie clinique : séborrhée, acné (voir UE3-ITEM OT 109), hirsutisme, ou hyperandrogénie biologique (testostérone circulante élevée) ;

– 2.-  oligo-anovulation ;

– 3.- hypertrophie ovarienne à l’échographie (volume supérieur à 10 ml ), multifolliculaires (classiquement le seuil était de plus de 12 follicules par ovaire; il a été ramené à 19 avec l’utilisation d’échographies modernes  (figure 6).

– 2 des éléments sur les 3  ci dessus sont suffisants pour établir le diagnostic +++

– exclusion (+++) d’autres causes plus rares d’hyperandrogénie (Bloc en 21 hydroxylase modéré dit « non classique » ou « à révélation tardive », tumeur de l’ovaire sécrétant des androgènes (voir ci dessous), syndrome de Cushing).

– Exclusion des anovulations secondaires à une hyperprolactinémie (le dosage de prolactine doit être systématique avant d’envisager un diagnostic de SOPK, mais attention aux fausses hyperprolactinémies par macroprolactines (agrégats ou Big ou Big-Big) circulantes.

Insistons sur les formes atténuées de SOPK qui sont  fréquentes et peuvent se limiter à une anovulation chronique sans hyperandrogénie clinique ni biologique, avec ou sans élévation excessive de LH et de la testostérone sérique. Dans ces cas, le diagnostic, plus difficile, repose surtout sur l’aspect hypertrophié et multifolliculaire des ovaires en échographie.

En effet, en dehors des SOPK, une atteinte partielle de l’axe gonadotrope qui laisse persister une sécrétion acyclique d’E2 peut être responsable d’un tableau voisin : anovulation chronique avec taux d’estradiol variable, sans hyperandrogénie. Dans ces cas, l’absence d’augmentation de la taille des ovaires à l’échographie oriente le diagnostic vers l’origine gonadotrope de l’anovulation.

Le diagnostic peut aussi être aidé, dans ces cas difficiles, par l’administration pulsatile de GnRH : dans le cas des formes dissociées de SOPK, on observe sous pompe à GnRH une augmentation excessive de la taille des ovaires avec un développement multifolliculaire mais sans ovulation ; à l’inverse, en cas d’atteinte hypothalamique, le développement sera monofolliculaire et sera suivi d’une ovulation.

Une autre difficulté diagnostique vient de la fréquence de la macroprolactinémie qui peut faire porter à tort le diagnostic d’hyperprolactinémie chez une patiente en aménorrhée en réalité atteinte d’un SOPK. Dans ces cas, les agents dopaminergiques sont bien entendu inefficaces, ce qui devrait conduire à remettre en cause le diagnostic erroné.

b. Aménorrhées d’origine tumorale ovarienne  ou par résistance à l’insuline

– Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable d’une aménorrhée.

– Lorsque l’origine est tumorale, il existe souvent en plus de l’hirsutisme des signes de virilisation importants, d’apparition récente: hypertrophie clitoridienne et des masses musculaires alopécie androgénétique

 – Si la concentration plasmatique de testostérone dépasse 1,5 ng/mL (normes chez les femmes jeunes à titre indicatif : 0,2-0,6 ng/mL), il faut réaliser  impérativement une imagerie ovarienne ou surrénale pour détecter une tumeur sécrétant des androgènes.

Si ce images sont normales on recherchera une hyperthécose, en effet:

– Devant une testostérone supérieure à 1 ng/ml et l’absence d’imagerie de qualité montrant clairement une tumeur virilisante des ovaires ou de la surrénale, le diagnostic différentiel entre tumeur ovarienne occulte et « hyperthécose » se pose.

En faveur de l’hypertéchose sont : l’obésité morbide androïde, l’acanthosis nigricans (dans le cadre d’un syndrome HAIRAN:  acronyme d’origine anglophone: HyperAndrogenism/InsulinoResistance/ AcanthosisNigricans.), des stigmates en faveur d’une insulino-résistance (insulinémie à jeun élevée) voire l’hyperglycémie.

Classiquement le diagnostic entre hyperthécose/HAIRAN et tumeur ovarienne occulte reposait sur un cathétérisme simultané des veines ovariennes et périphériques. En cas de taux de testostérone élevés de testostérone dans les deux veines ovariennes le diagnostic d’hypertéchose/HAIRAN était retenu alors qu’une sécrétion unilatérale plaidait en faveur d’une tumeur ovarienne. En pratique cette technique invasive tens à être abandonnée du fait de son manque de fiabilité (erreur de positionnement des cathéters fréquents), et de l’amélioration remarquable de techniques d’imagerie ovarienne (échographie, scanner et IRM) qui permettent le plus souvent de détecter même des petites tumeurs.

c. Les aménorrhées par pathologie de la surrénale

– Le syndrome de Cushing, quelque soit sa cause, est une étiologie classique d’aménorrhée, assez souvent associée à une hyperandrogénie. Ce diagnostic doit être évoqué devant des signes d’hypercortisolisme (prise de poids, classique obésité faciotronculaire, vergétures pourpres, amyotrophie etc).

Le diagnostic peut être fait par la la mesure du cortisol libre urinaire (urines de 24 heures) et le freinage minute (voir UE8 ITEM 242).

– Les hyperandrogénies surrénaliennes d’origine tumorale responsables d’aménorrhée s’accompagnent très souvent d’une virilisation d’évolution rapide. Elles sont aussi souvent associées à un hypercortisolisme. Mais peuvent être consécutives à une sécrétion directe isolée de testostérone par la tumeur ou bien à une sécrétion pathologique majeure de Delta4-androstènedione ou de DHEA/SDHEA. Ces précurseurs androgéniques de la surrénale pouvant à leur tour être convertis en testostérone.  Une fois évoqué, le diagnostic de tumeur de la surrénale sera facilement confirmé par un scanner des surrénales car ces tumeurs sont dans la majorité des cas volumineuses.

– Finalement, un déficit enzymatique de la surrénale, en 21-hydroxylase modéré peut se dévoiler par une aménorrhée ou une oligo/spanioménorrhée accompagnée comme le SOPK, de signes d’hyperandrogénie.

Dans les formes sévères, dites classiques de déficit en 21-hydroxylase, l’aménorrhée peut être aussi secondaire à une atrophie endométriale voire un déficit gonadotrope induits par la sécrétion surrénale permanente de progestérone. Mais dans ces cas le diagnostic a été posé pendant l’enfance et la cause de l’aménorrhée est « évidente ».

Les formes à révélation tardive de déficits en 21-hydroxylase sont plus difficiles à diagnostiquer car peuvent mimer un SOPK. Ce diagnostic sera envisagé d’autant plus que le taux basal, prélevé le matin (à distance d’un traitement par les corticoïdes), de 17-hydroxyprogestérone dans le sérum (17OHP) est supérieur à 2 ng/mL. Il sera souvent nécessaire pour confirmer ce diagnostic de faire une stimulation par l’ACTH (test au Synacthène ordinaire), qui montrera une élévation supérieure à 10 ng/mL de la 17OHP qui affirmera le diagnostic. Le diagnostic sera confirmé au plan génétique par le séquençage du gène codant pour la 21-hydroxylase (CYP21A2) ce qui est essentiel pour le conseil génétique de cette maladie.

C. Insuffisances ovariennes primitives (IOP)

Elles regroupent différentes affections ovariennes ayant comme dénominateur commun une atteinte de la folliculogenèse. La signature biologique constante en est l’élévation de FSH (figure 7). Si l’épuisement du capital folliculaire se complète avant l’âge de la puberté, la présentation clinique sera celle d’une absence complète de développement mammaire avec une aménorrhée primaire. Lorsque la disparition des follicules ovariens a lieu pendant ou après la puberté, on observera un développement variable des seins avec une aménorrhée primaire, primo-secondaire ou secondaire, avec ou sans bouffées de chaleur, dyspareunie (voir aussi ITEM UE3OT N° 56), et le test aux progestatifs sera positif ou négatif en fonction de la sécrétion résiduelle d’estradiol. Les dosages hormonaux mettent en évidence une élévation des concentrations des gonadotrophines, surtout de FSH (figure 7), avec des taux plasmatiques d’estradiol souvent bas mais pouvant fluctuer voire s’élever avant l’épuisement complet du capital folliculaire.

Devant toute insuffisance ovarienne primitive ne pouvant être expliquée par une atteinte chirurgicale, une chimiothérapie ou une radiothérapie, il est nécessaire de rechercher en premier lieu une anomalie du caryotype (syndrome de Turner et autres anomalies caryotypiques associées à une IOP), une anomalie du gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation), responsable du syndrome de l’X fragile (voir ITEM UE2-OT-43et  voir Annexe à la fin) et une atteinte auto-immune.

D. Aménorrhées par anomalie utérine

Les anomalies congénitales du tractus génital pouvant être responsables d’une aménorrhée primaire ne sont pas exceptionnelles. Les signes d’accompagnement seront fonction du siège et du degré de la malformation (figure 8). Une imperforation hyménéale ou une malformation vaginale seront suspectées chez une jeune fille ayant un développement pubertaire normal et des douleurs pelviennes cycliques. Elles seront confirmées par l’examen gynécologique complété par l’imagerie voire une endoscopie des organes génitaux. Une agénésie de l’utérus (figure 8) sera évoquée devant un tableau similaire sans douleurs.

Le principal problème diagnostique en l’absence d’ambiguïté sexuelle est de faire la différence entre une agénésie mullérienne isolée et des anomalies sévères de la biosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes. On pourra trancher grâce à la mesure de la testostérone plasmatique (concentrations masculines adultes en cas d’insensibilité aux androgènes (AIS)) et de ses précurseurs (par exemple, androstènedione en cas de déficit en 17â – hydroxystéroïde déshydrogénase) qui, anormaux, feront pratiquer un caryotype qui montrera une formule 46,XY et déclencher les analyses moléculaires adaptées.

Les aménorrhées secondaires d’origine utérine sont la conséquence de synéchies utérines secondaires à des gestes traumatiques sur l’utérus (curetages répétés, IVG, chirurgie pour myomes ou césarienne). Plus rarement en France, il peut s’agir d’une tuberculose utérine.

IV. Conclusion

Ainsi les aménorrhées, très fréquentes, obligent à passer en revue les grands chapitres de l’endocrinologie de la reproduction et de la gynécologie. Leur diagnostic étiologique peut paraître complexe car la liste de leurs causes est longue. Au plan pratique, seul un nombre restreint d’entre elles sont très fréquentes, donc à ne pas méconnaître avant de débuter tout traitement estroprogestatif.


Aménorrhée : un symptôme ?que tout médecin doit connaître

Chez toute femme normale, après la puberté, avant la ménopause et en dehors de la grossesse, les règles doivent être régulières. C’est-à-dire qu’elles doivent survenir tous les 28 jours en moyenne (un écart de 1 à 2 jours par rapport à cette moyenne n’est pas forcément anormal). Cette régularité indique que l’utérus, les ovaires, l’hypophyse et l’hypothalamus de la femme fonctionnent normalement et sont donc indemnes d’une maladie.

On appelle aménorrhée une interruption des règles (aménorrhée secondaire) chez une femme préalablement réglée, ou la non-survenue de règles chez une adolescente (aménorrhée primaire).

En dehors de la grossesse et de la ménopause, l’aménorrhée est toujours pathologique. Elle doit faire consulter un spécialiste du domaine après en avoir discuté avec le médecin traitant.

Aucune pilule « pour régulariser les règles » ne doit être prescrite avant d’avoir trouvé la cause de l’aménorrhée. Il s’agit là d’une erreur, malheureusement fréquente, qui peut avoir des conséquences sérieuses pour la santé. En effet, la pilule estroprogestative ne fait que provoquer des règles artificielles qui vont rassurer à tort les adolescentes et les femmes. De ce fait, la maladie sous-jacente qui a provoqué l’interruption des règles va continuer à évoluer sans traitement, ce qui peut, répétons-le, avoir des conséquences sérieuses pour la santé.

L’interruption des règles sous pilule estroprogestative (contraceptif oral) ou progestative n’est pas un signe de maladie mais est simplement liée à ce type de médicament. Il suffit de discuter avec le médecin qui l’a prescrit pour voir si l’on peut changer (ou non) de « pilule ».

Les aménorrhées ou oligo-spanioménorrhées (des règles qui « sautent », par exemple une femme qui a des règles tous les trois mois) sont donc le témoin de l’existence d’une maladie de l’utérus, des ovaires ou de glandes qui sont situées à la base du cerveau (hypothalamus et hypophyse) (cf. figure 1).

Dans la recherche d’une cause d’aménorrhée, certains dosages hormonaux sont essentiels comme les mesures de l’estradiol et des hormones hypophysaires LH, FSH et prolactine. On écarte aussi systématiquement une grossesse dont la femme et surtout l’adolescente ne serait pas consciente (dosage d’hCG dans le sang ou test urinaire de grossesse).

Les anomalies les plus fréquentes à l’origine d’une aménorrhée ou une oligoménorrhée d’origine hypothalamo-hypophysaire sont des tumeurs bénignes ou d’autres lésions de l’hypophyse.

C’est la raison pour laquelle on est amené, lorsque la LH et FSH sont abaissées, à faire une image de l’hypophyse par IRM. Les adénomes hypophysaires sécrètent souvent une hormone qui s’appelle la prolactine qui, lorsqu’elle est à des taux excessifs dans le sang, peut entraîner un écoulement mammaire (galactorrhée), non expliqué par l’allaitement qui s’associe à l’interruption des règles.

Une autre cause fréquente d’aménorrhée hypothalamique, surtout chez l’adolescente, est la maigreur excessive, qui se mesure par l’indice de masse corporelle (IMC) : poids (en kg)/taille2. Chez ces femmes, l’IMC est inférieur à 21. Cette situation est le plus souvent liée à une restriction alimentaire inappropriée (surtout en matières grasses), fréquemment associée à une activité physique excessive.

Au niveau ovarien, la plus fréquente des maladies responsables d’oligo ou aménorrhée est le syndrome des ovaires polykystiques. C’est une maladie très fréquente qui touche 5 à 10 % des femmes. Cette affection chronique commence souvent à l’âge de la puberté par l’association très typique que sont l’espacement ou l’interruption des règles avec assez souvent des signes évoquant une sécrétion ovarienne excessive d’hormones masculines par l’ovaire (testostérone) : acné, séborrhée (peau et cheveux gras) voire hirsutisme (pilosité excessive du visage, « moustache », favoris, seins, du pubis vers l’ombilic etc.). Ces femmes ont des difficultés à avoir des enfants sans traitements médicaux. Le diagnostic de cette maladie ovarienne fréquente se fait par l’« histoire des règles », jamais régulières (en dehors des phases de la vie sous pilule, avec « règles régulières » artificielles), l’examen, les dosages hormonaux et l’échographie ovarienne.

Un autre diagnostic de maladie de l’ovaire à poser devant une interruption des règles est l’insuffisance ovarienne prématurée, dont le diagnostic hormonal est général très facile (élévation de l’hormone FSH dans le sang) mais qui expose à une infertilité sévère très difficile à traiter.

Enfin, citons les causes utérines plus rares qui peuvent être la conséquence de lésions de l’utérus infectieuses et surtout traumatiques (IVG, ou manœuvres chirurgicales après un accouchement difficile).

Quand une adolescente n’a pas de développement pubertaire (pas d’apparition des seins), elle ne peut pas avoir de règles. Parfois un développement partiel ou complet de la puberté (seins et pilosité) est possible mais sans apparition des règles après 14 ans. On parle là d’aménorrhée primaire, qu’il faut toujours explorer médicalement. En effet, dans ces situations les causes génétiques ou chromosomiques sont fréquentes, avec parfois des histoires similaires dans la famille.

 

ANNEXE    (UE2-OT-34) Insuffisances ovariennes primitives (IOP) par pré-mutation du gène FMR1.

Insuffisance ovarienne prématurée (IOP), pré-mutation du gène FMR1 et risque de retard mental lié au syndrome de l’X fragile (voir aussi UE 2, ITEM OT-43)

Une cause fréquente et mal connue d’insuffisance ovarienne primitive (IOP) est la pré-mutation X fragile.

Le diagnostic de cette cause d’IOP est essentiel étant donné les risques potentiels pour la descendance, en particulier de sexe masculin.

Il permettra de proposer un conseil génétique à la famille de la patiente ainsi diagnostiquée.

Il rend aussi le diagnostic anténatal nécessaire en cas de grossesse spontanée, qui reste possible chez une femme pré-mutée très jeune ou en cas d’IOP occulte ou fluctuante (c’est à dire avec une réserve ovarienne non complètement épuisée, ce qui rend possible des ovulations intermittentes).

 

Rappel

Le syndrome de l’X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire. Sa prévalence est estimée à 1/3.500 chez les hommes et 1/8.000 chez les femmes.

Il se transmet selon une hérédité liée au chromosome X, impliquant qu’il n’y a pas de transmission père-fils, mais des mères (conductrices, pré-symptomatiques ou avec IOP) vers les fils.

Cette pathologie a un mode de transmission particulier car le nombre de sujets atteints augmente au fil des générations. Les femmes conductrices n’ont pas le même risque d’avoir un enfant atteint selon leur position dans la généalogie.

L’X fragile est lié à une anomalie du gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation1) situé sur le bras long du chromosome X en Xq27.3 au niveau du locus FRAXA. Le gène FMR1 code la protéine FMRP qui est assez ubiquitaire mais dont le rôle est encore mal défini.

Le premier exon du gène FMR1 contient une répétition de triplets CGG. Un sujet normal a de 3 à 50 triplets CGG (l’allèle le plus fréquent contient 30 répétitions). Dans ce cas leur transmission est stable d’une génération à l’autre.

Les anomalies génétiques responsables de la pathologie correspondent le plus souvent à une expansion instable de ces triplets CGG (maladie dite d’instabilité).

En fonction du nombre de répétitions et de leur état de méthylation, on parle de prémutation (51 à 199 triplets CGG) ou de mutation complète (200 à plus de 1000 triplets CGG).

La mutation complète s’associe à une hyperméthylation des triplets CGG et a pour conséquence l’absence de transcription du gène FMR1.

La méthylation est un phénomène qui diminue la transcription des gènes. Elle a lieu physiologiquement chez la femme qui possède deux chromosomes X: un des deux chromosomes X est inactivé au hasard par méthylation.

La méthylation des CGG du locus FRAXA chez les femmes prémutées peut avoir lieu au hasard sur le gène normal ou le gène prémuté.

Une particularité de l’X fragile réside en son mode de transmission avec l’augmentation de taille de la répétition du triplet CGG à la génération suivante  si la transmission est maternelle et l’absence de modification de taille des triplets si la transmission est paternelle.

Le risque de passage de la prémutation à la mutation complète lors de la transmission est corrélé à la taille de la prémutation maternelle.

Des cas plus rares de délétion et de mutation ponctuelle de FMR1 ont été décrits.

 

Relation entre insuffisance ovarienne prématurée (IOP) et X fragile.

Il existe une relation entre la survenue d’une IOP et la présence de la pré-mutation

X fragile.

La prévalence de la pré-mutation est de 0,8 à 7,5 % chez les femmes présentant

une IOP sporadique et de 13 % chez celles ayant une forme familiale +++.

Analysé autrement, ce qui est important quand on dépiste une femme asymptomatique: 13 à 26 % des femmes porteuses de la pré-mutation X fragile présentent une IOP.

Ces variations de prévalence selon les études sont liées, à l’âge des femmes étudiées, aux critères de définition de l’IOP et de la pré-mutation.

Par contre, il n’y a pas de sur-risque de survenue d’une IOP chez les femmes porteuses de mutation complète : celles-ci ont le même risque que la population générale, c’est-à-dire 1 %.

 

Diagnostic d’une prémutation chez une femme avec IOP

L’American College of Obstetricians and Gynecologists a publié des recommandations préconisant la recherche de pré-mutation de FMR1 chez toute femme avec IOP de moins de 40 ans.

Cette recommandation découle de la fréquence très importante des pré-mutations de FMR1 chez les femmes avec IOP. Répétons le, il s’agit de loin de la cause génétique la plus fréquente d’IOP (hors anomalies du caryotype).

La recherche de pré-mutation est un diagnostic génétique. Il nécessite donc le recueil écrit du consentement éclairé du patient et se fait dans le cadre d’une consultation spécialisée (Endocrinologie, gynécologie-obstétrique, ou génétique).

Hors contexte familial évocateur évident, elle est effectuée après la réalisation d’un caryotype qui un des examens de première ligne devant une IOP.

Le diagnostic moléculaire fait appel à l’amplification par PCR suivie de séquençage de la région comprenant les triplets CGG  du gène  FMR1. Cette technique est rapide facile d’utilisation et  permet de déterminer avec précision la longueur de la séquence des triplets CGG si celle-ci est inférieure à 200. Ce qui est particulièrement utile pour la recherche de pré-mutations avec un nombre de triplets  proche de la limite de la normale.

Au delà de 200 triplets le rendement de l’amplification par PCR est trop faible.  La PCR/séquençage ne permet donc que de diagnostiquer que la prémutation mais ne permet pas de diagnostiquer les mutations complètes ni de déterminer le statut de méthylation. Un résultat positif par cette technique devra toujours être confirmé par  une analyse de l’ADN par Southern blot.

En effet, le Southern Blot  est la méthode de référence, indispensable au diagnostic de mutation complète. La digestion de l’ADN des patients par des enzymes sensibles à la méthylation (exemple: l’enzyme Eag1) permet de déterminer la taille de la répétition des triplets CGG ainsi que leur statut de méthylation. Cette technique permet ainsi le diagnostic positif des patients présentant une mutation complète.

 

Conseil génétique chez la patiente et sa famille

Chez la patiente avec IOP pour laquelle une pré-mutation de FMR1 a été mise en évidence il faudra expliquer les conséquences pour elle (risque d’avoir un garçon avec retard mental) et pour sa famille. Il faudra donc proposer un dépistage familial dont le but est de dépister,  les sujets  porteurs asymptômatiques de pré-mutation et de mutations, de calculer chez eux le risque de transmission de la pré-mutation ou de la mutation. Il faut aussi prévenir les femmes asymptomatiques avec pré-mutation ainsi détectées du risque d’IOP et de retard mental chez les enfants en cas de grossesse spontanée.

 

Femme avec IOP et prémutation de FMR1: prise en charge de l’infertilité

(voir aussi Item UE2-OT-37)

La discussion avec la femme est variable en fonction du degré de l’attente ovarienne.

En cas d’IOP constituée avec une FSH en permanence élevée, des ovaires de petite taille, taux sérique d’AMH (hormone anti-Mullérienne)  indétectable, et absence de follicule antral à l’échographie ovarienne: dans ce cas il faut discuter le don d’ovocytes ou l’adoption vu la probabilité très faible de grossesse spontanée et des avantages pour elle de ces procédures.

La discussion est plus difficile en cas d’IOP occulte ou fluctuante. La probabilité de grossesse spontanée est faible mais non nulle. Là il faut insister sur le risque de retard mental chez un garçon à naître mais aussi sur les possibilités du diagnostic pre-natal. Il faut expliquer les avantages dans ce contexte génétique du don d’ovocytes.