Obésité et récepteurs membranaires : quand la surface fait toute la différence

Yasmine ALLANIC, Poitiers

Symposium SFE 05 – Parcours EndoScience – Nouvelles perspectives sur le contrôle de l’homeostatie énergétique
Importance des récepteurs membranaires dans l’obésité
Julie DAM, Paris

L’obésité résulte en partie d’altérations de la signalisation hormonale régulant l’homéostasie énergétique. Celle-ci repose sur un dialogue constant entre le système nerveux central, les tissus périphériques et le milieu intra/extra cellulaire. Ces signaux exercent leur action via des récepteurs transmembranaires dont l’activation déclenche des cascades de signalisation complexe. La localisation membranaire de ces récepteurs est un déterminant majeur de leur fonctionnalité.

Le récepteur de la leptine (LEPR) est assez peu exprimé à la surface cellulaire, où seuls 10 à 20 % du pool total sont accessibles à l’activation, et ce qui entraîne plusieurs voies de signalisation, dont la voie principale STAT3, qui régule la prise alimentaire. Le gène codant pour le LEPR régule deux protéines : le récepteur de la leptine lui-même et l’endospanine 1. L’endospanine 1 participe à réguler le pool de récepteur à la surface membranaire. Sa surexpression réduit la densité des récepteurs à la surface cellulaire, tandis que son extinction l’augmente. Chez les souris avec extinction d’endospanine 1 soumises à un régime gras, la prise de poids est moins rapide que pour les souris sauvages. De plus, lors du retour à un régime classique, elles présentent une perte de poids rapide et maintenue dans le temps, avec une diminution de la masse grasse et de la prise alimentaire. Ces effets sont corrélés à une meilleure capacité de la leptine à activer la voie de signalisation STAT3. Ainsi, la diminution de l’expression d’endospanine 1 chez les souris obèses permet de restaurer le pool de LEPR a la surface des cellules et contribue à mieux réguler la prise de poids et la prise alimentaire.

Le récepteur du GLP1 (GLP1R) est un récepteur couplé aux protéines G. Ce récepteur est la cible de thérapeutiques, notamment le sémaglutide, qui est actuellement l’un des traitements de référence de l’obésité. Toutefois, une proportion de patients reste non répondeuse à ces traitements.

Des analyses génétiques ont identifié plus de 60 variants du gène codant le GLP1R. Près d’un tiers de ces variants entraînent une altération de la localisation membranaire du récepteur, ne permettant pas la fixation du ligand et une signalisation efficace. Certains variants induisent une instabilité conformationnelle du récepteur, limitant ainsi son adressage à la membrane plasmique.

Les chaperons pharmacologiques représentent une stratégie innovante pour restaurer la fonction des récepteurs altérés. Il s’agit de petites molécules capables de pénétrer dans la cellule, de stabiliser une conformation précise du récepteur et de favoriser son transport vers la membrane plasmique. Dans le cas du GLP1R, le composé 14 est capable de corriger la localisation du récepteur a la surface membranaire et d’activer leur voie de signalisation. L’utilisation de chaperons pharmacologiques ouvre ainsi la voie à une approche de médecine de précision visant à corriger les dysfonctionnements liés aux variants du GLP1R et à optimiser la prise en charge des patients non répondeurs aux traitements actuels.

Pour conclure, ces résultats soulignent l’importance de la localisation subcellulaire des récepteurs membranaires pour assurer leur fonction dans la régulation de l’homéostasie énergétique et glucidique.