Succinate et Fumarate : biomarqueurs d’avenir dans les paragangliomes et phéochromocytomes génétiquement déterminés ?

Hippolyte DUPUIS, Lille

Atelier SFE 11 Parcours Endoscience
Intérêt du dosage des métabolites Succinate / Fumarate
Pascal Pigny (Lille)

La succinate déshydrogénase (SDH), ou complexe 2 de la chaine respiratoire mitochondriale, est une oxydoréductase membranaire qui catalyse la réduction du succinate en fumarate. Elle comprend les sous-unités C et D impliquées dans l’ancrage membranaire et les sous-unités A et B qui permettent l’action catalytique (Figure).

Un variant pathogène d’un des gènes SDHx  codant pour un des composants SDH entraine une élévation du succinate et une diminution du fumarate. En pratique clinique, un variant pathogène dans ces gènes entraine un risque de phéochromocytome / paragangliome (PPGL).

Plusieurs mécanismes d’implication du succinate dans la tumorigenèse ont été proposés, au niveau mitochondrial ou nucléaire. L’excès de succinate entraine des modifications épigénétiques (hyperméthylation, modifications conformationnelles de la chromatine) et entraine du stress oxydatif par création d’espèces réactives à l’oxygène (les ROS) altérant l’ADN.

Les modalités de dosage de ces oncométabolites sont essentielles. Il faut privilégier la spectrométrie de masse, et s’assurer de l’absence de carence en fer, en cuivre, en vitamine C.

Dans les PPGL reliés à un variant pathogène sur SDHx, on observe une élévation du ratio Succinate/Fumarate (S/F) par rapport aux PPGL sporadiques. A l’inverse, dans les PPGL reliés à des variants pathogènes sur EPAS1, le succinate est bas, le fumarate élevé et le ratio S/F bas.

De plus, le ratio S/F est corrélé positivement au volume tumoral en TEP FDG chez les patients avec PPGL métastatiques associés à un variant pathogène SDHx.

Ce marqueur pourrait être intéressant pour le suivi évolutif de formes de PPGL non sécrétants de la tête et du cou, pour lesquels aucun marqueur de suivi n’est validé. Enfin, le ratio S/F semble s’élever plus précocement que la chromogranine A dans les récidives de PPGL avec variant sur les gènes SDHx.

Figure : Schéma de la structure SDH (succinate déshydrogénase) en 4 sous-unités tirée de l’article « Model systems in SDHx-related pheochromocytoma/paraganglioma », Krisztina Takács-Vellai et al. Cancer Metastasis Rev. 2021, PMID 34957538