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SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial

La Newsletter de la SFE a pris sa vitesse de croisière. Voici 20 nouvelles brèves mettant en exergue des articles publiés récemment par des équipes francophones dans des périodiques internationaux de premier plan. Elles témoignent de la vitalité de la recherche en endocrinologie dans notre communauté scientifique. A l’occasion de la parution de cette 4ème Newsletter, je tiens à remercier les rédacteurs pour leur coopération et leur réactivité. Un grand merci aussi à Catherine Beau pour la mise en forme de ces brèves et à Gérald Raverot pour leur insertion sur le site web de la SFE.

Hubert Vaudry

Sommaire Lettre n°4

1-Mohamed Benahmed. Des microARNs “tueurs” des cellules germinales à l’origine de l’infertilité masculine?

2-Françoise Borson-Chazot. Sécrétion tumorale ectopique de GHRH : une grande série française

3-Thomas Edouard. La supplémentation en vitamine D est-elle indispensable à la santé osseuse ?

4-Anne-Paule Gimenez-Roqueplo. TMEM127 et MAX sont-ils les derniers?

5-Lionel Groussin et Cécile Ghander. Une tumeur primitive prise en défaut, mais pas sa métastase…

6-Hélène Hardin-Pouzet.
Vive les radicaux…libres !

7-Olivier Kah. Un poisson détecteur de perturbateurs endocriniens

8-Marie-Laure Kottler. Pseudohypoparathyroïdie : quand la génétique se cache derrière l’épigénétique

9-Etienne Larger. Angiogenèse du tissu adipeux, répartition des graisses et perte de poids après chirurgie

10-Juliane Léger. Implication possible des hormones thyroïdiennes dans le contrôle de l’axe gonadotrope-ovaires au cours du développement


11-Gabriel Livera.
L’initiation de la méiose des cellules germinales fœtales : un sac de nœuds

12-Marc Lombès.
Un nouvel acteur de la neuroprotection, le récepteur minéralocorticoïde ou la revanche du mauvais garçon

13-Michel Toubeau. Vers une désescalade des indications du traitement à l’I131

14-Hubert Vidal. Et pour quelques kilos de plus !

15- Silvère Baron. Un eLiXiR contre l'hypertrophie bénigne de la prostate?

16-Jean Claude Carel. La taille ne fait pas le bonheur … contrairement aux idées reçues

17-Judith Favier. Le TWIST des phéochromocytomes vers la malignité

18-Pascal Froment. Un senseur énergétique au cœur de la fertilité masculine…

19-Vincent Prévot. Un facteur de guidance axonal retrouvé mute chez des patients atteints du syndrome de Kallman

20-  Sébastien Bouret. Fertilité féminine : il n’est jamais trop tôt pour prendre de bonnes habitudes alimentaires
 


 
 1-Mohamed Benahmed
Des microARNs “tueurs” des cellules germinales à l’origine de l’infertilité masculine?

L’exposition néonatale à des perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) comme les xénoestrogènes provoque une hypospermatogenèse voire une infertilité liée à une mort par apoptose chronique des cellules germinales adultes. Une étude réalisée par l’équipe de Mohamed Benahmed montre que les microARNs (effecteurs épigénétiques) de la famille des miR-29 représentent le mécanisme connu le plus en amont dans la mort des cellules germinales adultes par apoptose après une exposition néonatale à des xénoestrogènes [1]. Les miR-29s pourraient ainsi représenter une base moléculaire soutenant l’hypothèse de David Barker sur l’origine développementale (néonatale) de pathologies adultes comme ici l’infertilité. Par ailleurs, l’implication directe des miR-29 dans la mort des cellules germinales pourrait faire de leur inhibition une cible thérapeutique intéressante pour l’infertilité masculine.

Meunier L, Siddeek B, Vega A, Lakhdari N, Inoubli L, Bellon RP, Lemaire G, Mauduit C, Benahmed M 2012. Perinatal programming of adult rat germ cell death after exposure to xenoestrogens: role of microRNA miR-29 family in the down-regulation of DNA methyltransferases and Mcl-1. Endocrinology 153:1936-1947.

 
 2-Françoise Borson-Chazot
Sécrétion tumorale ectopique de GHRH : une grande série française


La sécrétion tumorale ectopique de GHRH représente une cause exceptionnelle d’acromégalie et 62 cas seulement ont été rapportés dans la littérature, sous forme de cas cliniques. Le dosage plasmatique du GHRH est un examen clé du diagnostic. Depuis 1984, les prélèvements français sont centralisés à Lyon. Récemment, l’analyse des registres du laboratoire et la collaboration de 12 centres français ont permis d’identifier rétrospectivement 21 cas et d’apporter des informations complémentaires sur les caractéristiques cliniques et le pronostic à long terme [1]. La spécificité du dosage de GHRH s’est révélée excellente pour un seuil de 250 ng/l. Les tumeurs étaient le plus souvent pancréatiques ou carcinoïdes bronchiques, généralement volumineuses et faciles à localiser. Le pronostic est resté bon, même dans les formes métastatiques, avec 85% de survie à 10 ans. Sur le plan thérapeutique, l’approche chirurgicale est à privilégier. Les analogues de la somatostatine contrôlent l’hypersécrétion de GH mais ne normalisent pas la concentration de GHRH qui constitue un excellent paramètre du suivi après exérèse chirurgicale

[1]     Garby L, Caron P, Claustrat F, Chanson P, Tabarin A, Rohmer V, Arnault G, Bonnet F, Chabre O, Christin-Maitre S, du-Boullay H, Murat A, Nakib I, Sadoul JL, Sassolas G, Claustrat B, Raverot G, Borson-Chazot F and the GTE Group 2012. Clinical Characteristics and Outcome of Acromegaly Induced by Ectopic Secretion of Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRH): A French Nationwide Series of 21 Cases. J Clin Endocrinol Metab 97:2093-2104.

 
 3-Thomas Edouard
La supplémentation en vitamine D est-elle indispensable à la santé osseuse ?

Bien que la vitamine D joue un rôle important dans le métabolisme calcique ainsi que le développement et la maintenance osseuse, les taux sanguins considérés comme optimaux sont toujours source de débat. Basés sur des avis d’experts, les taux actuellement recommandés se situent entre 50 et 80 nmol/l. Par ailleurs, les conséquences de taux bas de vitamine D chez des patients présentant une fragilité osseuse constitutionnelle sont peu connues. A partir de biopsies osseuses réalisées dans une grande cohorte d’enfants (n=71) présentant une ostéogénèse imparfaite, une des causes de fragilité osseuse la plus fréquente chez l’enfant, les équipes de Thomas Edouard à Toulouse et de Franck Rauch à Montréal ont pu déterminer les relations entre les taux de vitamine D et les différents paramètres de minéralisation, de masse et de métabolisme osseux [1]. Dans cette étude, des taux de vitamine D en dessous des valeurs recommandées ont été retrouvés chez plus de la moitié des enfants. De manière intéressante, il n’a pas été mis en évidence de relation entre les taux de vitamine D, qui se situaient dans un intervalle de 13 à 103 nmol/l, et les différents paramètres osseux. Même chez les enfants avec les taux de vitamine D les plus bas, aucun signe de rachitisme ou d’ostéomalacie n’a été retrouvé.

[1]    Edouard T, Glorieux F, Rauch F 2011. Relationship between vitamin D status and bone mineralization, mass, and metabolism in children with osteogenesis imperfecta: histomorphometric study. J Bone Miner Res. 26:2245-2251.

 
 4-Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
TMEM127 et MAX sont-ils les derniers?

Après NF1, RET, VHL, SDHB, SDHD, SDHC, SDHAF2 et SDHA, TMEM127 et MAX sont les deux derniers gènes de prédisposition aux phéochromocytomes/paragangliomes respectivement identifiés en 2010 et 2011 par les nouvelles technologies de séquençage. Leur implication dans la génétique de la maladie a été rapidement déterminée chez plus de 1600 patients atteints, issus de divers pays à travers le monde dont la France [1, 2]. Environ 3% de ces patients, chez qui le test génétique était jusqu’alors négatif, se sont avérés être porteurs d’une mutation sur l’un d’entre eux. Il s’agissait le plus souvent de patients avec une tumeur localisée dans la glande surrénale, unique ou bilatérale, parfois dans un contexte familial mais aussi parfois de patients chez qui un phéochromocytome unique d’apparence sporadique avait été diagnostiqué. Ainsi, le génotypage de TMEM127 et MAX doit désormais être discuté lorsque l’analyse moléculaire des gènes majeurs de prédisposition reste négative. Avant 2000, le phéochromocytome était classiquement décrit comme étant une tumeur à “10%” de formes génétiquement déterminées. Une décennie plus tard, le phéchromocytome est considéré comme une tumeur à “10 gènes” de prédisposition, l’avenir nous dira si la liste de ces gènes continue à s’allonger.

[1]    Abermil N, Guillaud-Bataille M, Burnichon N, Venisse A, Manivet P, Guignat L, Drui D, Chupin M, Josseaume C, Affres H, Plouin PF, Bertherat J, Jeunemaitre X, Gimenez-Roqueplo AP 2012. TMEM127 Screening in a large cohort of patients with pheochromocytoma and/or paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 97:E805-809.

[2]     Burnichon N, Cascón A, Schiavi F, Morales NP, Comino-Méndez I, Abermil N, Inglada-Pérez L, de Cubas AA, Amar L, Barontini M, de Quirós SB, Bertherat J, Bignon YJ, Blok MJ, Bobisse S, Borrego S, Castellano M, Chanson P, Chiara MD, Corssmit EP, Giacchè M, de Krijger RR, Ercolino T, Girerd X, Gómez-García EB, Gómez-Graña A, Guilhem I, Hes FJ, Honrado E, Korpershoek E, Lenders JW, Letón R, Mensenkamp AR, Merlo A, Mori L, Murat A, Pierre P, Plouin PF, Prodanov T, Quesada-Charneco M, Qin N, Rapizzi E, Raymond V, Reisch N, Roncador G, Ruiz-Ferrer M, Schillo F, Stegmann AP, Suarez C, Taschin E, Timmers HJ, Tops CM, Urioste M, Beuschlein F, Pacak K, Mannelli M, Dahia PL, Opocher G, Eisenhofer G, Gimenez-Roqueplo AP, Robledo M 2012. MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Cancer Res 18:2828-2837.

 
 5-Lionel Groussin et Cécile Ghander
Une tumeur primitive prise en défaut, mais pas sa métastase…

Les cellules cancéreuses ont la particularité d’avoir un métabolisme glucidique plus important que les cellules non tumorales. Cette propriété est particulièrement bien exploitée depuis une dizaine d’années par les scintigraphies utilisant le desoxy glucose marqué par une molécule de fluor (scintigraphie FDG). Ceci est la conséquence d’une modification d’expression des transporteurs du glucose (notamment GLUT1 et GLUT3) et des enzymes de la glycolyse (par exemple l’hexokinase 2). L’équipe de Lionel Groussin avait montré que cette imagerie fonctionnelle par le FDG permettait de dépister les cancers primitifs du cortex surrénalien avec une excellente sensibilité [1]. Récemment, une patiente présentant un syndrome de Cushing en rapport avec un corticosurrénalome, explorée à l’hôpital Cochin, a montré qu’il pouvait exister de faux négatifs de cette imagerie [2]. Toutefois et de façon très surprenante, une métastase hépatique synchrone a pu être visualisée par cette même imagerie. La tumeur primitive, qui ne fixait pas le FDG, exprimait peu l’hexokinase 2, tandis que la métastase hépatique fixante exprimait plus fortement l’hexokinase 2. Ces données illustrent l’intérêt de l’imagerie fonctionnelle pour explorer les patients avec des maladies complexes et comprendre les mécanismes de la progression tumorale. 

[1]     Groussin L, Bonardel G, Silve´ra S, Tissier F, Coste J, Abiven G, Libé R, Bienvenu M,  Alberini JL, Salenave S, Bouchard P, Bertherat J, Dousset B, Legmann P, Richard B, Foehrenbach H, Bertagna X, Tenenbaum F 2009. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the diagnosis of adrenocortical tumors: a prospective study in 77 operated patients. J Clin Endocrinol Metab 94:1713-1722.
[2]     Ghander C, Tissier F, Tenenbaum F, Silvera S, Ragazzon B, Bertherat J, Bertagna X, Dousset B, Richard B, Legmann P, Groussin L 2012. A concomitant false-negative ¹⁸F-FDG PET imaging in an adrenocortical carcinoma and a high uptake in a corresponding liver metastasis. J Clin Endocrinol Metab 97:1096-1097. 

 
 6-Hélène Hardin-Pouzet
Vive les radicaux…libres ! 

Les radicaux libres, dénommés aussi espèces réactives de l’oxygène (ROS), sont connus depuis de nombreuses années pour exercer un rôle délétère et/ou aggravant dans les processus accompagnant les maladies inflammatoires, le vieillissement, certaines pathologies neurodégénératives ou encore l’ischémie cérébrale. Notre équipe a choisi de s’intéresser à l’implication des radicaux libres dans des processus, cette fois non pas pathologiques, mais homéostatiques. Nous avons analysé la production de ROS dans un protocole d’osmorégulation [1]. Ceux-ci sont produits dès les premiers instants de la stimulation osmotique et sont indispensables à l’expression et à la libération de la vasopressine. Dans les premières minutes après leur production, les radicaux libres sont pris en charge par des enzymes de détoxification (la super-oxyde dismutase et la catalase), évitant qu’ils n’altèrent secondairement le système nerveux central. Ce travail permet de faire sortir les radicaux libres de leur seule image négative de messagers toxiques: au contraire, ils exercent un rôle primordial de messagers physiologiques, indispensables pour l’homéostasie. Plus largement, ce travail conduit aussi à s’interroger sur l’usage de certains traitements anti-oxydants prescrits aux personnes âgées pour prévenir les troubles du vieillissement. En effet, ceux-ci pourraient aggraver le déséquilibre osmotique qui s’installe souvent avec l’âge.
 

[1]     St-Louis R, Parmentier C, Raison D, Grange-Messent V, Hardin-Pouzet H 2012. Reactive oxygen species are required for the hypothalamic osmoregulatory response. Endocrinology 153:1317-1329.

 
 7-Olivier Kah
Un poisson détecteur de perturbateurs endocriniens

Un poisson transgénique dont le cerveau devient fluorescent en présence de toute substance à activité œstrogénique a été développé dans le cadre d’une collaboration entre l’Institut de Recherche en Santé, Environnement et Travail (IRSET, Rennes) et l’Institut National d’Evaluation des Risques Industriels (INERIS, Verneuil en Hallate) [1]. Ce test simple, robuste et sensible trouvera de nombreuses applications dans le cadre de l’évaluation des risques liés aux perturbateurs endocriniens de nature œstrogénique. De tels produits ayant pour origine des plastiques, des produits phytosanitaires, des cosmétiques, des phytoœstrogènes, ou des résidus pharmaceutiques, sont capables de mimer les effets des œstrogènes en se liant à leurs récepteurs. Ces composés peuvent être présents dans les eaux de surfaces ou de consommation, les sédiments ou de nombreux produits d’usage domestique. Ils sont presque toujours trouvés sous forme de mélange dont les effets sont délicats à évaluer. Ce nouveau test est particulièrement intéressant dans la mesure où l’arsenal existant repose sur l’utilisation de cellules qui ne prennent pas en compte la complexité des organismes et notamment leur capacité de biotransformation.

[1] Brion F, Le Page Y, Piccini B, Cardoso O, Tong SK, Chung BC, Kah O 2012. Screening estrogenic activities of chemicals or mixtures in vivo using transgenic (cyp19a1b-GFP) zebrafish embryos. PLoS One 7:e36069 (Epub 2012 May 7).

 
 8-Marie-Laure Kottler
Pseudohypoparathyroïdie : quand la génétique se cache derrière l’épigénétique

La pseudohypoparathyroïdie 1b (PHP1b) est une maladie épigénétique liée à une perte de méthylation d’une séquence d’ADN appelée exon A/B entraînant l’absence d’expression du gène GNAS qui code pour la sous unité Gsalpha. L’origine de cette anomalie épigénétique est très mal comprise d’autant qu’il existe des différences entre les formes sporadiques (anomalies diffuses du locus) et les formes familiales (anomalies localisées) mais, dans tous les cas, l’anomalie est retrouvée sur le chromosome d’origine maternelle.  Dans les formes familiales, une délétion récurrente est présente dans le gène de la syntaxine 16 situé 200 kb en amont. Récemment, des délétions plus proches ont été identifiées dans le gène NESP55 apportant de nouvelles interrogations sur les mécanismes responsable de cette empreinte [1]. Malheureusement, les modèles de KO souris ne reproduisent qu’imparfaitement la pathologie humaine [2]. Elles meurent en quelques jours ! Quel(s) mécanisme(s) se cache(nt) derrière ces anomalies ?


[1]    Richard N, Abeguilé G, Coudray N, Mittre H, Gruchy N, Andrieux J, Cathebras P, Kottler ML 2012. A new deletion ablating NESP55 causes loss of maternal imprint of A/B GNAS and autosomal dominant pseudohypoparathyroidism type Ib. J Clin Endocrinol Metab 97:863-867.
[2]    Frohlich LF, Mrakovcic M, Steinborn R, Chung UI, Bastepe M, Juëppner H 2010. Targeted deletion of the Nesp55 DMR defines another Gnasimprinting control region and provides a mouse model of autosomal dominant PHP-Ib. Proc Natl Acad Sci USA 107:9275-9280.

 

9-Etienne Larger
Angiogenèse du tissu adipeux, répartition des graisses et perte de poids après chirurgie

Le tissu adipeux est l’un des tissus les plus plastiques chez l’adulte puisque ses variations peuvent excéder la dizaine de kilogrammes en quelques mois. Cette plasticité s’accompagne d’un fort pouvoir d’angiogenèse, comme cela a été démontré par l’équipe d’Etienne Larger dans un travail précédent [1]. La présente étude pose la question de savoir si des capacités angiogéniques différentes peuvent expliquer l’accumulation de graisse préférentiellement dans le territoire sous cutané ou dans le territoire omental chez des femmes ayant une obésité morbide. Les auteurs montrent que la densité vasculaire du tissu sous cutané est corrélée au BMI alors que celle du tissu omental est corrélée au tour de taille suggérant que des capacités angiogéniques différentielles pourraient influencer la répartition des graisses [2]. De plus, l’expression du récepteur du VEGF est corrélée à la taille des adipocytes, suggérant que c’est l’hypertrophie adipocytaire qui déclenche l’angiogenèse. Enfin, les auteurs montrent dans ce travail que les patients dont les tissus adipeux sont les plus actifs en terme d’angiogenèse sont ceux dont la perte de poids est la plus importante après chirurgie bariatrique. Ces résultats soulignent l’importance de l’angiogenèse dans la plasticité du tissu adipeux.


[1]    Ledoux S, Queguiner I, Msika S, Calderari S, Rufat P, Gasc JM, Corvol P, Larger E. 2008. Angiogenesis associated with visceral and subcutaneous adipose tissue in severe human obesity. Diabetes 57:3247-3257.
[2]    Lemoine AY, Ledoux S, Queguiner I, Calderari S, Mechler C, Msika S, Corvol P, Larger E. 2012. Link between adipose tissue angiogenesis and fat accumulation in severely obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 97:E775-780.

 
 10-Juliane Léger
Implication possible des hormones thyroïdiennes dans le contrôle de l’axe gonadotrope-ovaires au cours du développement

Les troubles de la fertilité sont fréquents en situation d’hypothyroïdie. Compte tenu des anomalies du développement observées chez les patients avec l’hypothyroïdie congénitale avant l’ère du dépistage néonatal systématique, la fertilité n’avait pu jusqu’à présent être examinée. Il est maintenant possible de l’étudier puisque ce dépistage a été mis en place depuis environ 30 ans. Sur les 1748 sujets dont le diagnostic a été porté lors des 10 premières années du dépistage néonatal en France (1978-1988), 1158 sujets ont répondu à un questionnaire portant sur le délai à concevoir. La fertilité était comparable par rapport à une population de référence mais liée à la sévérité initiale de l’hypothyroïdie. Chez la femme, les formes les plus sévères de la maladie (athyréose, taux de T4l effondrée au diagnostic) étaient associées à un délai plus important à concevoir, quel que soit la qualité du contrôle de l’hypothyroïdie chez ces jeunes adultes [1] . Ces résultats indiquent que les patientes ayant les formes les plus sévères devraient avoir une investigation de la fonction ovarienne. Ils suggèrent que les hormones thyroïdiennes auraient un rôle dans le contrôle de l’axe gonadotrope-ovarien au cours du développement foetal. D’autres études sont nécessaires pour explorer les mécanismes incriminés.

[1]    Hassani Y, Larroque B, Dos Santos S, Ecosse E, Bouyer J, Léger J 2012. Fecundity in young adults treated early for congenital hypothyroidism is related to the initial severity of the disease: a longitudinal population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab 97:1897-1904.

 
 11-Gabriel Livera
L’initiation de la méiose des cellules germinales fœtales : un sac de nœuds
 

La décision d’entrer en méiose pour former les gamètes est centrale dans le destin des cellules germinales. Chez les mammifères, ce destin est déterminé par l’environnement dans lequel se situent les cellules germinales et non par leur constitution chromosomique. Dans l’ovaire fœtal, les cellules germinales entrent en méiose, alors que dans le testicule, les cellules germinales n’entrent pas en méiose durant la vie fœtale mais durant la vie post-natale. Ce moment différentiel de l’entrée en méiose est étroitement associé à l’engagement vers la voie de l’ovogenèse ou de la spermatogenèse : au choix de former un ovocyte ou des spermatozoïdes. Les mécanismes contrôlant l’entrée en méiose sont actuellement vivement débattus [1]. Une équipe de l’UMR967 INSERM/CEA/Université Paris7 dirigée par Gabriel Livera a mis en évidence pour la première fois dans les cellules germinales le rôle de la voie de signalisation Nodal, un membre de la superfamille du TGF-beta, dans la régulation de l’initiation de la méiose [2]. Cette voie de signalisation présente dans le testicule fœtal peut retarder l’entrée en méiose et fonctionne de façon indépendante des mécanismes actuellement connus. De plus Nodal est produit par les cellules germinales elles-mêmes laissant à penser que celles-ci participent activement au contrôle de leur propre destin.

[1]     Kumar S, Chatzi C, Brade T, Cunningham TJ, Zhao X, Duester G 2011. Sex-specific timing of meiotic initiation is regulated by Cyp26b1 independent of retinoic acid signalling. Nat Commun 2:151.

[2]     Souquet B, Tourpin S, Messiaen S, Moison D, Habert R, Livera G 2012. Nodal signaling regulates the entry into meiosis in fetal germ cells. Endocrinology 153:2466-2473.

 
 12-Marc Lombès
Un nouvel acteur de la neuroprotection, le récepteur minéralocorticoïde ou la revanche du mauvais garçon

Si l’inactivation inappropriée du récepteur minéralocorticoïde (MR) a des conséquences délétères sur les fonctions rénales ou cardiovasculaires, comme le soulignent les effets favorables des antagonistes du MR, le MR joue un rôle bénéfique majeur dans les neurones. A partir de modèles de cellules embryonnaires souches, l’équipe de Marc Lombes a été établi que la surexpression du MR au cours de la différenciation neuronale est associée à une forte augmentation des marqueurs neuronaux tardifs (MAP2,beta-Tub III) et une meilleure survie neuronale [1] . L’effet neuroprotecteur du MR qui s’accompagne d’une augmentation du rapport des facteurs anti-apoptotiques (Bcl2, BclXl) sur pro-apoptotiques (Bax, Bak) et d’une baisse de l’activité caspase 3, disparaît après inactivation génique par interférence RNA, démontrant formellement l’implication du MR dans la différenciation et la survie neuronale [1]. Ces résultats indiquent que le MR est un médiateur important de la neuroprotection. Stimuler la signalisation minéralocorticoïde neuronale pourrait donc constituer une nouvelle stratégie thérapeutique dans certaines maladies neurodégénératives [2] .

[1]    Munier M, Law F, Meduri G, Le Menuet D, Lombes M 2012. Mineralocorticoid receptor overexpression facilitates differentiation and promotes survival of embryonic stem cell-derived neurons. Endocrinology 153:1330–1340.
[2]    Gomez-Sanchez CE, Gomez-Sanchez EP 2012. The protective side of the mineralocorticoid receptor. Endocrinology  153:1565-1567.

 
 13-Michel Toubeau
Vers une désescalade des indications du traitement à l’I131

Suite à l’étude de J. Clerc [1], la publication d’un travail coopératif entre Reims et Dijon vient montrer l’absence d’impact sur la survie du traitement à l’I131 [2]. L’étude porte sur 1298 patients atteints d’un cancer thyroïdien différencié à « faible risque », , traités entre 1975 et 2005. A Reims, l’I131 était administré en fonction de certains facteurs pronostiques. A Dijon, tous les patients recevaient de l’I131, systématiquement. Au total, 911 patients ont reçu de l’I131 versus 387 traités par chirurgie seule. Avec une médiane de suivi de 10,3 ans, l’analyse multivariée ne montre aucune différence significative de survie globale et de survie sans récidive entre les deux groupes. A l’aide d’un modèle de régression logistique, la probabilité pour chaque patient de recevoir de l’I131 (« score de propension ») a été calculée. Après stratification sur le score de propension, les courbes de survie ne montrent toujours aucune différence significative. La majorité des patients pris en charge étant des patients « à faible risque », ces données viennent bousculer les habitudes cliniques.


[1]     Clerc J, Bienvenu-Perrard M, de Malleray CP, Dagousset F, Delbot T, Dreyfuss M, Groussin L, Marlowe RJ, Leger FA, Chevalier A 2012. Outpatient thyroid remnant ablation using repeated low 131-iodine activities (740 MBq/20 mCix2) in patients with low-risk differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 97:871-880.
[2]     Schvartz C, Bonnetain F, Dabakuyo S, Gauthier M, Cueff A, Fieffé S, Pochart JM, Cochet I, Crevisy E, Dalac A, Papathanassiou D, Toubeau M 2012. Impact on overall survival of radioactive iodine in low-risk differentiated thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 97:1526-1535.


 
 14-Hubert Vidal
Et pour quelques kilos de plus !

Malgré une recherche très active dans le domaine de l’obésité, la cinétique et les voies qui orchestrent le développement du tissu adipeux au cours de la prise de poids sont encore mal connues. Une étude menée par les équipes du Pr Martine Laville et du Dr Hubert Vidal au sein du Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes et de l’Unité Inserm U1060 vient de mieux caractériser ces processus moléculaires dans le tissu adipeux sous-cutané de volontaires sains soumis à une période de suralimentation de 56 jours [1]. Les sujets ont grossi en moyenne de 2,5 kg. Les résultats obtenus en combinant des approches métaboliques, d’imagerie, d’histologie et de génomique, ont révélé la cinétique et les interrelations entre les voies de contrôle du métabolisme lipidique et l’organisation structurale du tissu (processus angiogéniques et remodelage de la matrice extracellulaire). Les résultats suggèrent aussi un rôle central de la voie de signalisation Wnt dans l’orchestration de ces processus. Ces données ouvrent la voie à l’identification de nouvelles cibles moléculaires qui pourraient contrôler le développement du tissu adipeux et ainsi permettraient de mieux lutter contre l’obésité.

[1] Alligier M, Meugnier E, Debard C, Lambert-Porcheron S, Chanseaume E, Sothier M, Loizon E, Hssain AA, Brozek J, Scoazec JY, Morio B, Vidal H, Laville M. 2012. Subcutaneous adipose tissue remodeling during the initial phase of weight gain induced by overfeeding in Un eLiXiR contre l'hypertrophie bénigne de la prostate?humans. J Clin Endocrinol Metab 97:183-192.

 
 15-Silvère Baron
Un eLiXiR contre l'hypertrophie bénigne de la prostate?

Freeman et al. [1] ont proposé les récepteurs LXR (Liver X Receptors) comme "eLiXiR" pour combattre l'inflammation... et pourquoi pas aussi l'hypertrophie bénigne de la prostate ! L'équipe dirigée par le Pr. Jean-Marc Lobaccaro vient de mettre en évidence un phénotype similaire à l’hypertrophie bénigne ou adénome prostatique observé chez l'homme au cours du vieillissement [2], chez les souris déficientes pour les récepteurs LXR. Cette étude vient ainsi compléter une première description observée chez ces animaux par l'équipe du Pr. Jan-Ake Gustafsson [3]. Le travail de l’équipe clermontoise vient surtout démontrer que les récepteurs LXR jouent un rôle fondamental dans la perception du signal androgénique par les cellules de la prostate. Les travaux de cette équipe montrent en particulier que les récepteurs LXR sont nécessaires pour contrôler la synthèse et la sécrétion de protéines contenues dans le fluide prostatique classiquement sous la dépendance des androgènes. Ainsi, ce réseau de régulation fait intervenir un dialogue paracrine entre cellules du stroma et cellules de l'épithélium. Ces observations ouvrent ainsi de nouvelles perspectives sur la compréhension de l'étiologie moléculaire des pathologies prostatiques.

[1] Freeman MW, Moore KJ 2003. eLiXiRs for restraining inflammation. Nature Medicine 9:168-169.
[2] Viennois E, Esposito T, Dufour J, Pommier A, Fabre S, Kemeny JL, Guy L, Morel L, Lobaccaro JM, Baron S 2012. Lxrα Regulates the Androgen Response in Prostate Epithelium. Endocrinology 153: 3211-3223.
[3] Kim HJ, Andersson LC, Bouton D, Warner M, Gustafsson JA 2009. Stromal growth and epithelial cell proliferation in ventral prostates of liver X receptor knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA 106:558-563.

 
 16-Jean-Claude Carel
La taille ne fait pas le bonheur … contrairement aux idées reçues

L'idée qu'être de petite taille constitue un handicap social sous-tend les traitements par l'hormone de croissance, en particulier chez les enfants de petite taille sans anomalie caractérisée [1]. Cependant, très peu d'études ont abordé la question du lien entre taille et qualité de vie, tant chez les sujets traités par l'hormone de croissance que dans la population générale. Coste et al. [2] ont analysé les liens entre taille et qualité de vie liée à la santé (questionnaire SF-36) chez les 13 815 adultes âgés de 18 à 50 ans qui ont participé à l'étude "Décennale Santé" de INSEE. Sur les 8 dimensions de l'état de santé physique et psychique explorées, seul le "fonctionnement physique" était significativement mais modestement lié à la taille dans les deux sexes. Ce lien décrit une courbe en U inversé avec un seuil clinique en dessous de 136 cm pour les femmes et 149 cm pour les hommes, des niveaux de taille bien inférieurs à ceux habituellement utilisés pour justifier les traitements par hormone de croissance. A noter qu'un effet similaire est observé chez les individus de grande taille (au dessus de 189 cm pour les femmes et de 203 cm pour les hommes). Ces résultats contrastent avec les stéréotypes et les idées reçues et devraient permettre d'éviter de stigmatiser les enfants et adultes de petite taille et l’usage futile des traitements par l’hormone de croissance.


Relation entre la taille des hommes (courbe bleue) et des femmes (courbe rouge) et le score de fonctionnement physique exprimé en déviation standard (SF-36). Le seuil de significativité clinique est de 0,5 DS. Les flèches sur les courbes représentent le gain de taille moyen obtenu avec un traitement par l’hormone de croissance de 5 ans.

[1]     Cohen S, Cosgrove C. Normal at any cost: Tall girls, short boys, and the medical industry's quest to manipulate height. New York, Jeremy P. Tarcher/Penguin, 2009.
[2]     Coste J, Pouchot J, Carel JC 2012. Height and health-related quality of life: A nationwide population study. J Clin Endocrinol Metab 97:1241-1248.

 
 17-Judith Favier
Le TWIST des phéochromocytomes vers la malignité

La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est un évènement embryonnaire qui permet la migration des cellules au cours de l’embryogenèse. Elle est réactivée dans les cellules cancéreuses où elle participe alors au processus métastatique. Afin de comprendre et d’expliquer l’agressivité et le mauvais pronostic des phéochromocytomes (PH) et des paragangliomes (PGL) SDHB-dépendants, une équipe INSERM du Centre de Recherche cardiovasculaire de l’HEGP à Paris a étudié l’EMT dans ces tumeurs [1]. L’étude du transcriptome d’une cohorte de 188 PH/PGL collectés par le réseau COMETE a montré que les tumeurs SDHB-métastatiques présentaient le même profil d’expression des gènes associés à l’EMT, qui était distinct de celui des autres tumeurs non-SDHB dépendantes de la collection.  Parmi eux, les gènes LOXL2, TWIST1 et TCF3 [2] (3 acteurs majeurs de l’induction précoce de l’EMT) étaient surexprimés alors que les gènes CDH2 et de KRT19 (2 marqueurs des jonctions cellule/cellule et cellule/matrice extracellulaire) étaient sous-exprimés. De plus, la translocation nucléaire de SNAIL1, un facteur de transcription clé dans l’induction de l’EMT, a été observée par immunohistochimie, spécifiquement dans les tumeurs SDHB malignes. Cette étude suggère donc que l’EMT pourrait expliquer la malignité SDHB-dépendante des PH/PGLs.  
 

[1]    Loriot C, Burnichon N, Gadessaud N, Vescovo L, Amar L, Libé R, Bertherat J, Plouin PF, Jeunemaitre X, Gimenez-Roqueplo AP, Favier J 2012. Epithelial to mesenchymal transition is activated in metastatic pheochromocytomas and paragangliomas caused by SDHB gene mutations. J Clin Endocrinol Metab 97:954-962.
[2]     Peinado H, Cano A 2008. A hypoxic twist in metastasis. Nat Cell Biol 10:253-254.

 
 18-Pascal Froment
Un senseur énergétique au cœur de la fertilité masculine…

La kinase 5' AMP-activated protein kinase (AMPK), un  indicateur important des réserves énergétiques, est connue pour être au cœur des régulations des voies métaboliques [1]. Elle est la cible indirecte de la metformine, un médicament utilisé dans le traitement du diabète, de l’infertilité chez la femme associée à une insulino-resistance (syndrome des ovaires polykystiques) et potentiellement dans le diabète gestationnel [2]. Néanmoins peu d’études se sont intéressées au rôle que peut avoir sa cible, l’AMPK, sur la fonction de reproduction masculine. L’analyse de souris générées par le Dr Benoit Viollet de l’Institut Cochin, inactivées pour la sous unité catalytique de l’AMPK (AMPKα1), nous a montré une atteinte de leur fertilité. Les souris présentent des niveaux en testostérone trois fois plus élevés, produisent des spermatozoïdes peu mobiles et avec plus d’anomalies de structure [3]. L’atteinte de l’activité des mitochondries dans les spermatozoïdes a été clairement établie. Ces résultats indiquent que l’AMPK est impliquée dans le contrôle de la fertilité masculine.

[1]     Towler MC, Hardie DG 2007. AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling. Circ Res 100:328-341.
[2]     Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F 2012. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond) 22:253-270.
[3]     Tartarin P, Guibert E, Touré A, Ouiste C, Leclerc J, Sanz N, Brière S, Dacheux JL, Delaleu B, McNeilly JR, McNeilly AS, Brillard JP, Dupont J, Foretz M, Viollet B, Froment P 2012. Inactivation of AMPKα1 induces asthenozoospermia and alters spermatozoa morphology. Endocrinology 153:3468-3481.

 
 19-Vincent Prévost
Un facteur de guidance axonal retrouvé mute chez des patients atteints du syndrome de Kallman

Le syndrome de Kallmann est une maladie développementale héréditaire qui atteint à la fois l’axe neuroendocrine de la reproduction et l’olfaction. Le lien entre reproduction et olfaction tient en ce que les cellules neuroendocrines produisant la GnRH, hormone de la fertilité déficiente chez les patients, migrent du nez vers le cerveau le long des nerfs olfactifs pendant la vie embryonnaire, phénomène qui ne se produit pas chez les patients du fait d’une altération de la mise en place du système olfactif [1]. Une équipe Inserm dirigée par Vincent Prévot à Lille, en collaboration avec Jean-Pierre Hardelin (Institut Pasteur) et Catherine Dodé (Institut Cochin), montre que les souris déficientes pour la voie de signalisation empruntée par la Sémaphorine 3A, une protéine de guidance axonale impliquée dans la navigation des fibres olfactives, ont une altération marquée de la migration des neurones à GnRH associée à une anosmie [2]. En parallèle, une analyse génétique montre que 6% des patients atteints du syndrome de Kallmann ont des mutations hétérozygotes du gène SEMA3A entraînant une perte de fonction de cette protéine [2].


[1]     Teixeira L, Guimiot F, Dodé C, Fallet-Bianco C, Millar RP, Delezoide AL, Hardelin JP 2010. Defective migration of neuroendocrine GnRH cells in human arrhinencephalic conditions. J Clin Invest 120:3668-3672.
[2]     Hanchate NK, Giacobini P, Lhuillier P, Parkash J, Espy C, Fouveaut C, Leroy C, Baron S, Campagne C, Vanacker C, Collier F, Cruaud C, Meyer V, Garcia-Pinero A, Dewailly D, Cortet-Rudelli C, Gersak K, Metz C, Chabrier G, Pugeat M, Young J, Hardelin JP, Prévot V, Dodé C 2012. SEMA3A, a gene involved in axonal pathfinding, is mutated in patients with kallmann syndrome. PLoS Genet 8:e1002896.

 
 20-Sébastien Bouret
Fertilité féminine : il n’est jamais trop tôt pour prendre de bonnes habitudes alimentaires

De nombreuses études épidémiologiques montrent que la survenue de la puberté et de la fertilité chez la jeune fille nécessitent des apports énergétiques suffisants. Ainsi, il est fréquent que des jeunes femmes souffrant d’anorexie ou d’obésité présentent des troubles du cycle menstruel voire une aménorrhée [1]. Plus récemment, il a été suggéré que certaines maladies de l’adulte sont dues à une exposition à un environnement périnatal mal-adapté [2]. Les travaux dirigés par Sébastien Bouret à l’Unité INSERM 837 de Lille montrent qu’une altération de la mise en place des réseaux hypothalamiques contrôlant la puberté et la fertilité induite par une dénutrition précoce pourrait être à l’origine d’une diminution de la fertilité chez l’adulte [3]. La dénutrition induite par augmentation artificielle du nombre de petits par portée chez la souris engendre un retard de puberté et une baisse de la fertilité chez les femelles, et ce, malgré un retour à une alimentation normale ad libitum au sevrage. Ces perturbations de l’axe reproducteur sont associées à une diminution de l’innervation de la région hypothalamique contenant les neurones déclenchant la puberté et régulant la fertilité. Ces résultats soulignent l’importance d’un environnement nutritionnel précoce adapté pour un développement et une fonction optimal des réseaux neuronaux impliqués dans les régulations de la fonction de reproduction.

[1]     Wade GN, Schneider JE, Li HY 1996. Control of fertility by metabolic Cues. Am J Physiol Endocrinol Metab 270:E1-E19
[2]     O’Sullivan L, Little MH, Combes AN, Moritz KM 2012. Epigenetics and developmental programming of adult onset diseases. Pediatr Nephrol, Epub ahead of print.
[3]     Caron E, Ciofi P, Prévot V, Bouret S 2012. Alteration in neonatal nutrition causes perturbations in hypothalamic neural circuits controlling reproductive function. J Neurosci 32:11486-11494.