De nombreuses études ont porté sur le rôle du neuropeptide RFRP-3 dans le contrôle de la reproduction. Initialement, un certain consensus s’était établi sur un rôle inhibiteur de cette molécule sur l’activité de l’axe gonadotrope aussi bien chez les oiseaux que chez les mammifères. A partir de 2012, il y a eu un tournant dans l’histoire de cette molécule avec la publication de résultats montrant que, chez les mammifères, le RFRP-3 pouvait être aussi stimulateur de l’axe gonadotrope ou n’avoir aucun effet évident. En utilisant la brebis comme modèle, l’équipe de l’INRA à Nouzilly a étudié les possibles effets du RFRP-3 sur l’activité de l’axe gonadotrope soit en saison de reproduction soit pendant l’anoestrus saisonnier. Contrairement aux études menées dans un autre laboratoire, les chercheurs n’ont pas mis en évidence d’effet du RFRP-3 chez cette espèce [1]. Ces résultats vont donc alimenter le débat concernant l’effet inhibiteur direct du RFRP-3 sur le système reproducteur chez les mammifères. D’autres pistes intéressantes se profilent pour comprendre la fonction physiologique du RFRP-3, notamment dans la régulation du stress et de l’anxiété [2].

[1]    Decourt C, Anger K, Robert V, Lomet D, Bartzen-Sprauer J, Caraty A, Dufourny L, Anderson G, Beltramo M 2016. No evidence that rfamide-related peptide 3 directly modulates LH secretion in the ewe. Endocrinology 157:1566-1575.
[2]    Kim JS, Brownjohn PW, Dyer BS, Beltramo M, Walker CS, Hay DL, Painter GF, Tyndall JD, Anderson GM 2015. Anxiogenic and stressor effects of the hypothalamic neuropeptide RFRP-3 are overcome by the NPFFR antagonist GJ14. Endocrinology 156:4152-4162.

Les patients souffrant d’hypophosphatémie liée à l’X, la cause la plus fréquente de rachitisme génétique, rapportent des douleurs musculosquelettiques à l’âge adulte qui peuvent altérer leur qualité de vie. Ces douleurs multifactorielles, peuvent être en rapport avec une ostéomalacie, des fractures par insuffisance osseuse, une arthrose précoce et une ossification des sites d’insertions ligamentaires et tendineux (enthésopathies). Or, il n’existe aucune étude sur la qualité de vie de ces patients. L’équipe de Karine Briot a évalué la qualité de vie de 52 patients adultes (37 femmes, âge moyen 41,8 ans) atteints d’hypophosphatémie liée à l’X consultant pour des douleurs musculo-squelettiques par les scores HAQ, RAPID 3 et SF36 [1]. Les chercheurs ont également analysé les variables associées à une mauvaise qualité de vie. Quarante quatre (84.6%) patients avaient une altération de vie (HAQ≥0,5, RAPID ≥6 ou SF38 ≤ valeur médiane). L’âge, la fatigue musculosquelettique et la présence d’enthésopathies sont significativement associés à une altération de la qualité de vie. Les scores de qualité de vie de patients atteints d’hypophosphatémie liée à l’X sont plus altérés que ceux de patients ayant un rhumatisme inflammatoire associé à la formation d’ossifications rachidiennes (spondylarthrite axiale). Ce travail montre que c’est la présence d’enthésopathies qui est à l’origine d’une altération de la qualité de vie.

[1]    Che H, Roux C, Etcheto A, Rothenbuhler A, Kamenicky P, Linglart A, Briot K 2016. Impaired quality of life in adults with X-linked hypophosphatemia and skeletal symptoms. Eur. J. Endocrinol. 174:325-333.

L’hormone anti-Müllérienne (AMH) est connue de longue date comme un facteur clé de la différenciation sexuelle du fœtus mâle. Elle régule aussi la fonction des gonades mâle et femelle. Depuis les années 2000, son récepteur a été détecté dans le cerveau et l’hypophyse suggérant un rôle central de l’AMH. L’équipe Physiologie de l’Axe Gonadotrope (INSERM U1133, UMR BFA, CNRS-Université Paris Diderot) vient de démontrer que l’AMH agit sur l’hypophyse et contrôle l’activité des cellules gonadotropes hypophysaires [1]. L’étude montre que l’administration d’AMH augmente la concentration sérique de FSH et l’expression hypophysaire du gène Fshb. L’AMH agit spécifiquement sur la FSH et ne modifie pas la synthèse de LH. L’effet de l’AMH n’est observé que chez le rat femelle et intervient avant la puberté. En accord avec ces observations, l’étude démontre que l’expression hypophysaire du gène Amhr2 est plus élevée chez la femelle dans la période infantile. Les résultats indiquent également que l’AMH active la voie Smad dans la lignée gonadotrope LbetaT2 et qu’elle interfère avec l’action d’autres régulateurs de FSH comme l’activine ou la GnRH. L’ensemble du travail illustre un nouveau rôle de l’AMH dans la régulation de la fonction gonadotrope et suggère que l’AMH interviendrait dans le dimorphisme sexuel de cette fonction avant la puberté.  

[1]    Garrel G, Racine C, L’Hôte D, Denoyelle C, Guigon CJ, di Clemente N and Cohen-Tannoudji J 2016. Anti-Mullerian hormone: a new actor of sexual dimorphism in pituitary gonadotrope activity before puberty. Sci. Rep. 6:23790.

Le maintien de l’homéostasie du glucose repose sur un réseau de boucles de rétrocontrôles agissant à des échelles de temps différentes. Il en résulte un aspect « rugueux » des profils glycémiques, caractérisé par une entropie (ou désordre apparent) élevée [1]. Le Dr Laurent Crenier et son équipe ont montré que l’entropie (Sample Entropy, SpEn) de profils CGM de 37 volontaires sains dont la variabilité glycémique est normale est inversement corrélée à plusieurs marqueurs d’insulino-résistance (BMI, HOMA-IR) [2]. Cette corrélation inverse avec le BMI a également été retrouvée dans une série de 49 patients diabétiques de type 1. Grâce à l’application de filtres basses-fréquences, l’équipe a montré ensuite que c’est la richesse des profils CGM en fluctuations rapides qui est responsable de l’association entre haute entropie et sensibilité à l’insuline. Ces données suggèrent d’une part qu’une basse entropie glycémique pourrait être un marqueur précoce de résistance à l’insuline chez des sujets sains. D’autre part, la persistance de la corrélation inverse entre entropie glycémique et insulinorésistance chez des diabétiques de type 1 remet en lumière l’hypothèse qu’une partie de la variabilité glycémique observée est indépendante de l’action directe de l’insuline, en particulier en ce qui concerne les fluctuations rapides de quelques dizaines de minutes.

[1]     Weissman A, Binah O 2014. The fractal nature of blood glucose fluctuations. J. Diabetes Complications 28: 646–651.
[2]     Crenier L, Lytrivi M, Van Dalem A, Keymeulen B, Corvilain B 2016. Glucose complexity estimates insulin resistance in either non diabetic individuals or in type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:1490-1497.

L’AMH et BMP15 sont deux membres de la famille du TGFβ synthétisés chez la femelle par les cellules de la granulosa et l’ovocyte respectivement. Tous deux bloquent l’effet  de la FSH sur la folliculogenèse terminale [1]. Chez la brebis, des mutations de BMP15 induisent une hyperprolificité à l’état hétérozygote et une stérilité à l’état homozygote. Chez la femme, des mutations de BMP15 et de l’AMH sont associées à des insuffisances ovariennes précoces. L’hypothèse la plus probable est qu’en l’absence du frein exercé par ces facteurs, il y aurait dans un premier temps une accélération de la folliculogenèse qui conduirait dans un second temps à un épuisement prématuré du stock de follicules. Le groupe de Nathalie di Clemente dans l’Equipe Physiologie de l’Axe Gonadotrope à l’Université Paris 7 (U1133, UMR CNRS8251) et celui de Danielle Monniaux à l’INRA de Nouzilly (UMR85, PRC) montrent que BMP15 stimule l’expression du récepteur spécifique de l’AMH in vitro dans des cellules de la granulosa ovines et humaines à divers stades de leur différenciation [2]. Inversement, dans les cellules de la granulosa de brebis porteuses de mutations naturelles de BMP15 à l’état hétérozygote, l’expression du récepteur de l’AMH est réduite. Ces résultats indiquent que les deux facteurs agissent de concert pour inhiber la folliculogenèse et confortent l’hypothèse que l’hyperprolificité chez la brebis est due à l’absence de leurs effets combinés.

 [1]    Visser J, Themmen A 2014. Role of anti-Müllerian hormone and bone morphogenetic proteins in the regulation of FSH sensitivity. Mol. Cell. Endocrinol. 382 :460-465.
[2]    Pierre A, Estienne A, Racine C, Picard JY, Fanchin R, Lahoz B, Alabart JL, Folch J, Jarrier P, Fabre S, Monniaux D, di Clemente N 2016. The bone morphogenetic protein 15 up-regulates the anti-Müllerian hormone receptor expression in granulosa cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:2602-2611.

Le glucagon est critique pour le développement de l'hyperglycémie dans le diabète. La présente étude visait à montrer l’impact de l’hyperglycémie sur la cellule alpha pancréatique en absence d’insuline [1]. Pour cela, les chercheurs ont généré un modèle de diabète induit par injection de streptozotocine en utilisant la lignée de souris transgénique « Glucagon-Venus ». Ils ont  démontré que l'augmentation du taux de glucagon circulant chez la souris diabétique est principalement due à l'augmentation de la biosynthèse et la libération de glucagon, impliquant des altérations géniques spécifiques, sans changement notable du nombre de cellules alpha. L’administration chronique d’insuline chez la souris diabétique a permis la correction partielle de la fonction des cellules alpha et de  l'expression de la plupart des gènes identifiés, excepté c-Maf, Foxa1 et les marqueurs de différenciation (Arx, MafB et Brain4). Cette étude a donc permis d’identifier une partie de l’empreinte moléculaire diabétique de la cellule alpha et montrer que le traitement insulinique corrige partiellement ces défauts.

[1]    Dusaulcy R, Handgraaf S, Heddad-Masson M, Visentin F, Vesin C, Reimann F, Gribble F, Philippe J, Gosmain Y 2016. α-cell dysfunctions and molecular alterations in male insulinopenic diabetic mice are not completely corrected by insulin. Endocrinology 157:536-547.

Les œstrogènes renforcent les fonctions immuno-modulatrices des lymphocytes T régulateurs (Tregs) et Natural Killer T (NKT) [1], ce qui a conduit à proposer leur voie de signalisation comme une cible thérapeutique pertinente dans certaines maladies auto-immunes comme la sclérose en plaque. Malgré le dimorphisme sexuel observé chez la souris Non Obese Diabetic (NOD) (incidence du diabète prédominant chez les femelles), l’intérêt de cette approche pharmacologique n’a pas été étudié dans ce modèle de diabète de type 1. La présente étude montre que l’administration continue de 17β-œstradiol (E2) chez des souris NOD femelles prévient l’incidence du diabète, même quand le processus auto-immun est enclenché (stade d’insulite) [2]. L’E2 conserve toute son efficacité chez des souris NOD déficientes en Tregs. En revanche, l’E2 restaure les propriétés immuno-modulatrices des NKT, spontanément altérées chez la souris NOD, et l’effet protecteur du traitement est aboli chez des souris déficientes en NKT. Enfin, une exposition transitoire à l’E2 potentialise l’effet protecteur obtenu lors d’une stratégie d’immuno-modulation ciblant spécifiquement le récepteur T monomorphe des NKT [2]. Cette étude permet d’envisager le développement de stratégies innovantes de prévention du diabète de type 1. Elle suggère également un effet protecteur des œstrogènes endogènes pouvant expliquer l’incidence moindre du diabète de type 1 chez les femmes après la puberté.

[1]    Gourdy P, Araujo LM, Zhu R, Garmy-Susini B, Diem S, Laurell H, Leite-de-Moraes M, Dy M, Arnal JF, Bayard F, Herbelin A 2005. Relevance of sexual dimorphism to regulatory T cells: estradiol promotes IFN-gamma production by invariant natural killer T cells. Blood 105:2415-2420.
[2]    Gourdy P, Bourgeois EA, Levescot A, Pham L, Riant E, Ahui ML, Damotte D, Gombert JM, Bayard F, Ohlsson C, Arnal JF, Herbelin A 2016. Estrogen Therapy delays autoimmune diabetes and promotes the protective efficiency of natural killer T-cell activation in female non obese diabetic mice. Endocrinology 157:258-267.
 

Il n’existe pas de consensus sur la technique et les critères d’interprétation du cathétérisme des veines surrénaliennes (AVS) pour distinguer les étiologies latéralisées ou bilatérales de l’hyperaldostéronisme. L’analyse rétrospective de 171 AVS réalisés par prélèvements bilatéraux simultanés avant et post bolus d’ACTH apporte une lumière nouvelle sur plusieurs aspects controversés [1] : (i) l’ACTH augmente la sélectivité bilatérale qui passe de 67 à 92%; (ii) l’ACTH peut modifier l’interprétation de latéralisation dans 28% des cas comparativement aux valeurs basales (expression variable de MC-2R ?); (iii) la suppression de la surrénale controlatérale utilisant le ratio aldostérone surrénale controlatérale/périphérie est rare (30%) et corrèle mieux avec la présence fréquente d’hyperplasie surrénalienne bilatérale adjacente [2] et la réponse à la surrénalectomie que le ratio aldo/cortisol.  L’analyse attentive des prélèvements veineux basaux est possiblement plus importante que les post-ACTH afin de bien sélectionner les patients qui bénéficieront de la chirurgie.

 [1]  El Ghorayeb N, Mazzuco TL, Bourdeau I, Mailhot JP, Shi Zhu P, Thérasse E, Lacroix A 2016. Basal and post ACTH aldosterone and its ratios are useful during adrenal vein sampling in primary aldosteronism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:1826-1835.                                                                                                                                                                   [2]  Boulkroun S, Samson-Couterie B, Dzib JF, Lefebvre H, Louiset E, Amar L, Plouin PF, Lalli E, Jeunemaitre X, Benecke A, Meatchi T, Zennaro MC 2010. Adrenal cortex remodeling and functional zona glomerulosa hyperplasia in primary aldosteronism. Hypertension 56:885-892.11. 

L’étude de la morphologie des glandes mammaires de rongeurs permet à la fois de comprendre les mécanismes moléculaires régissant le développement des glandes mammaires et d’évaluer l’impact de composés tels que les perturbateurs endocriniens. Une étude menée au Laboratoire de Biologie des Tumeurs et du Développement, sous la supervision du Dr Christel Péqueux, au sein du GIGA-cancer de l’Université de Liège, propose une méthode d’analyse d’images des glandes mammaires [1]. Cette méthodologie a pour avantage d’être automatisée dès le traitement de l’image originale, ce qui permet d’extraire l’arbre épithélial par rapport au bruit de fond. Un logiciel d’analyse d’images approprié est ensuite capable de mesurer des paramètres relatifs à l’élongation et aux branchements et de compter les « TEB », les terminaisons prolifératives. Cette méthode permet de mesurer, de manière rapide et objective, à la fois des paramètres relatifs à la croissance de la glande mammaire, et de fines structures morphologiques.

[1]    Blacher S, Gerard C, Gallez A, Foidart JM, Noel A, Pequeux C 2016. Quantitative assessment of mouse mammary gland morphology using automated digital image processing and TEB detection. Endocrinology 157:1709-1716.

Le diabète de type 2 est associé à une diminution de la masse fonctionnelle de cellules bêta-pancréatiques. L’étude expérimentale des cellules bêta est techniquement complexe, car non seulement les îlots sont dispersés à travers le tissu pancréatique, mais ils sont eux-mêmes constitués de plusieurs types de cellules endocrines. Afin de faciliter l’évaluation morphologique et fonctionnelle des cellules bêta chez le rongeur, l’équipe de Vincent Poitout au centre de recherche du CHU de Montréal a développé un rat transgénique qui exprime deux gènes rapporteurs sous le contrôle du promoteur du gène de l’insuline, et donc spécifiquement dans les cellules bêta [1]. Ces gènes rapporteurs codent pour une protéine fluorescente et une protéine qui émet de la lumière visible. Ce nouvel outil peut être notamment utilisé pour trier les cellules des îlots sur la base du signal fluorescent et donc obtenir des populations enrichies en cellules bêta ou non bêta pour des études fonctionnelles ex vivo.

[1]    Ghislain J, Fontes G, Tremblay C, Kebede MA, Poitout V 2016. Dual-Reporter beta-Cell-Specific Male Transgenic Rats for the Analysis of beta-Cell Functional Mass and Enrichment by Flow Cytometry. Endocrinology 157:1299-1306.