Les acides docosahexaénoïque (DHA, 22:6n3) et eicosapentaénoïque (EPA, 20:5n3) exercent des effets différents sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire tels que les marqueurs inflammatoires et les lipides plasmatiques [1]. De façon plus spécifique, le DHA augmente les concentrations de LDL-C de façon plus importante que l’EPA [1]. Afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents aux différences observées entre ces deux acides gras, l’équipe du Dr Benoît Lamarche a mené une étude clinique randomisée contrôlée en chassé-croisé et à double-insu chez plus de 150 participants à l’Institut sur la nutrition et les aliments fonctionnels à Québec [1].

Les études mécanistiques in vivo montrent que la consommation de 2.7g/j de DHA sur 10 semaines augmente le taux de production et de catabolisme de l’apolipoprotéine (apo) B100 des LDL de façon plus importante qu’une dose comparable d’EPA [2]. Le DHA et l’EPA réduisent toutefois de façon similaire les concentrations plasmatiques de l’enzyme proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) qui régule l’activité du récepteur LDL. Par ailleurs, le DHA augmente la taille moyenne des LDL et diminue la proportion de LDL petites et denses comparativement à l’EPA [2]. La hausse plus marquée des concentrations de LDL-C avec le DHA comparativement à l’EPA semble donc expliquée principalement par une augmentation de la production de LDL, dont la taille est augmentée. Les conséquences de ces changements métaboliques sur le risque cardiovasculaire restent inconnues et nécessitent des investigations supplémentaires.

[1] Allaire J, Couture P, Leclerc M, Charest A, Marin J, Lépine MC, Talbot D, Tchernof A, Lamarche B. (2016) A randomized, crossover, head-to-head comparison of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid supplementation to reduce inflammation markers in men and women: the Comparing EPA to DHA (ComparED) Study. Am. J. Clin. Nutr. 104:280-287.

[2] Allaire J, Vors C, Tremblay AJ, Marin J, Charest A, Tchernof A, Couture P, Lamarche B. (2018) High-dose DHA has more profound effects on LDL-related features than high-dose EPA: The ComparED Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103:2909-2917.

Dans le diagnostic de l’hypercalcémie d’origine parathyroïdienne, on pense le plus souvent à l’hyperparathyroïdie primitive (PHPT) mais aussi à l’hypercalcémie hypocalciurique familiale (FHH). Bien distinguer les deux a un intérêt : dans la PHPT, le seul traitement curatif est la chirurgie alors que dans la FHH, la parathyroïdectomie n’apporte rien. Le plus gros problème, c’est que les patients se ressemblent quand même beaucoup [1] : même le critère des recommandations internationales (24h-CCCR, la fraction d’excrétion du calcium) n’est pas très discriminant.

Les équipes de l’HEGP et de Cochin (Paris) ont regroupé les données de 85 patients avec une FHH et 65 avec une PHPT [2]. Grâce à des analyses statistiques sans a priori, un score (Pro-FHH) a été construit à partir de la calcémie à jeun, la 24h-CCCR et un marqueur de remodelage osseux (l’ostéocalcine). Le score Pro-FHH permet de mieux distinguer les patients. Ceci a été confirmé en validation interne mais aussi externe (dans une cohorte indépendante danoise).

[1] Vargas-Poussou R, Mansour-Hendili L, Baron S, Bertocchio JP, Travers C, Simian C, Treard C, Baudouin V, Beltran S, Broux F, Camard O, Cloarec S, Cormier C, Debussche X, Dubosclard E, Eid C, Haymann JP, Kiando SR, Kuhn JM, Lefort G, Linglart A, Lucas-Pouliquen B, Macher MA, Maruani G, Ouzounian S, Polak M, Requeda E, Robier D, Silve C, Souberbielle JC, Tack I, Vezzosi D, Jeunemaitre X, Houillier P. (2016) Familial hypocalciuric hypercalcemia types 1 and 3 and primary hyperparathyroidism: similarities and differences. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:2185-2195.

[2] Bertocchio JP, Tafflet M, Koumakis E, Maruani G, Vargas-Poussou R, Silve C, Nissen PH, Baron S, Prot-Bertoye C, Courbebaisse M, Souberbielle JC, Rejnmark L, Cormier C, Houillier P. (2018) Pro-FHH: A risk equation to facilitate the diagnosis of parathyroid-related hypercalcemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103:2534-2542.

Le FGF23 est une hormone phosphaturiante essentielle au maintien de l'homéostasie phospho-calcique. La concentration de FGF23 circulant s'élève précocement lorsque la fonction rénale s'altère afin de maintenir normale la phosphatémie. On pense actuellement que cette concentration élevée de FGF23 pourrait rendre compte de certaines complications associées à l'insuffisance rénale chronique. De façon surprenante, les patients atteints de polykystose hépato-rénale autosomique dominante (PKRAD) présentent des concentrations plus élevées de FGF23 circulante que le laisserait présager leur niveau de fonction rénale. La signification de cette observation demeurait incertaine à ce jour.

Au travers d'une approche collaborative impliquant les services d'explorations fonctionnelles, de néphrologie et de radiologie de l'hôpital Necker, les services de chirurgie hépatobiliaire et d'anatomopathologie de l'hôpital Beaujon ainsi que l'unité INSERM U1151, le Dr Frank Bienaimé a apporté une réponse inattendue à cette question [1]. Au cours de la PKRAD, l'élévation du FGF23 indépendante de la fonction rénale est liée à une augmentation spécifique d'une forme clivée de la protéine qui est dépourvue d'action phosphaturiante. L'apparition de cette forme dans la circulation est, au moins en partie, liée à sa synthèse ectopique par des hépatocytes situés au pourtour des kystes rénaux. Ces résultats amènent à s'interroger sur le rôle de cette production ectopique de FGF23 dans la progression de la maladie kystique hépatique et plus généralement dans la physiopathologie de la PKRAD.

[1] Bienaimé F, Ambolet A, Aussilhou B, Brazier F, Fouchard M, Viau A, Barre P, Tissier AM, Correas JM, Paradis V, Terzi F, Friedlander G, Knebelmann B, Joly D, Prié D. (2018) Hepatic production of fibroblast growth factor 23 in autosomal dominant polycystic kidney disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103:2319-2328.

Depuis la découverte du lien entre la perte de fonction du système des kisspeptins et le déficit gonadotrope congénital par une approche de génétique humaine [1], de très nombreux travaux ont permis de mieux comprendre le contrôle neuroendocrinien de la reproduction dont notamment le contrôle du pic ovulatoire de LH par les kisspeptins. Un lien entre le rétro-contrôle positif de l’estradiol sur une population spécifique de neurones kisspeptins et l’ovulation a ainsi été établi chez le rongeur.

La description d’un nouveau variant du récepteur des kisspeptins (KISS1R) entraînant une perte totale de la fonction, a permis à l’équipe de Nicolas de Roux de mieux caractériser ce mécanisme chez une femme suivie pour un déficit gonadotrope [2]. Un traitement par pompe GnRH à des doses et fréquences constantes a induit un pic ovulatoire de LH documenté par dosages sanguins et une grossesse normale. Ce travail montre que la signalisation par les kisspeptins n’est pas indispensable à l’induction d’un pic de LH par pompe GnRH. Il confirme que chez la femme, le rétro-contrôle positif de l’estradiol permettant le pic ovulatoire de LH est hypophysaire et ne nécessite pas un pic de GnRH dépendant des kisspeptins.

[1] de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. (2003) Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:10972-10976.

[2] Hugon-Rodin J, Yoshii K, Lahlou N, Flandrin J, Gompel A, de Roux N. (2018) Complete Kisspeptin receptor inactivation does not impede exogenous GnRH-induced LH surge in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103:4482-4490.

Chez l’homme, le cholestérol sanguin circule en grande partie dans la lipoprotéine à basse densité (Low-Density Lipoprotein ou LDL). Deux molécules exercent une influence majeure sur le taux de cholestérol circulant : le récepteur de la LDL (LDLR) et la Convertase des proprotéines du type subtilisine/kexine 9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9, ou PCSK9). Le LDLR favorise la clairance hépatique du cholestérol tandis que la PCSK9 s’y oppose en induisant la dégradation intracellulaire du récepteur [1]. Curieusement, on retrouve dans le sang une forme soluble de ce récepteur, le sLDLR, constitué de l’ectodomaine du récepteur membranaire, dont le rôle physiologique est incertain. La production du sLDLR provoquerait une diminution de la recapture hépatique du cholestérol plasmatique, un effet similaire à celui de la PCSK9. En effet, des corrélations variables ont été mises en évidence entre les taux plasmatiques du sLDLR, de la PCSK9 et des lipides ; mais de loin la plus forte corrélation a été observée entre le sLDLR et les triglycérides [2]. D’autres investigations seront nécessaires pour élucider les implications métaboliques de ce récepteur circulant.

[1] Mbikay M, Mayne J, Chrétien M. (2013) Proprotein convertases subtilisin/kexin type 9, an enzyme turned escort protein: hepatic and extra hepatic functions. J. Diabetes 5:391-405.

[2] Mayne J, Ooi TC, Tepliakova L, Seebun D, Walker K, Mohottalage D, Ning Z, Abujrad H, Mbikay M, Wassef H, Chrétien M, Figeys D. (2018) Associations between soluble LDLR and lipoproteins in a caucasian cohort and the effect of PCSK9 loss-of-function. J. Clin. Endocrinol. Metab.103:3486-3495.

L’équipe du Pr Micheline Misrahi de l’université Paris-Sud, en collaboration avec celle du Pr Reiner Veitia à l'Institut Jacques Monod (Paris Diderot/CNRS), a découvert une mutation dans un gène FANCM, qui conduit à une ménopause précoce. Grâce au séquençage d’exome dans une famille finlandaise, les chercheurs ont identifié une mutation d’un gène FANCM qui entraîne la disparition d’un segment de la protéine essentiel à son activité [1]. Le produit du gène FANCM appartient à un complexe de protéines impliquées dans la réparation aux dommages de l'ADN. Un défaut fonctionnel de la protéine mutante a été montré en collaboration avec le Dr Rosselli de l’Institut Gustave Roussy. La protéine FANCM est préférentiellement exprimée dans les cellules germinales le long des chromosomes dans les cellules pachytènes où se produit la recombinaison méiotique (Dr G Livera UMR967 INSERM, CEA). L’invalidation du gène FANCM chez les souris conduit à une stérilité due à une instabilité génétique et à des défauts de formation des gamètes.

Cette étude décrit la première mutation du gène FANCM responsable d’une ménopause précoce à hérédité mendélienne et améliore nos connaissances sur les causes génétiques de cette condition [2]. FANCM est un gène dont les mutations hétérozygotes prédisposent au cancer du sein. Cette observation renforce le lien entre infertilité et cancer ce qui soutient la nécessité d’un diagnostic génétique pour toutes les IOP non expliquées et le cas échéant une prise en charge multidisciplinaire.

[1] Fouquet B, Pawlikowska P, Caburet S, Guigon C, Mäkinen M, Tanner L, Hietala M, Urbanska K, Bellutti L, Legois B, Bessieres B, Gougeon A, Benachi A, Livera G, Rosselli F, Veitia RA, Misrahi M 2017. A homozygous FANCM mutation underlies a familial case of non-syndromic ovarian insufficiency. Elife 6:e30490.

[2] Huhtaniemi I, Hovatta O, La Marca A, Livera G, Monniaux D, Persani L, Heddar A, Jarzabek K, Laisk-Podar T, Salumets A, Tapanainen JS, Veitia RA, Visser JA, Wieacker P, Wolczynski S, Misrahi M 2018. Advances in the molecular pathophysiology, genetics, and treatment of primary ovarian insufficiency. Trends Endocrinol. Metab. 29:400-419.

Nous avons tous en mémoire les travaux et concepts des pionniers de l’endocrinologie et de la neuroendocrinologie. C’est le cas notamment des travaux princeps de Geoffrey Harris au milieu du siècle dernier et de sa théorie « neuro-humorale » qui a façonné la vue de nos prédécesseurs sur le rôle central du cerveau et des neurohormones hypothalamiques en tant que générateurs des rythmes de sécrétion des hormones hypophysaires.

Dans une revue récente [1], Patrice Mollard et des collègues montrent que l’origine de cette pulsatilité hormonale hypophysaire apparaît plus maintenant comme une conséquence d’un continuum entre le cerveau, l’hypophyse organisée en réseaux cellulaires et les cibles périphériques.

Concernant ces dernières, il est notamment remarquable que l’action rapide de l’ACTH sur la glande surrénale combinée au rétrocontrôle retardé des glucocorticoïdes au niveau de l’hypophyse soit la source génératrice de pulse d’hormones alors que la CRH hypothalamique n’a qu’un rôle modulateur. Sur la base de cette nouvelle vision des axes hypothalamus-hypophyse-organes cibles, qui ont chacun leurs spécificités, nous sommes très certainement à l’aube de nouveaux développements de tests diagnostiques et de traitements de dysfonctionnements hypophysaires.

[1] Le Tissier P, Fiordelisio Coll T, Mollard P. (2018) The Processes of Anterior Pituitary Hormone Pulse Generation. Endocrinology 159:3524-3535.

Le syndrome de Silver-Russell (SRS) (secondaire à des anomalies de la région 11p15.5) et le syndrome de Temple (TS) (secondaire à des anomalies en 14q32.2) sont des maladies liées à l’empreinte parentale qui présentent des similitudes phénotypiques et moléculaires. Leurs caractéristiques cliniques principales associent un retard de croissance intra-utérin qui se prolonge en période post-natale, des difficultés alimentaires précoces et des troubles métaboliques.

Le SRS est un diagnostic clinique reposant sur un score clinique, et l’équipe d’Irène Netchine (Inserm U938) a montré que 72,7% des patients avec anomalies en 14q32.2 ont un score positif de SRS, en faveur d’un chevauchement clinique important entre le SRS et le TS [1].

La cause moléculaire identifiée est une épimutation de la région 14q32.2 pour 60,7% des patients, 28,6% ont une disomie maternelle du chromosome 14 et 10,7% ont une délétion de la région. Ces données incitent à considérer ces patients comme étant très similaires à ceux ayant un syndrome de Silver-Russell et ainsi à les prendre en charge comme détaillé dans le premier consensus international proposé pour le SRS [2]. Une attention particulière doit être apportée à la survenue précoce de la puberté chez ces enfants, de même qu’à l’augmentation précoce et rapide de leur indice de masse corporelle.

[1] Geoffron S, Abi Habib W, Chantot-Bastaraud S, Dubern B, Steunou V, Canton A, Busa T, Dufourg MN, Esteva B, Fradrin M, Geneviève D, Isidor B, Linglart A, Oliver Petit I, Phillip, Picard, Pienkowski C, Rio M, Rossignol S, Sandreau C,Tauber M, Thevenon J, Vu-Hong TA, Harbison MH, Brioude F, Netchine I, Giabicani E. 2018 Chromosome 14q32.2 imprinted region disruption as an alternative molecular diagnosis of Silver-Russell Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103:2436-2446.

[2] Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, O'Connell SM, Salem J, Bliek J, Canton AP, Chrzanowska KH, Davies JH, Dias RP, Dubern B, Elbracht M, Giabicani E, Grimberg A, Grønskov K, Hokken-Koelega AC, Jorge AA, Kagami M, Linglart A, Maghnie M, Mohnike K, Monk D, Moore GE, Murray PG, Ogata T, Petit IO, Russo S, Said E, Toumba M, Tümer Z, Binder G, Eggermann T, Harbison MD, Temple IK, Mackay DJ, Netchine I. 2017 Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat. Rev. Endocrinol. 13:105-124.

L’autophagie est un processus de dégradation non sélectif des organelles cellulaires défaillants tels que les mitochondries qui peuvent être source des espèces réactives à l’oxygène favorisant l’inflammation cellulaire.

Récemment, les chercheurs de l’équipe Neuroendocrinologie Moléculaire de la prise Alimentaire (NMPA, NeuroPSI, UMR 9197, Univ. Paris-Saclay), dirigée par le Pr Mohammed Taouis, ont identifié une nouvelle voie de signalisation hypothalamique impliquée dans la neuroninflammation et la résistance à l’insuline : Résistine/TLR4 [1].

En effet, la liaison de la résistine, une adipokine, à TLR4 au niveau hypothalamique induit une inflammation associée à une insulino-résistance. L’équipe NMPA a montré que les effets délétères de la résistine sont associés, au moins en partie, à l’inhibition de l’autophagie au niveau hypothalamique via l’inhibition de la voie de signalisation AMPk et l’activation de mTOR [2]. Ces résultats identifient la voie de signalisation résistine/TLR4 comme une nouvelle voie inhibitrice de l’autophagie hypothalamique promouvant la neuroinflammation et l’insulino-résistance.

[1] Benomar Y, Amine H, Crépin D, Al Rifai S, Riffault L, Gertler A, Taouis M. (2016) Central resistin/TLR4 impairs adiponectin signaling, contributing to insulin and FGF21 resistance. Diabetes 65:913-926.

[2] Miao J, Benomar Y, Al Rifai S, Poizat G, Riffault L, Crépin D, Taouis M. (2018) Resistin inhibits neuronal autophagy through Toll-like receptor 4. J. Endocrinol. 238:77-89.