L'étude Baby-Cush, menée sous l’égide du CRMR HYPO, avait pour vocation de déterminer si une exposition à un hypercortisolisme au cours de la vie d’une femme pouvait influer sur le devenir d’une grossesse (y compris si celle-ci survenait plusieurs années après l’hypercortisolisme).

Grâce à une collaboration multicentrique française co-dirigée par les équipes marseillaises et nantaises, les chercheurs sont parvenus à collecter les données de 78 grossesses survenues en hypercortisolisme (n=21), en hypocortisolisme substitué (n=32) ou en eucortisolisme sans traitement après chirurgie de maladie de Cushing (n=25) [1].

Les patientes en hypercortisolisme lors de la grossesse présentaient une prématurité dans 33% des cas, contre 19,3% pour les patientes en hypocortisolisme substitué, et un pourcentage similaire à celui de la population française pour les patientes eucortisoliques (8%).

Les patientes non eucortisoliques étaient également à sur-risque d’hypertension et de pré-éclampsie, alors que seules les patientes hypercortisoliques étaient à sur-risque de diabète gestationnel.

Ces données suggèrent donc que les patientes non eucortisoliques (en hypercortisolisme ou en hypocortisolisme substitué) devraient être considérées comme devant bénéficier d’une surveillance rapprochée en cas de grossesse. A l’inverse, les patientes en eucortisolisme sans traitement ne semblent pas présenter de sur-risque par rapport à la population générale.

[1] Hochman C, Cristante J, Geslot A, Salenave S, Sonnet E, Briet C, Bachelot A, Chevalier N, Gilly O, Brue T, Hadjadj S, Kerlan V, Chanson P, Vezzosi D, Chabre O, Drui D, Castinetti F. (2021) Pre-term birth in women exposed to Cushing’s disease: the baby-cush study. Eur. J. Endocrinol. 184:469-476.

L’hormone anti-Müllérienne (AMH), synthétisée par les cellules de la granulosa (CGs) des follicules en croissance, est un marqueur prédictif très fiable de la réserve ovarienne des femmes [1].

Elle est bien connue pour son rôle de « frein » de la folliculogenèse. Plus récemment, son effet protecteur longtemps supposé sur l’atrésie folliculaire a été démontré par différentes approches. Cependant son mécanisme d’action demeurait inconnu.

Nous venons de montrer qu’un traitement de 24 heures avec de l’AMH protégeait de l’apoptose différents modèles de CGs, dont la survie est cruciale pour le maintien de l’intégrité des follicules [2].

De plus, nous avons identifié de nombreux gènes cibles de l’AMH impliqués dans cet effet, dont certains sont surexprimés dans des CGs de femmes ayant des ovaires polykystiques qui ont des taux élevés d’AMH.

Ainsi, l’AMH pourrait être impliquée dans les défauts d’ovulation de ces patientes en augmentant la survie de leurs follicules et en inhibant leur maturation.

[1] Anti-Mullerian Hormone and Ovarian Reserve: Update on Assessing Ovarian Function. Moolhuijsen LME, Visser JA.J Clin Endocrinol Metab. 2020 Nov 1;105(11):3361-73.

[2] New Anti-Müllerian Hormone Target Genes Involved in Granulosa Cell Survival in Women With Polycystic Ovary Syndrome. Racine C, Genêt C, Bourgneuf C, Dupont C, Plisson-Petit F, Sarry J, Hennequet-Antier C, Vigouroux C, Mathieu d'Argent E, Pierre A, Monniaux D, Fabre S, di Clemente N.J Clin Endocrinol Metab. 2021 Mar 8;106(3):e1271-e1289.

Le Syndrome des Ovaires Polykystiques (SOPK) est la première cause d’infertilité chez les femmes en âge de procréer. Ce syndrome est caractérisé par une production excessive d’hormones masculines (androgènes) pouvant avoir des effets esthétiques indésirables pour les patientes et par des altérations du fonctionnement ovarien conduisant fréquemment à une stérilité.

En outre, des complications métaboliques, telles qu’une obésité ou un surpoids, un diabète de type 2, de l’hypertension ou une dyslipidémie, sont fréquemment associés et peuvent conduire à long terme à des risques cardiovasculaires.

En dépit d’une prévalence élevée, l’origine du SOPK est encore inconnue notamment en raison de l’absence de modèle rongeur reproduisant naturellement ce syndrome dans toute sa complexité.

Chrystèle Racine, dans l’équipe de Nathalie di Clemente, vient d’identifier les rattes Goto Kakizaki (GK) [1] comme le premier modèle rongeur regroupant spontanément les caractères reproductifs et métaboliques du SOPK mince [2]. Le phénotype SOPK de ces animaux a été confirmé en leur appliquant une modélisation statistique qui permet d’identifier les patientes avec un SOPK de patientes sans SOPK. En outre, ce phénotype est transmis sur plusieurs générations de rattes ce qui est cohérent avec le caractère héréditaire du SOPK observé chez les patientes.

Ainsi, ce modèle unique permettra d’identifier et de tester de nouvelles pistes thérapeutiques et d’identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs précoces du SOPK.

[1] Bourgneuf C, Bailbé D, Lamazière A, Dupont C, Moldes M, Farabos D, Roblot N, Gauthier C, Mathieu d'Argent E, Cohen-Tannoudji J, Monniaux D, Fève B, Jamileh Movassat J, di Clemente N, Racine C. (2021) The Goto-Kakizaki rat is a spontaneous prototypical rodent model of polycystic ovary syndrome. Nat. Commun. 12:1064.

[2] Portha B, Giroix MH, Tourrel-Cuzin C, Le-Stunff H, Moyassat J. (2012) The GK rat: a prototype for the study of non-overweight type 2 diabetes. Methods Mol. Biol. 933:125-159.

Une étude rétrospective incluant 388 patients traités pour méningiome intracrânien entre 2014 et 2017 au CHU de Nantes (chirurgie ou radiothérapie) montre une prévalence de la prise d’acétate de cyprotérone (CPA) de 3,9% et de 16,2% relativement aux autres traitements hormonaux.

En comparaison aux patients non exposés à des traitements hormonaux, les patients exposés au CPA sont significativement plus jeunes au diagnostic (48,9 vs 61,9 ans, p=0,0005) et ont plus de méningiomes multiples (26,7% vs 6,1%, p=0,0115).

Des résultats similaires sont retrouvés en regroupant tous les patients exposés aux progestatifs de synthèse (CPA, NOMAC : acétate de nomegestrol ou CMA : acétate de chlormadinone) sous un même groupe [1].

L’équipe de Lariboisière publie simultanément une étude à partir des données SNDS, s’intéressant aux méningiomes opérés et à l’exposition au CPA. Les résultats sont similaires avec une prévalence de l’exposition au CPA de 3,8% ainsi qu’un âge au moment de la chirurgie significativement plus jeune (47 vs 61 ans, p<0,001) [2].

Ces données confirment les alertes précédentes sur le lien méningiome - CPA ainsi que la nécessité du respect de l’AMM dans l’utilisation de ce médicament. Les prescriptions de CPA vont probablement fortement décroître au cours des années à venir mais il faudra rester vigilant quant à l’utilisation des autres progestatifs de synthèse.

[1] Samarut E, Lugat A, Amelot A, Scharbarg E, Hadjadj S, Primot C, Loussouarn D, Thillays F, Buffenoir K, Cariou B,  Drui D, Roualdes V. (2021) Meningiomas and cyproterone acetate: a retrospective, monocentric cohort of 388 patients treated by surgery or radiotherapy for intracranial meningioma. J. Neurooncol. 152:115-123.

[2] Champeaux-Depond C, Weller J, Froelich S, Sartor A. (2021) Cyproterone acetate and meningioma: a nationwide-wide population based study. J. Neurooncol. 151:331-338.

Les ignifugeants bromés, y compris les polybromodiphényléthers (PBDE), sont détectés dans une grande variété d'échantillons biologiques, y compris dans le liquide folliculaire [1].

Des études in vivo sur des animaux et des cellules in vitro ont fourni des preuves que ces produits chimiques peuvent affecter la fonction des cellules granulosa de l’ovaire et le développement folliculaire, mais les études chez les humains sur leur association avec l'infertilité féminine ne sont pas concluantes.

Des chercheurs de l'Université McGill et de Santé Canada ont montré que la présence de PBDE dans le liquide folliculaire est associée à une dérégulation de l'expression génique dans les cellules murales et cumulus granulosa prélevées sur des femmes subissant une fécondation in vitro par injection intracytoplasmique de spermatozoïdes.

Fait intéressant, l'exposition à un congénère important de PBDE, le BDE-47, et à la somme de 10 PBDES (∑10PBDE), est associée à une régulation positive des gènes dans des voies importantes dans l'immunité innée et l'inflammation.

Ainsi, l'exposition à ces produits chimiques environnementaux pourrai être associée à la dérégulation des voies qui jouent un rôle essentiel dans l'ovulation.

[1] Lefèvre PLC, Nardelli TC, Son WY, Sadler AR, Rawn DFK, Goodyer C, Robaire B, Hales BF. (2021) Polybrominated diphenyl ethers in human follicular fluid dysregulate mural and cumulus granulosa cell gene expression. Endocrinology 162(3):bqab003.

Frédéric Illouz et son équipe ont analysé la fréquence de l’insuffisance thyréotrope (IT) sous analogue de la somatostatine (SRL) dans une cohorte française multicentrique de 46 patients porteurs d’adénome thyréotrope (TSH-PitNET) avec hyperthyroïdie centrale [1].

Alors que l’hyperthyroïdie centrale est contrôlée chez 78% des patients, une IT apparaît chez 7 patients (15%) après 4 à 7 semaines de traitement, et après 1 à 3 injections pour les 6 patients traités par SRL retard. Les chercheurs n’ont pas retrouvé de facteur prédictif de l’IT (sévérité de l’hyperthyroïdie, taille de l’adénome ou dose de SRL). La réduction des concentrations de T4L et de T3L est significativement plus importante chez les patients qui présentent une IT.

L’explication pourrait être une expression des récepteurs à somatostatine différente selon les TSH-PitNET. La littérature comprend 4 cas d’IT sous SRL pour TSH-PitNET, ce qui est probablement sous-estimé [2].

Ce travail incite à surveiller la fonction thyroïdienne dès les premières semaines de traitement, afin d’adapter la fréquence des injections de SRL.

[1] Illouz F, Chanson P, Sonnet E, Brue T, Ferriere A, Raffin Sanson ML, Vantyghem MC, Raverot G, Munier M, Rodien P, Briet C. (2021) Somatostatin receptor ligands induce TSH deficiency in thyrotropin-secreting pituitary adenoma. Eur. J. Endocrinol. 184:1-8.

[2] Rimareix F, Grunenwald S, Vezzosi D, Riviere LD, Bennet A & Caron P. (2015) Primary medical treatment of thyrotropin-secreting pituitary adenomas by first-generation somatostatin analogs: a case study of seven patients. Thyroid 25:877-882.

Jusqu’à récemment, les formes de puberté précoce centrale isolée (PPC) les plus nombreuses étaient retenues comme étant de type « idiopathique ». Le rôle de l’environnement, de l’origine ethnique et de la nutrition était majoritairement discuté.

Ces dernières années, la mise en évidence de mutations perte de fonction des gènes MKRN3 et DLK1 a permis d’élucider le mécanisme de certaines formes de PPC de transmission paternelle.

L’équipe du Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance et du Développement de l’hôpital AP-HP, Université de Paris Robert Debré, a étudié les caractéristiques d’une cohorte de 395 patients (91% de filles) avec PPC évaluée sur une période de 11,5 ans [1, 2].

Les formes de PPC isolée représentaient 84% de la cohorte, avec une proportion moins importante de garçons par rapport aux formes non isolées (avec atteinte du SNC ou syndromique).

La PPC isolée était soit sporadique (68,5%), soit familiale (25%) soit en relation avec une adoption internationale (6.5%). La transmission des formes familiales (72 familles) était dans 2/3 des cas maternelle ou paternelle. Des formes avec transmission plus complexes ont été observées [1].

L’analyse moléculaire de certains de ces formes familiales, en particulier celles à transmission maternelle, devrait permettre dans l’avenir la caractérisation d’autres formes génétiques de PPC, dont les mécanismes seront à élucider.

[1] Harbulot C, Lessim S, Simon D, Martinerie L, Storey C, Ecosse E, De Roux N, Carel JC, Léger J. (2021) Prevalence and clinical characteristics of isolated forms of central precocious puberty: a cohort study at a single academic center. Eur. J. Endocrinol. 184:243-251.

[2] Wannes S, Elmaleh-Bergès M, Simon D, Zénaty D, Martinerie L, Storey C, Gelwane G, Paulsen A, Ecosse E, De Roux N, Carel JC, Léger J. (2018) High prevalence of syndromic disorders in patients with non isolated central precocious puberty. Eur. J. Endocrinol. 179:373-380.

Les récepteurs aux acides gras exprimés par les cellules bêta pancréatiques sont des cibles thérapeutiques potentielles pour augmenter la sécrétion d’insuline dans le diabète de type 2 [1]. Parmi eux, FFA1 et FFA4 sont activés par les acides gras à longue chaîne. FFA1 et FFA4 partagent les mêmes ligands endogènes, mais leurs interactions potentielles sont mal connues.

Une étude récente menée par Marine Croze, stagiaire postdoctorale dans le laboratoire de Vincent Poitout au centre de recherche du centre hospitalier de l’Université de Montréal, a évalué l’impact de l’élimination des gènes codant pour FFA1 et FFA4 chez la souris [2].

es souris « double knockout » sous régime normal montraient une légère intolérance au glucose, mais cette anomalie n’était pas observée chez les souris sous régime riche en gras.

Les résultats de cette étude montrent que bien que l’activation simultanée de ces deux récepteurs aux acides gras augmente la sécrétion d’insuline, leur élimination n’a que peu d’effet sur l’homéostasie glycémique.

[1] Ghislain, J, Poitout, V. (2021) Targeting lipid GPCRs to treat type 2 diabetes mellitus - progress and challenges. Nat. Rev. Endocrinol. 17:162-175.

[2] Croze ML, Guillaume A, Ethier M, Fergusson G, Tremblay C, Campbell SA, Hasna Maachi H, Ghislain J, Poitout V. (2021) Combined deletion of free fatty-acid receptors 1 and 4 minimally impacts glucose homeostasis in mice. Endocrinology 162:1-13.

Alors que la notion de pancréatite aiguë hypertriglycéridémique (PAHTG) est désormais bien établie, les subtilités phénotypiques entre les hyperchylomicronémies familiales (mono ou bigéniques ; FCS) et multifactorielles (polygéniques ; MCS) le sont beaucoup moins. L’enjeu est pourtant majeur puisque de nouveaux traitements par ARN antisens anti apo-C3 et, dans un futur proche, par anticorps monoclonaux anti-ANGPTL3 modifient radicalement la prise en charge.

Les complications de ces deux maladies ont été colligées de façon rétrospective pendant 10 années chez 29 FCS et 124 MCS caractérisées génétiquement en utilisant le Système National des Données de Santé qui regroupe le PMSI, les données de mortalité de l’INSERM et l’ensemble des dépenses de santé. Les malades ont pu être comparés à 413 assurés sociaux français appariés [1].

L’étude a montré que le risque de PAHTG était plus élevé chez les FCS que chez les MCS (HR 3.6 ; p<0.01) et qu’in fine les 2/3 des FCS ont un antécédent ou présenteront une PAHTG. Seule la minorité des MCS ayant présenté une PAHTG avant le suivi ont alors un risque de récurrence similaire aux FCS. Inversement, les MCS présentent davantage de recours que les FCS à la cardiologie (HR 3.3; p=0.05) pour des complications ischémiques et à la diabétologie pour leur diabete de type 2 sous-jacent ou émergent (HR 30.3 ;p<0.01 vs contrôles).

Ces données mettent en évidence le fardeau de ces pathologies jusqu’à récemment orphelines. Elles identifient des sous populations de malades MCS qui pourraient devenir éligibles aux nouvelles biothérapies puissamment hypotriglycéridémiantes.

[1] Belhassen M, Van Ganse E, Nolin M, Bérard M, Bada H, Bruckert E, Krempf M, Rebours V, Valero R, Moulin P. (2021) 10-Year comparative follow-up of familial versus multifactorial chylomicronemia syndromes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:e1332-e1342.

Si la lipomatose de Launois-Bensaude, caractérisée par des masses adipeuses mal circonscrites souvent volumi-neuses, prédominant au niveau du cou et à la racine des membres supérieurs, est une maladie le plus souvent sporadique associée à l’alcoolisme, certaines formes peuvent être d’origine génétique.

Ainsi, on peut l’observer chez des patients atteints de mutations de l’ADNmt, ou porteurs de variants pathogènes spécifiques du gène MFN2 codant la mitofusine-2, une protéine de la dynamique mitochondriale [1].

Une autre forme rare de lipomatose de Launois-Bensaude, de transmission autosomale récessive, est due aux variants bialléliques du gène LIPE codant la lipase hormono-sensible, l’enzyme-clé de la lipolyse adipocytaire.

Une étude collaborative, s’appuyant sur l’étude de 3 patientes indépendantes recrutées par les équipes de Montpellier, Lille et Valenciennes, a permis de préciser le phénotype associé aux variants nuls bialléliques de LIPE.

La lipomatose de la partie supérieure du corps s’associe à une lipoatrophie des membres inférieurs, une insulino-résistance avec stéatose hépatique et hypertriglycéridémie, et une atteinte neuro-musculaire avec pieds creux. Les patientes présentaient aussi de multiples lésions rétiniennes jaunâtres, auto-fluorescentes, évoquant des dépôts lipidiques. Les cellules souches adipocytaires d’une patiente montrent à la fois un défaut de différenciation adipocytaire et un défaut de lipolyse in vitro [2].

Le déficit en lipase hormono-sensible est donc responsable d’une atteinte multi-systémique, soulignant les multiples rôles de cette enzyme, exprimée dans de nombreux tissus, qui hydrolyse non seulement les triglycérides, mais aussi les esters de cholestérol et de rétinol.

[1] Capel E, Vatier C, Cervera P, Stojkovic T, Disse E, Cottereau AS, Auclair M, Verpont MC, Mosbah H, Gourdy P, Barraud S, Miquel A, Züchner S, Bonnefond A, Froguel P, Christin-Maitre S, Delemer B, Fève B, Laville M, Robert J, Tenenbaum F, Lascols O, Vigouroux C, Jéru I. (2018) MFN2-associated lipomatosis: Clinical spectrum and impact on adipose tissue. J. Clin. Lipidol. 12:1420-1435.

[2] Sollier C, Capel E, Aguilhon C, Smirnov V, Auclair M, Douillard C, Ladsous M, Defoort-Dhellemmes S, Gorwood J, Braud L, Motterlini R, Vatier C, Lascols O, Renard E, Vigouroux C, Jéru I. (2021) LIPE-related lipodystrophic syndrome: clinical features and disease modeling using adipose stem cells. Eur. J. Endocrinol. 184:155-168.