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SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial                                                                Newsletter Recherche n°14

Voici 10 nouveaux résumés d’articles publiés dans les grands journaux d’endocrinologie par des équipes francophones de recherche fondamentale et/ou translationnelle.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1- Jordi Altirriba ; Françoise Rohmer-Jeanrenaud: L’ocytocine comme traitement contre l’obésité et le diabète de type 2

2- Anne Barlier : Une nouvelle piste thérapeutique pour le contrôle de l’hypersécrétion de GH des adénomes somatotropes : les agonistes inverses du récepteur de la ghréline

3- Charlotte Beaudart : La vitamine D peut-elle vous rendre plus fort ?

4- Albert Beckers : Une analyse pathologique et génétique détaillée chez le géant avec MAS

5- Stéphane Bermon : Des androgènes et des sportives de haut niveau

6- Joëlle Cohen-Tannoudji : Quand la cyclicité sexuelle s’affranchit de la croissance des follicules ovariens

7- Marie-Soleil Gauthier ; Rémi Rabasa-Lhoret : Augmentation du cycle glycérolipides-acides gras du tissu adipeux et résistance à l'insuline: les obèses métaboliquement sains en sont-ils protégés?

8- Vincent Laudet : Scènes de ménages dans le couple ligand/récepteur nucléaire

9- Elisabeth Sornay-Rendu : Comment prédire les fractures au-delà de 10 ans ?

10- Bruno Vergès : La sous-fraction VLDL1 en cause dans l’abaissement du HDL-cholestérol dans le syndrome métabolique


 
 1- Jordi Altirriba ; Françoise Rohmer-Jeanrenaud
L’ocytocine comme traitement contre l’obésité et le diabète de type 2

Divers travaux ont montré les effets bénéfiques d’un traitement à l’ocytocine sur la masse adipeuse et d’autres paramètres métaboliques chez des rongeurs rendus obèses par régime hypercalorique. Une étude récente a confirmé qu’un traitement à l’ocytocine chez des patients obèses réduit significativement l’indice de masse corporelle [1]. Une étude récente menée par l’équipe de Jordi Altirriba (Université de Genève) porte sur les effets de l’ocytocine dans un modèle murin d’obésité et de diabète plus marqués que ceux des animaux rendus obèses par régime hypercalorique. Il s’agit de la souris ob/ob, déficiente en leptine. Le traitement à l’ocytocine de ces souris entraîne une perte de poids corporel impliquant exclusivement la masse adipeuse. Cet effet résulte de modifications du métabolisme des lipides dans le tissu adipeux (diminutions de la captation des lipides circulants et de la lipogenèse, promotion de cycles futiles dissipant de l’énergie). Contrairement aux résultats publiés jusqu’ici dans d’autres modèles, le traitement à l’ocytocine des souris ob/ob augmente la glycémie basale et amplifie l’intolérance au glucose, ce qui semble dû à une augmentation de la production de corticostérone [2]. En conclusion, alors que l’ocytocine réduit la masse adipeuse dans tous les modèles étudiés, il semble que son effet bénéfique sur le métabolisme du glucose nécessite la présence de leptine. Ces résultats contribuent à cerner le type de patients chez lesquels un traitement à l’ocytocine est susceptible d’être efficace contre l’obésité et le diabète de type 2.

[1]    Zhang H, Wu C, Chen Q, Chen X, Xu Z, Wu J and Cai D 2013. Treatment of obesity and diabetes using oxytocin or analogs in patients and mouse models. PLoS One 8:e61477.
[2]    Altirriba J, Poher AL, Caillon A, Arsenijevic D, Veyrat-Durebex C, Lyautey J, Dulloo A and Rohner-Jeanrenaud F 2014. Divergent effects of oxytocin treatment of obese diabetic mice on adiposity and diabetes. Endocrinology 155:4189-4201.

 
 2- Anne Barlier
Une nouvelle piste thérapeutique pour le contrôle de l’hypersécrétion de GH des adénomes somatotropes : les agonistes inverses du récepteur de la ghréline

Le récepteur de la ghréline, GHS-R1a, possède une forte activité indépendante du ligand ou activité constitutive. Il est fortement exprimé dans les adénomes somatotropes humains. L’équipe d’Anne Barlier (Laboratoire CRN2M UMR 7286 CNRS, Faculté de Médecine, Marseille) a montré qu’un agoniste inverse du GHS-R1a, le MSP (modified substance P), était capable d’inhiber la sécrétion de GH par des adénomes somatotropes en culture primaire [1]. De plus, et de façon surprenante, les chercheurs ont mis en évidence un effet additif, voire pour certaines tumeurs, synergique, entre le MSP et l’octréotide sur l’inhibition de la sécrétion de GH. Le mécanisme de la potentialisation de ces deux agents reste à éclaircir mais pourrait impliquer une coopération entre le récepteur somatostatinergique SST2 (cible de l’octréotide) et le GHS-R1a. L’action du MSP inhibitrice de la sécrétion de GH et potentialisatrice de l’effet de l’octréotide ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. De plus, certaines des actions de l’agoniste inverse de GHS-R1a pourraient aussi être intéressantes dans le traitement des complications de l’acromégalie renforçant encore l’intérêt d’explorer plus avant cette piste thérapeutique innovante.

[1]    Mear Y, Blanchard MP, Defilles C, Brue T, Figarella-Branger D, Graillon T, Manavela M, Barlier A, Enjalbert A, Thirion S 2014. Ghrelin receptor (GHS-R1a) and its constitutive activity in somatotroph adenomas: a new co-targeting therapy using GHS-R1a inverse agonists and somatostatin analogs. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E2463-E2471.

 
 3- Charlotte Beaudart
La vitamine D peut-elle vous rendre plus fort ?

Au-delà de ses rôles classiques sur la santé osseuse, il y a de plus en plus de raisons de penser que la vitamine D aurait également des actions non-négligeables sur les tissus extra-squelettiques tels que les muscles. Bien que leurs résultats soient controversés, pas moins de 30 études ayant évalué les effets d’une supplémentation en vitamine D sur la force, la masse, ou encore la puissance musculaire se retrouvent aujourd’hui disponibles dans la littérature scientifique. En combinant les résultats de ces études, impliquant un total de 5615 individus d’un âge moyen de 61 ans, dans un modèle statistique de méta-analyse, il ressort qu’une supplémentation en vitamine D améliorerait, de manière faible mais significative, la force musculaire globale et en particulier la force des membres inférieurs [1]. Les résultats se révèlent particulièrement importants chez les sujets présentant un taux de 25[OH]D inférieur à 30 nmol/L ou chez les sujets de plus de 65 ans. Aucun effet sur la masse et la puissance musculaires n’a toutefois été démontré. Les résultats de cette recherche posent l’hypothèse d’un intérêt thérapeutique de la vitamine D dans le domaine des pathologies musculo-squelettiques, de plus en plus présentes dans nos populations vieillissantes.

[1]    C. Beaudart, F. Buckinx, V. Rabenda, S. Gillain, E. Cavalier, J. Slomian, J. Petermans, JY. Reginster, O. Bruyère 2014. The effects of vitamin D on skeletal muscle strength, muscle mass and muscle power: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:4336-4345.

 
 4- Albert Beckers
Une analyse pathologique et génétique détaillée chez le géant avec MAS

A partir d’un cas unique du syndrome de McCune Albright (MAS), l’équipe d’Albert Beckers à l’Université de Liège a comparé les résultats d’anatomo-pathologie aux données génétiques, hormonales et radiologiques d'une manière qui n'avait jamais été réalisée précédemment [1]. De plus, les auteurs analysent les plus grandes séries cliniques qui ont été publiées, principalement par le groupe de Collins du NIH [2]. Un grand nombre d'images pour illustrer les aspects anatomo-pathologiques et radiologiques ont été incluses (notamment une vidéo des résultats de l'IRM du crâne, qui illustre les extravagances de la dysplasie fibreuse cranio-faciale), afin de rendre la publication plus informative et attractive. Cette étude pathologique complète d'un seul patient met en évidence le profil clinique complexe de MAS et prouve d'une manière probante que la maladie peut affecter des cibles non parfaitement détectés précédemment, comme les glandes parathyroïdes, le pancréas ou le thymus. L’étude constitue donc une illustration des progrès importants dans la compréhension des conséquences pathologiques de la mutation somatique de GNAS1.

[1]    Vasilev V, Daly AF, Thiry A, Petrossians P, Fina F, Rostomyan L, Silvy M, Enjalbert A, Barlier A, Beckers A 2014. McCune-Albright syndrome: a detailed pathological and genetic analysis of disease effects in an adult patient. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:E2029-E2038.
[2]    Vortmeyer AO, Glasker S, Mehta GU, Abu-Asab MS, Smith JH, Zhuang Z, Collins MT, Oldfield EH 2012. Somatic GNAS mutation causes widespread and diffuse pituitary disease in acromegalic patients with McCune-Albright syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 97:2404-2413.

 
 5- Stéphane Bermon
Des androgènes et des sportives de haut niveau

Le dopage des sportives aux androgènes et anabolisants stéroïdiens est une pratique ancienne et malheureusement encore d’actualité. La mise en place progressive d’un passeport biologique de l’athlète, comme moyen de lutte contre le dopage, rend donc nécessaire la détermination de valeurs normatives pour les androgènes sériques chez la sportive de haut niveau. Une étude récente [1] a mesuré, par spectrométrie de masse et immuno-analyse, les concentrations plasmatiques des principaux androgènes, au premier rang desquels, la testostérone. Ce travail a concerné 848 jeunes femmes participant aux Championnats de Monde d’Athlétisme. L’ethnicité, l’âge, l’heure de prélèvement, ou le type de discipline athlétique exercent peu ou pas d’influence sur ces concentrations hormonales. Seuls 14,5% des athlètes ont déclaré utiliser une contraception orale et ces dernières présentaient alors des concentrations circulantes d’androgènes légèrement abaissées. Les jeunes championnes n’utilisant pas de contraception orale ont des valeurs d’androgènes circulants très proches de celles de jeunes femmes peu sportives. Toutefois, cette étude a aussi mis en évidence des cas de dopage aux androgènes ainsi qu’une surreprésentation des cas de désordre du développement sexuel (DSD). La prévalence élevée à plus de 7 pour 1000, des cas de 46 XY DSD au sein de l’élite sportive féminine rend compte de l’avantage, sur la performance sportive, dont bénéficient certaines jeunes femmes hyperandrogéniques [2].

[1]    Bermon S, Garnier PY, Lindén Hirschberg A, Robinson N, Giraud S, Nicoli R, Baume N, Saugy M, Fénichel P, Bruce SJ, Henry H, Dollé G, Ritzen M 2014. Serum androgen levels in elite female athletes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:4328-4335.
[2]    Bermon S, Ritzén M, Hirschberg AL, Murray TH 2013. Are the new policies on hyperandrogenism in elite female athletes really out of bounds? Response to "out of bounds? A critique of the new policies on hyperandrogenism in elite female athletes". Am. J. Bioeth. 13:63-65.

 
 6- Joëlle Cohen-Tannoudji
Quand la cyclicité sexuelle s’affranchit de la croissance des follicules ovariens

L’étude d’un nouveau modèle murin d’insuffisance ovarienne prématurée, menée conjointement par deux équipes de l’Institut Pasteur et de l’Université Paris Diderot (Génétique Fonctionnelle de la Souris, CNRS URA 2578 et Physiologie de l’Axe Gonadotrope INSERM U1133; BFA CNRS UMR 8251) apporte des données originales à la fois sur le contrôle de l’intégrité du génome ovocytaire et sur la plasticité ovarienne[1]. L’invalidation ovocytaire du gène Omcg1, impliqué dans la prise en charge des ARN pré-messagers [2], induit des dommages à l’ADN et la mort rapide de l’ovocyte, identifiant ainsi ce facteur comme un nouvel acteur du maintien de l’intégrité du génome ovocytaire. Les femelles sont stériles avec un blocage précoce de la folliculogenèse. Pourtant, le niveau circulant d’œstradiol est normal. Les auteurs ont montré que la perte ovocytaire induisait un remodelage du tissu somatique ovarien assurant la production d’œstradiol. Plus étonnant encore, ces femelles sont réceptives au mâle et présentent des variations cycliques des concentrations d’œstradiol et du poids du tractus génital. Ainsi, ce modèle d’insuffisance ovarienne prématurée bouscule le dogme selon lequel la cyclicité sexuelle est étroitement dépendante du rythme de la croissance folliculaire.

[1]    Vandormael-Pournin S, Guigon CJ, Ishaq M, Coudouel N, Avé P, Huerre M, Magre S, Cohen-Tannoudji J, Cohen-Tannoudji M 2014. Oocyte-specific inactivation of Omcg1 leads to DNA damge and c-Abl/TAp63-dependent oocyte death associated with dramatic remodeline of ovarian somatic cells. Cell Death Differ. 22:108-117.
[2]    Houlard M, Artus J, Léguillier T, Vandormael-Pournin S, and Cohen-Tannoudji M 2011. DNA-RNA hybrids contribute to the replication dependent genomic instability induced by Omcg1 deficiency. Cell Cycle 10:108–117.

 
 7- Marie-Soleil Gauthier ; Rémi Rabasa-Lhoret
Augmentation du cycle glycérolipides-acides gras du tissu adipeux et résistance à l'insuline: les obèses métaboliquement sains en sont-ils protégés?

Une sous-population de patients obèses appelés «obèses métaboliquement sains» semble relativement protégée contre le développement de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2. L'étude de ces patients permet ainsi d'investiguer chez l'humain les mécanismes qui pourraient être en cause dans le développement des complications métaboliques reliées à l'obésité. En utilisant ce modèle humain, la Dr Marie-Soleil Gauthier, au sein de l'équipe du Dr R. Rabasa-Lhoret (IRCM, Montréal, Canada) en collaboration avec le Dr M. Prentki (MDRC, CRCHUM, Canada) et le Dr B. Coulombe (IRCM), a démontré qu'une augmentation de l'expression de gènes impliqués dans le cycle glycérolipides-acides gras du tissu adipeux sous-cutané est fortement associée à la résistance à l'insuline chez des patientes obèses [1]. Cette étude suggère ainsi qu’une augmentation du cycle futile glycérolipides-acides gras et un stockage inefficace de lipides dans le tissu adipeux sous-cutané pourraient contribuer au développement de la résistance à l'insuline et éventuellement au diabète de type 2.

[1]     Gauthier MS, Pérusse JR, Lavoie ME, Sladek R, Madiraju SR, Ruderman NB, Coulombe B, Prentki M, Rabasa-Lhoret R 2014. Increased subcutaneous adipose tissue expression of genes involved in glycerolipid-fatty acid cycling in obese insulin-resistant versus -sensitive individuals. J Clin. Endocrinol. Metab. 99:E2518-2528.

 
 8- Vincent Laudet
Scènes de ménages dans le couple ligand/récepteur nucléaire

Les récepteurs nucléaires ont principalement été caractérisés dans des organismes modèles classiques comme la souris, le poisson-zèbre ou la drosophile et nous n'avons donc qu'une vision partielle de la diversité de leurs modes de fonctionnement. En particulier, on sait très peu de choses sur leurs origines évolutives et sur l'évolution de leur liaison au ligand. La caractérisation d'un récepteur de l'acide rétinoïque (RAR) du mollusque Nucella lapillus par l’équipe de Vincent Laudet (ENS à Lyon) a amené des résultats surprenants à ce sujet [1]. En effet, ce récepteur qui montre une bonne conservation avec ses homologues d'autres espèces est incapable de répondre au ligand classique, l'acide rétinoïque tout-trans (AR), même si cette molécule est  effectivement présente dans les tissus de mollusques. L'introduction de mutations ciblées dans le domaine de liaison au ligand de ce récepteur permet de rétablir une liaison à l'AR.  Ceci, couplé au fait que d'autres RAR caractérisés chez d'autres invertébrés comme les annélides sont parfaitement capables de fixer l'AR, permet de conclure qu'il y a eu perte spécifique de liaison à l'AR chez les mollusques. Pris dans son ensemble, ce travail révèle la grande plasticité évolutive du domaine de fixation du ligand des récepteurs nucléaires et apporte des éléments nouveaux sur notre compréhension de l'évolution du couple ligand-récepteur. Par ailleurs, la question de la fonction de ce récepteur RAR apparemment orphelin chez les mollusques reste à explorer.

[1]    Gutierrez-Mazariegos J, Nadendla E, Lima D, Kane M, Nishikawa JI, Hiromori Y, Nakanishi T, Santos MM, Castro LFC, Bourguet W, Schubert M and Laudet V 2014. A mollusk Retinoic Acid Receptor (RAR) ortholog shed light on the evolution of ligand binding. Endocrinology 155:4275-4286.

 
 9- Elisabeth Sornay-Rendu
Comment prédire les fractures au-delà de 10 ans ?

Une densité minérale osseuse basse est un déterminant majeur de fracture par fragilité mais sa prédiction à très long terme est peu documentée. A partir de l’étude OFELY (Os des femmes de Lyon) -étude de cohorte avec suivi annuel en cours depuis 1992 et dont l’INSERM est promoteur- a été analysé le risque de fracture sur 20 ans, et plus particulièrement au-delà de 10 ans, chez 867 femmes (âge moyen 59 ± 10 ans), par la densité osseuse et les facteurs de risque cliniques [1]. Les femmes qui ont eu une fracture au-delà de 10 ans étaient initialement plus jeunes et après prise en compte de l’âge, étaient en meilleure santé comparativement aux femmes qui ont eu une fracture dans les 10 premières années.  Un antécédent parental de fracture de hanche et une DMO basse, étaient significativement associés à une augmentation du risque de fracture au-delà de 10 ans ce qui n’était pas le cas pour l’âge, les antécédents personnels de fracture ni pour un score abaissé de FRAX (sauf avant 70 ans).

[1]    Sornay-Rendu E, Duboeuf F, Boutroy S, Chapurlat RD 2014. How to predict fragility fracture beyond ten years? The OFELY study. J. Clin. Endoc. Metab. 99:4690-4697.

 
 10- Bruno Vergès
La sous-fraction VLDL1 en cause dans l’abaissement du HDL-cholestérol dans le syndrome métabolique

Le syndrome métabolique est caractérisé par une obésité abdominale associée à une insulino-résistance et des anomalies lipidiques incluant une hypertriglycéridémie et un taux bas de HDL-cholestérol, qui sont en cause dans l’augmentation du risque cardiovasculaire caractéristique de ce syndrome. La baisse du HDL-cholestérol est secondaire à une accélération de son catabolisme dont les raisons ne sont pas totalement claires. Dans une étude cinétique des lipoprotéines réalisée à l’aide d’isotopes stables chez 62 patients présentant une obésité abdominale, il a été démontré que l’accélération du catabolisme des particules HDL était fortement associée aux anomalies du métabolisme des VLDL1, correspondant aux particules VLDL de grande taille, prédominantes dans le syndrome métabolique [1]. Il est démontré dans cette large étude multicentrique, que l’augmentation de production des VLDL1, d’une part, et le ralentissement de leur catabolisme, d’autre part, sont deux facteurs indépendants fortement associés à l’accélération du catabolisme des HDL. Ainsi, les anomalies du métabolisme des particules VLDL1 apparaissent comme des facteurs majeurs en cause dans l’abaissement du HDL-cholestérol dans le syndrome métabolique.

[1]    Vergès B, Adiels M, Boren J, Hugh Barrett P, Watts GF, Chan D, Duvillard L, Söderlund S, Matikainen N, Kahri J, Robin I, Taskinen MR 2014. Interrelationships between the kinetics of VLDL subspecies and HDL catabolism in abdominal obesity: a multicentre tracer kinetic study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99:4281-4290.

 
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