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SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial                                                                                Newsletter Recherche n°15

Voici 10 nouveaux résumés d’articles publiés dans les grands journaux d’endocrinologie par des équipes francophones de recherche fondamentale et/ou translationnelle.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1- Stéphane Bardet : Cancer papillaire de la thyroïde: faut-il s'inquiéter d’un envahissement ganglionnaire microscopique initial ?

2- Etienne Challet : La leptine donne le rythme

3- Ides Colin : Oxyde nitrique et calcium, deux nouveaux acteurs dans la chaîne d’événements intracellulaires entre carence en iode et expansion de la microcirculation thyroïdienne

4- Johnny Deladoëy : Signaux externes de migration et thyroïde ectopique congénitale: arguments pour un « syndrome de Kallmann de la thyroïde » ?

5- Judith Favier - Anne-Paule Gimenez-Roquelo : SDHD et SDHB : les jumeaux miroirs pour le diagnostic immunohistochimique des paragangliomes héréditaires

6- Vassilios Papadopoulos : Le polluant environnemental DEHP induit des changements de méthylation d'ADN de longue durée

7- Michel Polak - Dulanjalee Kariyawasam : La souris transgénique BAC DYRK1A : nouveau modèle d’étude de la dysgénésie thyroïdienne dans la trisomie 21

8- Antoine Tabarin : Bombe surrénalienne à retardement ?

9- David Volle : Axe hypothalamo-hypophysaire et récepteur nucléaire SHP : une nouvelle vision de la stéroïdogenèse testiculaire

10- Jacques Young : Insuffisance anté-hypophysaire globale: un déficit majeur en stéroïdes sexuels et neuroactifs mis en évidence par spectrométrie de masse


 
 1- Stéphane Bardet
Cancer papillaire de la thyroïde: faut-il s'inquiéter d’un envahissement ganglionnaire microscopique initial ?

La définition et la valeur pronostique d’un envahissement ganglionnaire microscopique restent controversées, de même que la prise en charge des patients présentant ce type d’anomalie. L'équipe de Caen a évalué chez 305 patients, tous traités par chirurgie et dose ablative d'I131, le risque à 4 ans de maladie résiduelle/récidivante (MRR) et le statut à la dernière visite, en fonction du statut ganglionnaire initial [1]. Le risque de MRR est de 24% chez les pN1 micro [cN0], plus faible que chez les pN1 macro[cN1] (49%), mais plus élevé que chez les pNx (6%) ou pN0 (12%). Comme la taille tumorale ≥ 20 mm ou l’extension extrathyroidienne, l’envahissement ganglionnaire microscopique est un facteur de risque indépendant de MMR (risque relatif = 2,5) moins puissant néanmoins que l’envahissement macroscopique (risque relatif = 4,5). En revanche, l’envahissement ganglionnaire microscopique n’est plus prédictif d’une maladie persistante au terme du suivi suggérant que la maladie associée est plus facilement curable que celle associée à un envahissement ganglionnaire macroscopique. Ces données montrent que le risque de MRR est plus élevé que prévu en utilisant des moyens d'imagerie très sensibles (post I131 SPECT/CT, PET scan en particulier) et apportent des éléments nouveaux pour modifier les échelles de risque actuellement utilisées et discuter la prise en charge initiale des patients présentant un cancer papillaire.

[1]    Bardet S, Ciappuccini R, Quak E, Rame JP, Blanchard D, de Raucourt D, Babin E, Michels JJ, Vaur D, Heutte N 2015. Prognostic value of microscopic lymph node involvement in patients with papillary thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab.  100:132-140.

 
 2- Etienne Challet
La leptine donne le rythme

La leptine, hormone synthétisée par le tissu adipeux, est célèbre pour son implication dans la régulation de la prise alimentaire et du métabolisme. Les souris ob/ob, déficientes en leptine en raison d’une mutation du gène ob codant la leptine, sont obèses et hyperphagiques. La sécrétion de leptine, hormone anorexigène, est stimulée par les repas, mais elle est aussi contrôlée par les horloges circadiennes, en particulier par l’horloge principale de l’organisme : les noyaux suprachiamatiques de l’hypothalamus. En collaboration avec l’équipe « Ecophysiologie évolutive » de l’Institut Hubert Curien (CNRS Unistra UMR7178), l’équipe « Régulation des horloges circadiennes » de l'Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (CNRS UPR 3212) de Strasbourg, a montré que la mise à l’heure de l’horloge principale par la lumière est altérée chez les souris ob/ob. De plus, une injection de leptine recombinante avant le signal lumineux normalise le déphasage induit par la lumière [1]. Contrairement à ce qui se passe dans l’hypothalamus médio-basal, le traitement avec la leptine ne stimule pas spécifiquement les voies de signalisation associées à la leptine (P-STAT3) au sein des neurones suprachiasmatiques. Ceci suggère que la leptine affecte indirectement les noyaux suprachiasmatiques, via un relais dans l’hypothalamus médio-basal. Ainsi, cette étude révèle que la leptine peut agir comme un modulateur de l’horloge principale.

[1]     Grosbellet E, Gourmelen S, Pevet P, Criscuolo F, Challet E 2015. Leptin normalizes photic synchronization in male ob/ob mice, via indirect effects on the suprachiasmatic nuclei. Endocrinology 156:1080-1090.

 
 3- Ides Colin
Oxyde nitrique et calcium, deux nouveaux acteurs dans la chaîne d’événements intracellulaires entre carence en iode et expansion de la microcirculation thyroïdienne

Les unités angio-folliculaires de la glande thyroïde s’adaptent en permanence à la carence en iode par le biais d’une expansion contrôlée de la microcirculation locale, ce qui permet d’optimiser la clairance en iode [1]. La réaction microvasculaire est contrôlée par les thyrocytes à l’intérieur desquels une succession d’événements biochimiques faisant intervenir des espèces réactives d’oxygène et le HIF (hypoxia inducible factor) aboutit à la synthèse de VEGF (vascular endothelial growth factor) qui agit alors sur les cellules endothéliales directement adjacentes. Une équipe de l’Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC) de l’Université Catholique de Louvain (UCL, Bruxelles) a découvert dans un modèle murin et sur des cultures primaires de thyrocytes humains que la carence en iode déclenche par ailleurs la production d’oxyde nitrique et la libération de calcium à partir du réticulum endoplasmique (via les récepteurs à la ryanodine), en amont de la voie HIF/VEGF [2]. La compréhension de la nature exacte de cette voie biochimique et de sa contre-régulation se justifie par le fait qu’une faillite de l’homéostasie tissulaire à ce niveau entraînerait l’émergence de processus tumoraux.

[1]    Colin IM, Denef JF, Lengele B, Many MC, Gerard AC 2013. Recent insights into the cell biology of thyroid angiofollicular units. Endocr. Rev. 34:209-238.
[2]    Craps J, Wilvers C, Joris V, De Jongh B, Vanderstraeten J, Lobysheva I, Balligand JL, Sonveaux P, Gilon P, Many MC, Gérard AC, Colin IM 2015. Involvement of nitric oxide in iodine deficiency-induced microvascular remodeling in the thyroid gland: role of nitric oxide synthase 3 and ryanodine receptors. Endocrinology 156:707-720.

 
 4- Johnny Deladoëy
Signaux externes de migration et thyroïde ectopique congénitale: arguments pour un « syndrome de Kallmann de la thyroïde » ?

Un défaut de migration de la thyroïde est la cause la plus fréquente de l’hypothyroïdie congénitale (ectopie thyroïdienne). Ce défaut de migration peut être dû à une diminution des signaux externes chémotactiques. En génotypant des patients ayant des anomalies congénitales cardiaques (CIV larges) et thyroïdiennes (ectopies) combinées, les équipes des Drs Deladoey (Montréal) Costagliola (Bruxelles) et Andelfinger (cardiologie, Montréal) ont découvert des facteurs génétiques communs à ces deux conditions et parmi eux, la nétrine 1. En utilisant le poisson-zèbre comme modèle, les chercheurs ont montré que la nétrine 1a (ntn1a) est exprimée dans le mésenchyme de l’arc pharyngé adjacent à la thyroïde [1]. Les embryons ntn1a-déficients montrent un défaut de formation des artères de l’arc aortique pharyngé conduisant à un défaut de la morphogénèse thyroïdienne [1]. Des causes moléculaires de l’ectopie thyroïdienne peuvent donc être observées et cherchées dans des facteurs externes à la thyroïde : l’ectopie de la thyroïde possède donc quelques similarités avec le Syndrome de Kallmann [2]!

[1]    Opitz R, Hitz MP, Vandernoot I, Trubiroha A, Abu-Khudir R, Samuels M, Desilets V, Costagliola S, Andelfinger G, Deladoey J 2015. Functional zebrafish studies based on human genotyping point to netrin-1 as a link between aberrant cardiovascular development and thyroid dysgenesis. Endocrinology 156:377-388.
[2]    Van Vliet G, Deladoey J 2015. Sublingual thyroid ectopy: similarities and differences with Kallmann syndrome. F1000prime reports 7:20.
 

 
 5- Judith Favier - Anne-Paule Gimenez-Roquelo
SDHD et SDHB : les jumeaux miroirs pour le diagnostic immunohistochimique des paragangliomes héréditaires

Près de 40% des phéochromocytomes et paragangliomes sont causés par une mutation constitutionnelle dans l’un des 12 gènes de prédisposition identifiés à ce jour. Les analyses immunohistochimiques sur le tissu tumoral sont très utiles pour détecter les patients présentant des mutations sur les gènes SDHx (mutations SDHA, SDHB, SDHC et SDHD) ou valider des variants de signification inconnue [1]. Le marquage SDHA est ainsi négatif spécifiquement dans les tumeurs mutées sur SDHA alors qu’un marquage tumoral SDHB négatif est retrouvé chez les patients mutés sur chacun des gènes SDHx. L’équipe du Pr Gimenez-Roqueplo et du Dr Favier à l’INSERM U970 (Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris)  a testé un tout nouveau marquage : l’immunohistochimie SDHD [2]. De façon très inattendue, un marquage inverse à celui de SDHB est observé. En effet, les tumeurs mutées sur les gènes SDHx présentent un marquage SDHD positif alors que la protéine SDHD n’est pas détectée dans les tumeurs non-SDHx (RET, NF1, VHL, sporadiques...). Ce résultat inattendu pourrait s’expliquer par un masquage de l’antigène dans le complexe actif et sa révélation en cas d’inactivation de la SDH. L’immunohistochimie SDHB étant parfois difficile à interpréter, l’apport d’un résultat supplémentaire positif, en miroir, constituera un complément essentiel à la détection de certains patients porteurs de mutation dans les gènes SDHx.

[1] Favier J, Amar L, Gimenez-Roqueplo AP 2015. Paraganglioma and phaeochromocytoma: from genetics to personalized medicine. Nat. Rev. Endocrinol. 11:101-111.
[2]    Menara M, Oudjik L, Badoual C, Bertherat J, Lepoutre-Lussey C, Amar L, Iturrioz X, Sibony M, Zinzindohoue F, de Krijger R, Gimenez-Roqueplo AP, Favier J 2015. SDHD immunohistochemistry: A new tool to validate SDHx mutations in pheochromocytoma/paraganglioma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:E287-E291.
 

 
 6- Vassilios Papadopoulos
Le polluant environnemental DEHP induit des changements de méthylation d'ADN de longue durée

Le di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) est utilisé industriellement pour la production de divers produits de consommation courante avec, pour conséquence, une constante exposition humaine. L’équipe de V. Papadopoulos, à l’Université McGill, a montré précédemment que l'exposition in utero de rats au DEHP réduit la production de stéroïdes surrénaliens et induit un faible niveau d'inflammation à l'âge adulte. Puisque le DEHP est rapidement éliminé, les chercheurs ont émis l'hypothèse qu'un mécanisme épigénétique serait responsable des effets à long terme du DEHP. Ils ont ainsi identifié 972 CpG différentiellement méthylés (dmCGs) [1]. La plupart de ces dmCGs se trouvent dans des îlots CpG et les régions bordantes, avec des regroupements dans des hotspots de DNA méthylé. Ceci leur a permis d'identifier des zones distinctes incluant des méthylations de DNA dans des loci contrôlant les réponses immunitaires, ainsi qu'une association entre les dmCGs et les gènes des voies de synthèse des lipides/stéroïdes. Ces zones de méthylation de DNA sont corrélées avec des changements régionaux d'expression génique dans les surrénales et autres tissus. Des sites CpG différentiellement méthylés ont été identifiés à des doses de DEHP représentatives des niveaux encourus dans l'environnement. Ces résultats indiquent que des expositions au DEHP dans le début de la vie induisent des perturbations de méthylation de DNA qui pourraient être liées aux changements d'expression génique observés à l'âge adulte.

[1] Martinez-Arguelles DB, Papadopoulos V 2015. Identification of hot spots of DNA methylation in the adult male adrenal in response to in utero exposure to the ubiquitous endocrine disruptor plasticizer di-(2-ethylhexyl) phthalate. Endocrinology 1:124-133.
 

 
 7- Michel Polak - Dulanjalee Kariyawasam
La souris transgénique BAC DYRK1A : nouveau modèle d’étude de la dysgénésie thyroïdienne dans la trisomie 21

Les patients avec une trisomie 21 ont une incidence plus élevée d’hypothyroïdie congénitale et d’hypothyroïdie subclinique, probablement secondaires à une dysgénésie thyroïdienne [1]. La souris transgénique mBACTgDyrk1A, modèle murin d’étude de la trisomie 21, contient une copie supplémentaire murine du gène Dyrk1A [2]. Cette souris présente (i) des anomalies du développement embryonnaire de la thyroïde : thyroïde primitive à E15.5 significativement plus large mais à E17.5 la surface de marquage de la thyroglobuline et de la T4 est significativement plus petite, (ii) une surexpression de facteurs de transcription impliqués dans le développement de la thyroïde (Nkx2.1, Foxe1 et Pax8) à E15.5 et E17.5, (iii) une altération de la fonction thyroïdienne chez les souris âgées de 8 à 12 semaines avec baisse significative de T4 plasmatique et augmentation en regard de la TSH plasmatique, (iv) à 12 semaines de vie, une thyroïde significativement plus lourde sans goitre et avec de larges zones et des petits follicules sans colloïde. La souris mBACTgDyrk1A peut être considérée comme un modèle d’étude de la dysgénésie thyroïdienne dans la trisomie 21.

[1]    Trotsenburg AS., Kempers MJ., Endert E, Tijssen JG., Vijlder JJ., Vulsma T 2006. Trisomy 21 causes persistent congenital hypothyroidism presumably of thyroidal origin. Thyroid 16:671-680.
[2]    Kariyawasam D1, Rachdi L, Carré A, Martin M, Houlier M, Janel N, Delabar JM, Scharfmann R, Polak M 2015. DYRK1A BAC transgenic mouse: a new model of thyroid dysgenesis in Down syndrome. Endocrinology 156:1171-1180.
 

 
 8- Antoine Tabarin
Bombe surrénalienne à retardement ?

10 à 40% des phéochromocytomes découverts fortuitement n’entraînent aucune manifestation tensionnelle spontanée (phéos incidentaux silencieux ou PIS). Ceci peut être lié à une sécrétion d’amines pressives réduite et en particulier une très faible sécrétion d’adrénaline [1].  Qu’en est-il des manifestations tensionnelles lors de leur exérèse chirurgicale (instabilité hémodynamique per-operatoire) ? L’équipe d’endocrinologie et de chirurgie endocrinienne du CHU de Bordeaux a analysé rétrospectivement les données hémodynamiques per-opératoires des PIS comparativement à des phéochromocytomes cliniquement parlants et des incidentalomes d’une autre nature [2]. Fait essentiel, tous les patients avaient eu le même monitoring hémodynamique moderne per-opératoire permettant une comparaison pertinente entre groupes. Il apparaît que les PIS ne restent pas silencieux lors de la chirurgie et sont responsables d’une instabilité hémodynamique comparable à celles des phéochromocytomes cliniquement parlants. Dans quelques cas, un relarguage per-opératoire de catécholamines a été objectivé témoignant d’une capacité de synthèse préservée et laissant supposer la participation d’une exocytose de catécholamines entravée dans le phénotype spontanément silencieux des PIS. Quoi qu’il en soit, ces données renforcent le principe de recherche systématique d’un phéochromocytome devant tout incidentalome atypique, qu’il y ait hypertension ou non, et ce d’autant plus qu’une chirurgie d’exérèse est programmée !

[1]  Haissaguerre M, Courel M, Caron P, Denost S, Dubessy C, Gosse P, Appavoupoulle V, Belleannée G, Jullié ML, Montero-Hadjadje M, Yon L, Corcuff JB, Fagour C, Mazerolles C, Wagner T, Nunes ML, Anouar Y, Tabarin A 2013. Normotensive incidentally discovered pheochromocytomas display specific biochemical, cellular, and molecular characteristics. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:4346-54.
[2]     Lafont M, Fagour C, Haissaguerre M, Darancette G, Wagner T, Corcuff J, Tabarin A 2015. Per-operative hemodynamic instability in normotensive patients with incidentally discovered pheochromocytomas. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:417-421.

 
 9- David Volle
Axe hypothalamo-hypophysaire et récepteur nucléaire SHP : une nouvelle vision de la stéroïdogenèse testiculaire

La fonction endocrine du testicule est sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire via l’hormone lutéinisante (LH). En parallèle, un rétrocontrôle par les stéroïdes inhibe la synthèse de LH. L’équipe du Dr David Volle (Inserm 1103, Clermont Ferrand) démontre ici que les taux faibles de LH se traduisent au niveau des cellules de Leydig par une augmentation de l’expression du récepteur nucléaire SHP (small heterodimer partner) et conduit à une diminution de la production de stéroïdes. L’utilisation d’un modèle invalidé pour le gène codant Shp montre qu’il est un acteur clé de ce rétrocontrôle [1]. Ces résultats se révèlent importants dans la compréhension des mécanismes des perturbateurs endocriniens (PEs). En effet, SHP est un acteur clef des effets délétères sur les testicules des PEs oestrogéniques, tels que l'estradiol benzoate (EB). Un point intéressant est l'absence d'effet de l’EB sur les taux de testostérone chez des mâles SHP-/- lors d’une exposition néonatale [2] alors que celle-ci diminue les concentrations de LH. Ces données définissent un nouveau lien entre l'axe hypothalamo-hypophysaire et SHP, faisant de ce dernier un acteur majeur de la physiologie du testicule en cas de modification des concentrations de LH.

[1]    Vega A, Martinot E, Baptissart M, de Haze A, Saru J-P, Baron S, Caira F, Schoonjans K, Lobaccaro J-MA, Volle DH 2015. Identification of the link between the hypothalamo-pituitary axis and the testicular orphan nuclear receptor NR0B2 in adult male mice. Endocrinology 156:660-669.
[2]    Volle DH, Decourteix M, Garo E, McNeilly J, Fenichel P, Auwerx J, McNeilly AS, Schoonjans K, Benahmed M 2009. The orphan nuclear receptor small heterodimer partner mediates male infertility induced by diethylstilbestrol in mice. J. Clin. Invest. 119:3752-3764.
 

 
 10- Jacques Young
Insuffisance anté-hypophysaire globale: un déficit majeur en stéroïdes sexuels et neuroactifs mis en évidence par spectrométrie de masse

Les insuffisances anté-hypophysaires globales (hypo-Pit) comportent, à côté des carences en TSH et en GH, une diminution de la sécrétion d'ACTH, de FSH et de LH. Celles-ci entraînent une diminution de la sécrétion de glucocorticoïdes et de précurseurs androgéniques (DHEA/sulfate de DHEA) ainsi qu'une baisse, chez l'homme, de la sécrétion de stéroïdes sexuels testiculaires [1]. Dans une étude récente Giton et coll. ont évalué, grâce à des mesures par GCMS, le stéroïdo-métabolome dans le sérum d'hommes avec hypo-Pit, comparativement à des hommes avec hypogonadisme hypogonadotrophique isolé (HHI) et des hommes sains [2]. La GCMS est une technique de référence de grande sensibilité et de spécificité quasi absolue permettant de mesurer sur un simple échantillon tout un panel de stéroïdes. Par cette approche, les auteurs ont montré que chez les hommes avec HHI, même complet, les taux  des stéroïdes sexuels (testostérone, DHT et estradiol) et neuroactifs (prégnènolone et son ester-sulfate), bien qu'abaissés, sont toujours détectables alors que chez les hommes avec hypo-Pit  ceux-ci sont complètement effondrés. Ainsi, chez les patients avec hypo-Pit, il existe une carence stéroïdienne globale absolue qui est sous-estimée ou même ignorée. Les conséquences de ce déficit pan-stéroïdien sur l'état de santé et la qualité de vie des malades avec hypo-Pit, ainsi que l'intérêt potentiel de leur substitution feront probablement l'objet d'essais thérapeutiques.
 

[1]   Young J, Couzinet B, Nahoul K, Brailly S, Chanson P, Baulieu EE, Schaison G 1997. Panhypopituitarism as a model to study the metabolism of dehydroepiandrosterone (DHEA) in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82:2578-2585.
[2]     Giton F, Trabado S, Maione L, Sarfati J, Le Bouc Y, Brailly-Tabard S, Fiet J, Young J 2015. Sex steroids, precursors and metabolites deficiencies in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism and panhypopituitarism: a GCMS-based comparative study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:E292-E296.

 

 

 
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