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SFE - La Newsletter Recherche de la SFE
Editorial                                                                Newsletter Recherche n°17

Voici 10 nouveaux résumés d’articles publiés dans les grands journaux d’endocrinologie par des équipes francophones de recherche fondamentale et/ou translationnelle.

Hubert Vaudry

Sommaire  

1- Jérôme Bertherat - Stéphanie Espiard : Le phénotype de l’hyperplasie macronodulaire des  surrénales associé aux mutations du nouveau gène suppresseur de tumeur ARMC5 se précise

2- Anne Blanchard : La vasopressine revisitée dans l'hyperaldostéronisme primaire

3- Catherine Calzada - Philippe Moulin : Tout n’est pas néfaste dans la peroxydation lipidique !

4- Pierre Courtoy - Héloïse P. Gaide Chevronnay : Le statut redox intracellulaire et l’hormonogenèse thyroïdienne

5- Stéphanie Espiard : Résistance aux hormones thyroïdiennes alpha, pensez-y !

6- Sophie Giorgetti-Peraldi : Quand le tissu adipeux manque d'air

7- Anne-Marie Lefrancois-Martinez - Antoine Martinez : Réprimer l’expansion du tissu adipeux : le bon côté des aldose reductases

8- Serge Nef - Frédéric Chalmel - Bernard Jégou : La cellule de Sertoli dans tous ses états

9- Bart Staels, Eric Baugé, Philippe-Claude Lefebvre : Le β-hydroxybutyrate : une nouvelle arme thérapeutique dans l’insuffisance hépatique aiguë

10- Jean-François Tanti : La kinase Tpl2 : une pyromane qui contrôle la production de prostaglandines pro-inflammatoires par les adipocytes


 
 1- Jérôme Bertherat - Stéphanie Espiard
Le phénotype de l’hyperplasie macronodulaire des  surrénales associé aux mutations du nouveau gène suppresseur de tumeur ARMC5 se précise.

L’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales est responsable de nodules surrénaliens bilatéraux et d’un syndrome de Cushing de sévérité variable. En 2013, ARMC5 a été identifié comme le premier gène responsable de la maladie [1]. Il avait été montré que ARMC5 correspondait à un gène suppresseur de tumeur dans cette cohorte initiale de 33 patients opérés de la maladie. Dans une étude récente, cette cohorte a été complétée par une série consécutive de cas index de patients (98 patients au total) présentant des formes légères à sévères de la maladie. L’objectif était de déterminer des corrélations génotype-phénotype [2]. Vingt-quatre patients (25%) présentaient une altération de ARMC5. Les patients mutés avaient un syndrome de Cushing plus sévère cliniquement et biologiquement. La taille de leur surrénale était plus grande avec un plus grand nombre de nodules que les patients non mutés. Les patients mutés étaient aussi plus jeunes au diagnostic et plus souvent hypertendus. Ces patients étaient ainsi plus souvent opérés. Les mutations de ARMC5 sont donc associées à une maladie plus sévère et cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour la prise en charge des patients.

[1]   Assié G, Libé R, Espiard S, Rizk-Rabin M, Guimier A, Luscap W, Barreau O, Lefèvre L, Sibony M, Guignat L, Rodriguez S, Perlemoine K, René-Corail F, Letourneur F, Trabulsi B, Poussier A, Chabbert-Buffet N, Borson-Chazot F, Groussin L, Bertagna X, Stratakis CA, Ragazzon B, Bertherat J 2013. ARMC5 mutations in macronodular adrenal hyperplasia with Cushing’s syndrome. N. Engl. J. Med. 369:2105-2114.
[2]    Espiard S, Drougat L, Libé R, Assié G, Perlemoine K, Guignat L, Barrande G, Brucker-Davis F, Doullay F, Lopez S, Sonnet E, Torremocha F, Pinsard D, Chabbert-Buffet N, Raffin-Sanson ML, Groussin L, Borson-Chazot F, Coste J, Bertagna X, Stratakis CA, Beuschlein F, Ragazzon B, Bertherat J 2015. ARMC5 mutations in a large cohort of primary macronodular adrenal hyperplasia: clinical and functional consequences. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:E926-E935..

 
 2- Anne Blanchard
La vasopressine revisitée dans l'hyperaldostéronisme primaire

Les modèles animaux ont depuis longtemps établi le rôle de la vasopressine dans l'hypertension artérielle du modèle DOCA sel. Chez l'homme des données contradictoires ont été publiées sur la concentration circulante de cette hormone dans l'hyperaldostéronisme primaire (HAP). Ces études portaient sur un faible nombre de sujets et mesuraient l'AVP, fortement liée aux plaquettes et difficile à doser. L'équipe du centre d'investigation clinique de l'HEGP, Paris (Pr Michel Azizi) a mesuré dans une cohorte de 115 patients la copeptine comme index de la sécrétion d'AVP [1] et montré dans l'HAP une augmentation de la concentration circulante de copeptine par rapport à 48 contrôles hypertendus et 108 contrôles normotendus. Malgré cette sécrétion d'AVP plus élevée les patients HAP ont une osmolarité urinaire plus faible et une diurèse plus élevée, témoignant d'un état de résistance rénal à l'hormone [2]. Les auteurs proposent que cette résistance participe au mécanisme d'échappement permettant de restaurer la capacité d'excréter l'eau apportée par la boisson, de même que l'échappement à l'aldostérone permet d'excréter la charge sodée quotidienne sans développer d'œdèmes, malgré des concentrations élevées d'AVP et d'aldostérone.

[1]    Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A 2006. Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin. Clin. Chem. 52:112-119.
[2]    Nogueira-Silva L, Blanchard A, Curis E, Lorthioir A, Zhygalina V, Bergerot D, Baron S, Amar L, Bobrie G, Plouin PF, Ménard J, Azizi M 2015. Deciphering the role of vasopressin in primary aldosteronism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:3297-3303.

 
 3- Catherine Calzada - Philippe Moulin
Tout n’est pas néfaste dans la peroxydation lipidique !

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) possèdent des propriétés anti-athérogènes qui sont considérées être altérées dans les maladies métaboliques, en addition à l’hypoalphalipoprotéinémie. D’autre part, le diabète de type 2 est associé à une élévation du stress oxydant, et en particulier à une glycoxydation des lipoprotéines. L’équipe INFOLIP du laboratoire CarMeN (Inserm UMR 1060/Université de Lyon 1, INSA-Lyon, Hospices Civils de Lyon) a montré que les HDL de patients diabétiques de type 2 présentent des concentrations élevées de peroxydes lipidiques issus des phospholipides estérifiés avec l’acide linoléique (PC-HODE) [1]. Ces HDL inhibent l’agrégation plaquettaire via le récepteur SR-BI et la voie du thromboxane A2. Des HDL enrichies spécifiquement avec ces PC-HODE inhibent également l’agrégation plaquettaire et pourraient médier les effets anti-agrégants des HDL glycoxydées de diabétiques. Ces résultats suggèrent que l’oxydation des HDL au cours du diabète n’est donc pas forcément associée à des effets systématiquement délétères.

[1]    Lê QH, El Alaoui M, Véricel E, Ségrestin B, Soulère L, Guichardant M, Lagarde M, Moulin P, Calzada C 2015. Glycoxidized HDL, HDL enriched with oxidized phospholipids and HDL from diabetic patients inhibit platelet function. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:2006-2014.

 
 4- Pierre Courtoy - Héloïse P. Gaide Chevronnay
Le statut redox intracellulaire et l’hormonogenèse thyroïdienne

L’étape finale de la production des hormones thyroïdiennes est leur excision par des cathepsines lysosomiales à partir d’iodothyroglobuline : la régulation fine de cette production dépend donc de la rencontre enzymes-substrat dans les lysosomes, et donc de l’expression et de l’activité de petites Rab-GTPases agissant comme catalyseurs endocytaires [1]. L’environnement lysosomial n’est-il pour autant pas limitant ? On suspecte depuis longtemps qu’une lumière réductrice est nécessaire pour rompre la centaine de ponts disulfures par monomère de thyroglobuline, afin d’exposer les sites de clivage enfouis dans sa structure globulaire, et pour maintenir les cystéine-protéases en configuration active. Ceci pose donc le problème de l’élimination des quelques 20 à 30 cystine nécessairement générées pour chaque T4 libérée. Le laboratoire de biologie cellulaire à l’Institut de Duve, UCL-Bruxelles, a récemment montré que l’absence génétique de cystinosine, seul transporteur connu de cystine à la membrane lysosomiale, chez des souris knock-out mimant la cystinose humaine, compromet la protéolyse lysosomiale et entraîne une hypothyroïdie compensée, comme chez les enfants cystinotiques. De manière surprenante, le stress oxydatif intracellulaire provoque en outre un processus complexe appelé « stress du réticulum endoplasmique » [2]. Ces observations sont compatibles avec une fonction régulatrice additionnelle de la cystinosine sur le métabolisme cellulaire et, de manière plus générale, avec une communication intracellulaire entre organites dégradatifs et sécréteurs.

[1]    Croizet-Berger K, Daumerie C, Courtoy PJ, van den Hove MF 2002. The endocytic catalysts, Rab5a and Rab7, are tandem regulators of thyroid hormone production. Proc. Natl. Acad. Sci. 99:8277-8282.
[2]    Gaide Chevronnay HP, Janssens V, Van Der Smissen P, Liao XH, Abid Y, Nevo N, Antignac C, Refetoff S, Cherqui S, Pierreux CE, Courtoy PJ 2015. A mouse model suggests two mechanisms for thyroid alterations in infantile cystinosis : decreased thyroglobulin synthesis due to endoplasmic reticulum stress/unfolded protein response and impaired lysosomal processing. Endocrinology 156: 2349-2364.

 
 5- Stéphanie Espiard
Résistance aux hormones thyroïdiennes alpha, pensez-y !

Les résistances aux hormones thyroïdiennes (RHT) liées aux mutations du gène du récepteur aux hormones thyroïdiennes alpha (THRA), appelées RHTα, ont été décrites chez des patients présentant, à des degrés variables, retard de croissance, dysmorphisme, déficit cognitif, constipation et bradycardie (7 mutations et 13 observations différentes décrites [1]). Les concentrations sanguines des hormones thyroïdiennes sont peu modifiées mais les patients ont un rapport T4L/T3L diminué. Récemment, une mutation de novo de THRA a été observée chez une patiente de 27 ans ayant un rapport T4L/T3L bas [2]. Cette patiente souffre d’un nanisme avec syndrome polymalformatif, dysérythropoïèse congénitale et hypercalcémie récidivante liée à une hyperplasie parathyroïdienne. Contrairement aux précédents patients décrits, la patiente est vive d’esprit, souffre d’une diarrhée chronique et présente une très bonne sensibilité au traitement par la T3. Les études in vitro ont confirmé que la mutation est pathogène sur l’activité du récepteur. Ce cas élargit le spectre des phénotypes associés aux RHTα et suggère de séquencer le gène THRA devant un patient révélant un rapport T4L/T3L diminué et une petite taille, signes partagés par la majorité des patients décrits. 

[1]    Van Mullem AA, Visser TJ, Peeters RP 2014. Clinical consequences of mutations in thyroid hormone receptor-α1. Eur. Thyroid J. 3:17-24.
[2]    Espiard S, Savagner F, Flamant F, Vlaeminck-Guillem V, Guyot R, Munier M, d’Herbomez M, Bourguet W, Pinto G, Rose C, Rodien P, Wémeau J-L 2015. A novel mutation in THRA gene associated with an atypical phenotype of resistance to thyroid hormone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:2841-2848.

 
 6- Sophie Giorgetti-Peraldi
Quand le tissu adipeux manque d'air

L'obésité est associée à une augmentation du développement du diabète de type 2. Au cours de l'obésité, le tissu adipeux subit un remodelage important avec l'apparition de zones hypoxiques. Une équipe de l’Unité INSERM U1065 au Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M) à Nice avait démontré que l'hypoxie est impliquée dans le développement de la résistance à l'insuline en inhibant la voie de signalisation de l'insuline [1]. Dans une étude récente, cette même équipe vient de montrer que l'hypoxie induit la disparition des cavéoles à la surface des adipocytes et inhibe l'expression de la cavine-1 et la cavine-2, deux protéines nécessaires à la formation des cavéoles [2]. De plus, le niveau des cavines est diminué dans le tissu adipeux sous-cutané de patients obèses et diabétiques comparé aux sujets minces. La quantité de cavine 2 corrèle négativement avec l'indice HOMA-IR et le niveau d'hémoglobine A1c. En conclusion, l'hypoxie pourrait contribuer au développement de la résistance à l'insuline en affectant  l'expression des cavines et la formation des cavéoles dans le tissu adipeux.

[1]  Regazzetti C, Peraldi P, Gremeaux T, Najem-Lendom R, Ben-Sahra I, Cormont M, Bost F, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S 2009. Hypoxia decreases insulin signaling pathways in adipocytes. Diabetes 58:95-103.
[2]    Regazzetti C, Dumas K, Lacas-Gervais S, Pastor F, Peraldi P, Bonnafous S, Dugail I, Le Lay S, Valet P, Le Marchand-Brustel Y, Tran A, Gual P, Tanti JF, Cormont M, Giorgetti-Peraldi S 2015. Hypoxia inhibits Cavin-1 and Cavin-2 expression and down-regulates caveolae in adipocytes. Endocrinology 156:789-801.

 
 7- Anne-Marie Lefrancois-Martinez - Antoine Martinez
Réprimer l’expansion du tissu adipeux : le bon côté des aldose reductases

Les aldose réductases (AKR1B) sont essentiellement étudiées pour leur rôle dans les complications diabétiques. Ces effets néfastes sont la conséquence de l’augmention du flux de glucose réduit dans la voie des polyols par l’activité de ces enzymes. La découverte d’une activité prostaglandine F synthase portée par certaines isoformes suggère cependant que ces enzymes pourraient être à l’origine d’un signal paracrine régulant l’expansion du tissu adipeux. En effet, la prostaglandine F2alpha (PGF2alpha) est un puissant inhibiteur de la différenciation des adipocytes et l’équipe du Dr Antoine Martinez a montré que des souris KO pour l’isoforme AKR1B7 affichent un déficit en PGF2alpha associé à un excès de masse grasse [1]. Récemment, cette équipe a démontré que l’expression de l’isoforme humaine AKR1B1, responsable des complications diabétiques, est modulée au cours de la différenciation adipocytaire et corrélée à la production de PGF2alpha [2]. De plus, l’inhibition de cette enzyme par le Statil (un composé pressenti pour le traitement des complications diabétiques) favorise la différenciation des pré-adipocytes humains en culture. Ces travaux révèlent que les aldose réductases sont des répresseurs de l’expansion du tissu adipeux et suggèrent que l’utilisation chronique d’inhibiteurs de ces enzymes dans le traitement des complications diabétiques pourrait avoir des effets indésirables sur la masse grasse.

[1]   Volat FE, Pointud JC, Pastel E, Morio B, Sion B, Hamard G, Guichardant M, Colas R, Lefrançois-Martinez AM, Martinez A 2012. Depressed levels of prostaglandin F2α in mice lacking Akr1b7 increase basal adiposity and predispose to diet-induced obesity. Diabetes 61:2796-2806.
[2]    Pastel E, Pointud JC, Loubeau G, Dani C, Slim K, Martin G, Volat F, Sahut-Barnola I, Val P, Martinez A, Lefrançois-Martinez AM 2015. Aldose reductases influence prostaglandin F2α levels and adipocyte differentiation in male mouse and human species. Endocrinology 156:1671-1684.

 
 8- Serge Nef - Frédéric Chalmel - Bernard Jégou
La cellule de Sertoli dans tous ses états

Les cellules de Sertoli, les seules cellules somatiques présentes dans les tubules séminifères, sont intimement associées aux cellules germinales lors de la spermatogénèse. Comprendre comment ces cellules s'adaptent tout au long des différentes étapes de la spermatogenèse est une question majeure à la fois sur le plan de la compréhension des mécanismes de base régulant la spermatogénèse mais également des pathologies s'y réferant telle que l'infertilité masculine. A l'aide de souris transgéniques permettant l'isolation de populations pures de cellules de Sertoli à différents stades lors de la première vague de spermatogénèse, l’équipe de Serge Nef à l’Université de Genève, en collaboration avec l’Unité INSERM U1085-IRSET, a identifié par séquençage à haut débit 13 901 transcripts présents dans les cellules de Sertoli [1]. Les chercheurs ont constaté que plus d'un cinquième de ces transcripts (2939) présentent un profil d'expression dynamique lors de la progression de la spermatogenèse. De plus, le transcriptome des cellules de Sertoli est caractérisé par des épissages alternatifs spécifiques, avec plus de 45% de transcripts correspondant à de nouvelles isoformes de gènes connus. Cette analyse démontre que le transcriptome des cellules de Sertoli s'adapte de façon dynamique au cours de la première vague de la spermatogenèse et que cette grande variabilité d'expression reflète à la fois le statut de maturation de ces cellules ainsi que l'évolution de leurs multiples fonctions au cours de la progression de la spermatogenèse.

 [1]    Zimmermann C, Stévant I, Borel C, Conne B, Pitetti JL, Calvel P, Kaessmann H, Jégou B, Chalmel F, Nef S 2015. The dynamic transcriptional profile of Sertoli cells during the progression of spermatogenesis. Mol. Endocrinol. 29:627-642.

 
 9- Bart Staels, Eric Baugé, Philippe-Claude Lefebvre
Le β-hydroxybutyrate : une nouvelle arme thérapeutique dans l’insuffisance hépatique aiguë

L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une altération massive et brutale des hépatocytes. L’IHA est souvent liée à une diminution de la beta-oxydation peroxysomale et mitochondriale des acides gras, associée à une augmentation du stress oxydatif, ce qui se caractérise par une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ERO) et des produits de la peroxydation lipidique. Des chercheurs de l’unité INSERM U1011, dirigée par le Pr Bart Staels à Lille, ont montré que l’administration d’un régime riche en acides gras polyinsaturés (huile de poisson) à des souris déficientes pour le récepteur nucléaire PPAR-alpha induit le coma et la mort des souris par IHA, caractérisée par une hyperammoniémie, une élévation importante des transaminases plasmatiques et une forte augmentation des marqueurs hépatiques de stress oxydatif [1]. La restauration de l’expression de PPARalpha spécifiquement au niveau hépatique protège les souris de la mort en normalisant les niveaux hépatiques de beta-oxydation des acides gras, en augmentant la production des corps cétoniques et en diminuant la peroxydation lipidique. Par ailleurs, cette équipe a montré que l’administration d’un corps cétonique, le β-hydroxybutyrate (β-OHB), à ces souris déficientes pour PPARalpha empêche l’IHA provoquée par le régime riche en acides gras polyinsaturés, en diminuant la production d’ERO et la peroxydation lipidique hépatique. L’ensemble de ces résultats suggère que l’administration de β-OHB pourrait être une option thérapeutique intéressante dans le traitement de l’IHA.

[1] Pawlak M, Baugé E, Lalloyer F, Lefebvre P, Staels B 2015.  Ketone body therapy protects from lipotoxicity and acute liver failure upon Pparα-deficiency. Mol. Endocrinol. 29:1134-1143.

 
 10- Jean-François Tanti
La kinase Tpl2 : une pyromane qui contrôle la production de prostaglandines pro-inflammatoires par les adipocytes

L’obésité est caractérisée par une inflammation à bas bruit du tissu adipeux qui participe aux altérations fonctionnelles de ce tissu et au développement des complications métaboliques de l’obésité. Les prostaglandines E2 (PGE2) sont des médiateurs lipidiques dont la production est augmentée par différents stimuli inflammatoires et les PGE2 participent à  l’inflammation du tissu adipeux.  L’équipe du Dr Jean-François Tanti (INSERM UMR U1065, C3M, Université Nice Sophia Antipolis) a montré que l’activation de la kinase inflammatoire Tpl2, dont l’expression est augmentée dans le tissue adipeux lors de l’obésité [1], est nécessaire pour la production de PGE2 par les adipocytes en réponse à l’IL1beta et/ou au TNFalpha, deux cytokines impliquées dans l’inflammation du tissu adipeux et l’insulinorésistance. En utilisant un système de co-culture entre adipocytes et macrophages, les chercheurs ont montré que l’inhibition de Tpl2 au sein des adipocytes réduit également la production de PGE2. Au niveau moléculaire, ils démontrent que Tpl2 contrôle positivement l’expression de la cyclooxygénase-2 (COX-2), enzyme limitante dans la synthèse des prostaglandines, en partie via le facteur de transcription NF-kappaB. In vivo, l’invalidation de Tpl2 chez la souris diminue l’induction de COX-2 induite par des stimuli inflammatoires dans le tissu adipeux [2]. Ces travaux mettent en évidence un rôle majeur de Tpl2 dans le tissu adipeux pour l’induction de COX-2 et la synthèse de PGE2s et suggèrent que le ciblage pharmacologique de Tpl2 lors de l’obésité pourrait réduire la production de ce médiateur lipidique pro-inflammatoire.

[1]     Jager J, Grémeaux T, Gonzalez T, Bonnafous S, Debard C, Laville M, Vidal H, Tran A, Gual P, Le Marchand-Brustel Y, Cormont M, Tanti JF 2010. Tpl2 kinase is upregulated in adipose tissue in obesity and may mediate interleukin-1beta and tumor necrosis factor-{alpha} effects on extracellular signal-regulated kinase activation and lipolysis. Diabetes 59:61-70.
[2]     Berthou F, Ceppo F, Dumas K, Massa F, Vergoni B, Alemany S, Cormont M, Tanti JF 2015. The Tpl2 kinase regulates the COX-2/prostaglandin E2 axis in adipocytes in inflammatory conditions. Mol. Endocrinol. 29:1025-1036.

 
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