La lettre de la Maladie de Cushing

La Lettre de la maladie de Cushing
Rédacteur : Pr Frédéric Castinetti (Marseille)

ÉDITORIAL
Maladie de Cushing : focus sur les complications

ACTUALITÉS
Retard diagnostique, complications et séquelles de la maladie de Cushing : généralités

Complications à court terme de la maladie de Cushing : la cause infectieuse au premier plan

 

Complications à court terme de la maladie de Cushing : la cause infectieuse au premier plan

Complications à moyen terme de la maladie de Cushing : tout ou presque est dans la graisse

Complication du traitement de la maladie de Cushing : quel devenir pour les patients présentant un syndrome de Nelson ?

 
Éditorial : Maladie de Cushing : focus sur les complications

Frédéric Castinetti
Service d’endocrinologie, hôpital de de la Conception, Marseille.

La maladie de Cushing a une incidence estimée à 2 cas par million d’habitants par an et une prévalence de 29 cas par million d'habitants. Il s’agit donc d’une maladie rare, responsable d’une surmortalité et d’une surmorbidité, liées principalement aux conséquences directes de l’hypercortisolisme, mais également à ses complications et séquelles. Malgré la rareté de ce syndrome, il est indispensable que chaque endocrinologue soit informé des modalités optimales de prise en charge de l’hypersécrétion, mais aussi et surtout de la prise en charge des complications et séquelles entraînées par la maladie de Cushing. En effet, alors que la plupart des études publiées initialement avaient pour objectif de chercher la meilleure option thérapeutique, les récents travaux portent plutôt sur les séquelles de l’hypercortisolisme. Le PHRC national CompliCushing, piloté par l’équipe du Pr J. Bertherat, permettra de répondre à certaines questions portant sur les complications de la maladie de Cushing. D’ici là, c’est avec un grand plaisir que nous vous proposons cette newsletter thématique axée sur certaines complications connues, méconnues ou inattendues de la maladie de Cushing et leur prise en charge.

L'auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, HRA Pharma, Recordati.


Retard diagnostique, complications et séquelles de la maladie de Cushing : généralités

Frédéric Castinetti
Service d’endocrinologie, hôpital de de la Conception, Marseille

À l’instar de l'acromégalie, le chevauchement de nombreux signes et symptômes de la maladie de Cushing avec ceux de pathologies plus générales (comme l'obésité, le syndrome métabolique, le diabète, l'hypertension et la dépression) contribue à un retard diagnostique typique de 2 à 6 ans après la première apparition des symptômes. Ce retard diagnostique est lourd de conséquences pour le patient puisqu’il augmente le risque de séquelles après contrôle de l’hypersécrétion. Ainsi, les taux de mortalité sont jusqu'à 9 fois plus élevés chez les patients atteints d’une maladie de Cushing non traitée par rapport à la population générale, mais Clayton et al. ont montré que cette surmortalité persistait dans une moindre mesure plus de 10 ans après rémission de l’hypercortisolisme (risque relatif multiplié par 1,7 par rapport à la population générale), en particulier du fait d’un sur-risque de pathologies cardiovasculaires (1). Dekkers avait déjà souligné en 2012, à partir d’un registre de 343 patients présentant un hypercortisolisme, qu’il existait un sur-risque d’IDM et d’AVC plus de 30 ans après la prise en charge initiale (2). Sur le plan de la fonction cardiaque, l’équipe de Bicêtre avait montré en 2014 que les paramètres, tels que la fraction d’éjection du VG, revenaient à des niveaux comparables à ceux des sujets contrôles 6 mois après la normalisation des taux (3). Nous discuterons dans un autre article de cette newsletter des facteurs épicardiques ayant probablement un effet sur le profil cardiovasculaire des patients actifs et en rémission (voir infra “Complications à moyen terme de la maladie de Cushing : tout ou presque est dans la graisse”).

Outre le profil métabolique perturbé, persistant parfois jusqu’à 5 ans après la rémission (4), qui est en partie à l’origine des complications cardiovasculaires des patients, d’autres complications ou séquelles peuvent être observées. Ainsi, près de 2 % des patients atteints d’hypercortisolisme décèdent suite à un événement thromboembolique. Les facteurs contribuant au risque thromboembolique accru incluent une exposition prolongée à l'hypercortisolisme, un état d’hypercoagulabilité lié à l’hypercortisolisme, et l'obésité. On pense que ce risque est déjà présent 1 à 2 ans avant le diagnostic de la maladie de Cushing et qu’il pourrait persister jusqu’à 6 à 12 mois après la résolution de l’hypercortisolisme. Cela explique que la question de la prise en charge postopératoire de la maladie de Cushing soit débattue sur ce plan, certaines équipes préconisant une anticoagulation prophylactique pendant au moins 1 mois après le traitement curatif, et la réalisation systématique d’un échodoppler veineux des membres inférieurs (5). Une exposition prolongée à l'excès de cortisol est préjudiciable aux os, entraînant une augmentation du risque d'ostéoporose et de fracture. La densité osseuse s’améliore progressivement après la rémission, mais une normalisation n’est parfois observée qu’après un délai de 4 ans (6). Enfin, l'excès de cortisol affecte la structure et la fonction du tissu cérébral : les patients atteints de maladie de Cushing peuvent présenter une diminution du volume de l’hippocampe, des ventricules élargis et une atrophie cérébrale plus marquée. Nous avions rapporté l’absence de rémission fonctionnelle, c’est-à-dire l’omniprésence des atteintes psychologiques et psychiatriques liées à la pathologie, par opposition à la rémission biologique, dans une cohorte de patients porteurs de la maladie de Cushing, en rémission depuis plus de 1 an. Entre autres résultats, cela se manifestait par une nécessité d’adaptation au long cours du poste de travail ou une invalidité dans plus de 40 % des cas (7).

En conclusion, la guérison de la maladie ou tout au moins le contrôle de l'hypercortisolisme ne signifie pas nécessairement la disparition des comorbidités. L'irréversibilité de certaines complications est susceptible d'être causée par une exposition prolongée à des niveaux élevés de cortisol en raison du retard diagnostique. Une plus grande sensibilisation des médecins est donc nécessaire, quelle que soit leur spécialité, aux principaux signes d’alerte devant lesquels déclencher une démarche diagnostique simple pour éliminer ou affirmer un hypercortisolisme : hypertension résistante possiblement associée à une hypokaliémie, diabète sucré atypique, ostéoporose avec ou sans fracture spontanée, hyperandrogénie et surpoids abdominal, etc.

Références bibliographiques

1. Clayton RN et al. Mortality in patients with Cushing's disease more than 10 years after remission: a multicentre, multinational, retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4(7):569-76.
2. Dekkers OM et al. Multisystem morbidity and mortality in Cushing's syndrome: a cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(6):2277-84.
3. Kamenický P et al. Cardiac structure and function in Cushing's syndrome: a cardiac magnetic resonance imaging study. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(11):E2144-53.
4. Terzolo M et al. Surgical remission of Cushing's syndrome reduces cardiovascular risk. Eur J Endocrinol 2014;171(1):127-36.
5. Kastelan D. Hypercoagulable state in Cushing's syndrome is reversible following remission. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78(1):102-6.
6. Tóth M, Grossman A. Glucocorticoid-induced osteoporosis: lessons from Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79(1):1-11.
7. Vermalle M et al. Lack of functional remission in Cushing's syndrome. Endocrine 2018;61(3):518-525.

L'auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, HRA Pharma, Recordati.


 

Complications à court terme de la maladie de Cushing :
la cause infectieuse au premier plan

Frédéric Castinetti
Service d’endocrinologie, hôpital de de la Conception, Marseille

La richesse de la base de données multicentrique européenne ERCUSYN (European Register on Cushing’s Syndrome) incluant 57 centres dans 26 pays (1er patient enregistré le 1er janvier 2000 ; gel de la base pour cette étude au 31 janvier 2017) permet de répondre à des questions très orientées à partir de l’exhaustivité des données enregistrées par les principaux centres experts. Cette base se veut un reflet de la prise en charge diagnostique et thérapeutique du syndrome de Cushing : elle concerne en fait essentiellement les patients porteurs de la maladie de Cushing, comme attesté par le pourcentage élevé de sujets présentant un hypercortisolisme d’origine hypophysaire (1 045 sur 1 564 patients, soit 67 %). À ce stade, les données de suivi restent limitées dans le temps, avec un suivi médian de 2,7 ans. La base de données ERCUSYN a déjà permis la publication de 6 études originales. La dernière en date vient de paraître dans l’European Journal of Endocrinology, elle est axée sur les complications à court terme, dans les 3 premiers mois suivant le diagnostic établissant une maladie de Cushing (1).

Sur les 1 564 patients inclus dans la base de données, 49 étaient décédés lors du dernier suivi. Dans le groupe des 23 patients porteurs de maladie de Cushing (2,2 % de l’ensemble de la cohorte de patients porteurs de maladie de Cushing ; 14 en rémission au moment du décès), la principale cause de décès (quand elle était indiquée) était infectieuse (43 % des cas) ou cérébrovasculaire (21 %) ou tumorale (par progression des carcinomes hypophysaires). En analyse multivariée, les seuls facteurs de risque de décès étaient l’âge plus élevé au diagnostic et le statut sécrétoire non contrôlé au dernier suivi. Au total, 12 patients sont décédés de cause infectieuse, 8 alors qu’ils étaient sous traitement substitutif par glucocorticoïdes, et 4 dont la maladie était en phase active. Les infections principalement retrouvées étaient les suivantes : pneumonie (n = 5, dont 2 à staphylocoque doré), infection urinaire (n = 2), méningite (n = 2) et type non spécifié avec choc septique pour les patients restants. Point important à souligner, sur les 12 patients, l’embolie pulmonaire était cause du décès de seulement 2 patients.

Plus de la moitié des 49 patients sont décédés au cours des 3 mois suivant le diagnostic, ce qui souligne l’importance d’une part de la prise en charge optimale d’emblée chez des patients présentant un hypercortisolisme sévère et, d’autre part, de la surveillance rapprochée à court terme, y compris chez les patients en hypocortisolisme postopératoire. Sur ces 49 patients, 22 sont décédés au cours des 3 premiers mois de la prise en charge et 5 avant même le début de l’instauration d’un traitement. Comme on pouvait s’y attendre, ces décès précoces concernent essentiellement les patients porteurs de sécrétion ectopique d’ACTH (57 % des cas), mais un tiers des patients décédés précocement étaient porteurs de maladie de Cushing. Les 2 causes principales étaient infectieuses et tumorales (progression de la pathologie sous-jacente). Bien que les deux tiers des patients décédés à court terme soient diabétiques (par opposition aux 38 % de diabétiques de la cohorte ERCUSYN), seul l’âge plus élevé au diagnostic apparaît comme facteur statistiquement significatif de décès précoce.

En conclusion, les infections représentent la 1re cause de mortalité à court et à moyen terme (3 ans de suivi médian) dans la cohorte de patients ERCUSYN porteurs de la maladie de Cushing. Il s’agit d’une complication souvent méconnue, difficile à gérer, qui impose une prise en charge optimale des comorbidités et rapide de l’hypercortisolisme. Il faut également bien retenir que ces infections peuvent survenir à n’importe quel stade de la maladie, y compris après la rémission chez des patients déficitaires. La prise en charge de l’hypercortisolisme sévère devrait inclure de façon systématique un traitement prophylactique approprié dirigé contre les infections opportunistes (Pneumocystis carinii), mais également contre la grippe et le pneumocoque. Enfin, il est probable que ce taux élevé de causes infectieuses ayant entraîné le décès des patients s’explique par le suivi global relativement court de ERCUSYN (à ce jour), et il se peut que les causes cardiovasculaires apparaissent plus importantes à mesure que le suivi se prolongera.

Référence bibliographique

1. Valassi E et al. High mortality within 90 days of diagnosis in patients with Cushing's syndrome: results from the ERCUSYN registry. Eur J Endocrinol 2019;181(5):461-72.

L'auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, HRA Pharma, Recordati.

 


Complications à moyen terme de la maladie de Cushing : tout ou presque est dans la graisse

Frédéric Castinetti
Service d’endocrinologie, hôpital de de la Conception, Marseille

Les 2 articles résumés ici s’intéressent à des mécanismes physiopathologiques méconnus pouvant être en partie à l’origine de 2 complications ou séquelles de l’hypercortisolisme : le sur-risque cardiovasculaire et la fragilité osseuse.

La maladie de Cushing s’accompagne d’une anomalie de la répartition du tissu adipeux, avec accumulation de tissu adipeux viscéral. L’impact de l’hypercortisolisme sur les dépôts de graisse ectopique n’est à ce jour pas encore connu. L’objectif des auteurs du premier article (1) était d’évaluer par imagerie et spectroscopie par résonance magnétique du proton (SRM) les dépôts de graisse ectopique chez 19 patients atteints d’hypercorticisme ACTH-dépendant actif (principalement maladie de Cushing) contre 19 en rémission depuis au moins 24 mois. Les résultats étaient comparés à ceux de 14 patients diabétiques de type 2 appariés sur le volume de tissu adipeux viscéral (par rapport aux patients en hypercortisolisme actif), et de 19 contrôles appariés pour l’âge et le sexe. Les résultats de cette étude montrent que les patients actifs présentent un profil spécifique par rapport aux sujets contrôles et aux patients diabétiques : il existe une augmentation du tissu adipeux viscéral (TAV) et une importante augmentation du tissu adipeux épicardique (TAE). Après rémission, la quantité de TAV et de TAE est moins importante, sans atteindre les niveaux des sujets contrôles. Le contenu en triglycérides intramyocardiques et intrahépatiques est plus élevé chez les patients ayant un hypercortisolisme actif ; il revient à la normale 24 mois après la rémission. En comparaison avec les patients diabétiques, les sujets présentant une maladie de Cushing active ont une accumulation de graisse ectopique différente, avec plus de tissu adipeux épicardique et moins de contenu en triglycérides intramyocardiques et intrahépatiques (seulement 9 ont une stéatose hépatique), malgré un âge, un rapport taille sur hanche, et une quantité de tissu adipeux viscéral comparables. Cette augmentation des dépôts de graisse ectopique est corrélée à l’altération de la fonction cardiaque. L’hypercorticisme est donc responsable d’une accumulation spécifique ciblée sur le cœur des dépôts de graisse ectopique qui pourrait expliquer en partie la mortalité cardiovasculaire coronarienne induite par cette pathologie.

Sur le plan osseux, l’hypercortisolisme a de multiples effets sur l’os, qu’ils soient directs ou indirects, via les ostéoblastes, les ostéoclastes ou les ostéocytes, mais également des effets indirects (fragilisation musculaire par exemple). Cela aboutit à une fragilisation osseuse, un os de moins bonne qualité et une augmentation du risque de fracture. L’avantage du modèle de Cushing endogène est que l’organisme n’est soumis qu’aux effets du cortisol en excès, et pas aux effets éventuels de la pathologie sous-jacente (pour les patients traités par fortes doses de glucocorticoïdes par exemple). Le tissu adipeux médullaire est un acteur récemment identifié du métabolisme osseux : il est corrélé au risque fracturaire, et inversement, négativement avec les valeurs de la densité minérale osseuse. L’objectif des auteurs du deuxième article (2) était d’évaluer les effets de l’hypercortisolisme sur le tissu adipeux médullaire à partir de la même cohorte de patients porteurs d’hypercortisolisme ACTH-dépendant, par une technique de mesure du tissu adipeux médullaire par imagerie et par SRM. Les résultats montrent que les patients ayant un hypercortisolisme actif ont plus de tissu adipeux médullaire au niveau fémoral et vertébral que les sujets contrôles, ce qui pourrait expliquer en partie le sur-risque fracturaire. Le contenu en tissu adipeux médullaire est corrélé positivement à la sévérité de l’hypercortisolisme. Point intéressant à souligner : 43 mois en moyenne après la rémission, le contenu du tissu adipeux médullaire est normalisé, alors que la densité minérale osseuse ne l’est pas, comme si ce tissu adipeux médullaire était un marqueur plus précoce/fiable de la “rémission” osseuse que la densité minérale osseuse (davantage en corrélation avec la diminution du risque fracturaire observée en moyenne dans les 4 ans suivant la rémission biologique, en comparaison avec la densité minérale osseuse).

Ces 2 articles illustrent des mécanismes physiopathologiques complexes méconnus, permettant de mieux appréhender certaines des principales complications de l’hypercortisolisme. Le retard à l’obtention d’un niveau normal tissu adipeux épicardique ou médullaire après la rémission explique en partie la persistance d’un profil à risque cardiovasculaire ou osseux à moyen terme, imposant des mesures de surveillance et une prise en charge adaptée (objectifs stricts de LDL-cholestérol, prise en charge agressive des facteurs de risque cardiovasculaires associés, supplémentation vitaminocalcique).

 

Références bibliographiques

1. Maurice F et al.Cushing Syndrome Is Associated With Subclinical LV Dysfunction and Increased Epicardial Adipose Tissue. J Am Coll Cardiol 2018;72(18):2276-7.
2. Maurice F et al. Active cushing syndrome patients have increased ectopic fat deposition and bone marrow fat content compared to cured patients and healthy subjects: a pilot 1H-MRS study. Eur J Endocrinol 2018;179(5):307-17.

L'auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, HRA Pharma, Recordati.

 

Complication du traitement de la maladie de Cushing :
quel devenir pour les patients présentant un syndrome de Nelson ?

Frédéric Castinetti
Service d’endocrinologie, hôpital de de la Conception, Marseille

En 2007, le Pr G. Assié et l’équipe de Cochin avaient évalué dans une étude rétrospective monocentrique le risque de survenue du syndrome de Nelson après surrénalectomie bilatérale chez les patients porteurs de maladie de Cushing. Parmi les 53 patients évalués, la moitié avaient développé un syndrome de Nelson dans les 3 ans suivant la surrénalectomie bilatérale. La majorité de ces patients avaient été traités par chirurgie transsphénoïdale (1).

Plus récemment, le Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism a publié les résultats d’une étude rétrospective s’interrogeant sur le devenir de 68 patients porteurs du syndrome de Nelson, suivis dans 13 centres au Royaume-Uni, pendant une durée médiane de 13 ans (min. 1 an ; max. 45 ans) (2). Les différents traitements de la maladie de Cushing étaient les suivants :

  • 47 patients avaient bénéficié d’au moins une chirurgie hypophysaire (2 chirurgies pour 10 patients et 3 chirurgies pour 1 patient) ;
  • 19 patients avaient bénéficié d’au moins une radiothérapie (3 radiothérapies pour 1 patient, 2 radiothérapies pour 1 patient) ;
  • 19 patients n’ont été traités que par surrénalectomie bilatérale (et 2 ont bénéficié d’une radiothérapie dans les suites immédiates).

Le délai moyen entre chirurgie hypophysaire et surrénalectomie bilatérale était de 1 an (une spécificité de cette série, puisque finalement peu de patients ont bénéficié d’un traitement médicamenteux hypocortisolémiant malgré un échec chirurgical, la surrénalectomie bilatérale ayant été l’option privilégiée à court terme).

Le syndrome de Nelson a été diagnostiqué après 1990 dans 87 % des cas. La prise en charge spécifique de ce syndrome a donné lieu à :

  • une chirurgie hypophysaire dans 10 cas ;
  • une radiothérapie, quelle que soit la modalité, dans 22 cas (incluant 5 cas dans lesquels une radiothérapie préalable avait été effectuée) ;
  • une chirurgie et une radiothérapie dans 18 cas ;
  • une surveillance dans 16 cas ;
  • un traitement par pasiréotide dans 2 cas.

Ces patients étaient suivis pendant 13 ans en moyenne. 62 % n’ont pas présenté d’évolution tumorale au cours du suivi (52 % dans le groupe traité par radiothérapie contre 80 % dans le groupe chirurgie ou chirurgie et radiothérapie). Le seul facteur de risque de progression était l’existence d’un traitement combiné chirurgie/radiothérapie/surrénalectomie, ce qui est un peu contre-intuitif, mais s’explique probablement par le fait que ces patients avaient déjà initialement une tumeur plus agressive (en comparaison avec le groupe de patients n’ayant eu que chirurgie et surrénalectomie, du fait de l’absence de résidu notable à l’IRM).
Parmi les 18 patients qui ont présenté une progression tumorale après la prise en charge initiale du syndrome de Nelson, la plupart ont bénéficié d’une combinaison de traitements incluant reprise chirurgicale et radiothérapie. Malgré ces traitements, 3 patients présentaient toujours une progression lors du dernier suivi, et il était constaté pour 2 patients une transformation maligne avec métastases vertébrales traitée par témozolomide. Trois patients sont décédés des suites du syndrome de Nelson (par compression cérébrale ou métastases diffuses).

En conclusion, cette étude complète le travail initial de l’équipe de Cochin portant sur le syndrome de Nelson. Les points clés à retenir sont la difficulté de la prise en charge et la constatation que la radiothérapie à visée antitumorale réalisée après chirurgie sur un résidu non négligeable ne protège pas de la survenue d’un syndrome de Nelson. La prise en charge associe principalement chirurgie et radiothérapie, mais il persiste un pourcentage élevé de patients avec progression tumorale pouvant donner lieu à une transformation maligne. La surveillance IRM et biologique (évolution des taux d’ACTH dans la 1re année suivant la surrénalectomie) est donc indispensable chez tous les patients, puisqu’il n’existe pas de facteur prédictif de la survenue d’un syndrome de Nelson.

Références bibliographiques

1. Assié G et al. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing's Disease: A reappraisal of Nelson's Syndrome.
2. Fountas A et al. Outcomes of patients with Nelson's syndrome after primary treatment: a multicenter study from 13 UK Pituitary centers. J Clin Endocrinol Metab 2019. pii: dgz200. doi: 10.1210/clinem/dgz200 [Epub ahead of print].

L'auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis, HRA Pharma, Recordati.


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