Les Essentiels 2025 : Le retour de la chirurgie dans les prolactinomes : progrès ou hérésie ?

Etienne Lefevre, MD (1, 2, 3) ; Peter Kamenický, MD, PhD (3, 4)

1 : Service de Neurochirurgie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, 75013, Paris, France ;
2 : Sorbonne Université, 21 rue de l’école de médecine, 75006, Paris, France
3 : Université Paris-Saclay, Inserm « Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes », 94275 Le Kremlin- Bicêtre, France ;
4 : Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Centre de Référence des Maladies Rares de l’Hypophyse, Hôpital Bicêtre, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.

Auteur correspondant : Etienne Lefevre
Email : etienne.lefevre@aphp.fr

Cet article fait partie de la série d’article « Les essentiels » de la Société française d’endocrinologie, produit avec le support de Recordati Rare Disease, Novo nordisk, Merck, Rhythm et Pfizer.

Résumé
Les prolactinomes constituent plus de la moitié des adénomes hypophysaires. Depuis l’introduction des agonistes dopaminergiques, et particulièrement de la cabergoline, la prise en charge de ces tumeurs repose essentiellement sur le traitement médical, permettant dans la majorité des cas la normalisation de la prolactinémie et une réduction tumorale significative. La résection chirurgicale a été classiquement réservée aux cas de résistance et/ou d’intolérance à la cabergoline, voire en cas de troubles neuropsychiatriques contre-indiquant ce traitement.
En 2023, le consensus international de la Pituitary Society a repositionné le traitement chirurgical comme alternative aux agonistes dopaminergiques en première ligne de traitement pour les microprolactinomes ou macroprolactinomes n’envahissant pas clairement les sinus caverneux (Knosp < 2). Ce changement de paradigme repose sur les résultats de nombreuses séries chirurgicales rétrospectivent qui montrent des taux de rémission dépassant 85–90 % pour les microprolactinomes et 60–70 % pour les macroprolactinomes Knosp < 2, opérés dans des centres experts, avec une morbidité très faible, notamment concernant les fonctions endocriniennes. Ces résultats rapprochent la chirurgie des standards d’efficacité attendus des agonistes dopaminergiques, tout en offrant la perspective d’une guérison définitive sans traitement chronique.
L’équivalence d’efficacité et la morbidité acceptable du traitement chirurgical permet désormais une offre de soin plus personnalisée et positionne la chirurgie comme une alternative thérapeutique de première intention plutôt que comme un traitement de rattrapage.

Introduction
Les prolactinomes, adénomes hypophysaires sécrétant la prolactine, représentent environ 50 % de l’ensemble des adénomes hypophysaires.1 Ils touchent préférentiellement les femmes en âge de procréer, avec un sex-ratio proche de 10:1 pour les microprolactinomes, tandis que les macroprolactinomes (y compris les formes géantes) sont plus fréquentes chez l’homme et se caractérisent par un comportement plus agressif.2,3 Cliniquement, ces tumeurs entraînent une hyperprolactinémie responsable d’un hypogonadisme se manifestant par de troubles menstruels chez la femme, des dysfonctions sexuelles chez l’homme, une infertilité et une minéralisation osseuse altérée dans les deux sexes, et parfois de symptômes compressifs tels que des troubles visuels en cas de macroadénome.4 Historiquement, avant les années 1970, la chirurgie transsphénoïdale représentait le traitement principal des prolactinomes. Cependant, l’introduction de la bromocriptine, premier agoniste dopaminergique, a profondément bouleversé la stratégie thérapeutique. La possibilité de contrôler efficacement l’hypersécrétion hormonale par un traitement oral, associé à une réduction tumorale rapide, a conduit à reléguer la chirurgie au second plan, la réservant aux cas d’intolérance ou de résistance aux agonistes dopaminergiques.5 L’arrivée de la cabergoline dans les années 1990 a renforcé cette position dominante, en raison de son efficacité supérieure et de sa meilleure tolérance.6
Pourtant, malgré ces excellents résultats, plusieurs limites ont progressivement émergé. Si la normalisation de la prolactinémie est obtenue dans près de 90 % des microprolactinomes et 80 % des macroprolactinomes, environ 10 % des patients demeurent résistants. De plus, une proportion non négligeable présente une intolérance aux agonistes dopaminergiques, allant de simples effets digestifs transitoires à des troubles neuropsychiatriques sévères, notamment des troubles du contrôle des impulsions décrits, dans quelques travaux, jusqu’à chez 8 à 25 % des patients.7,8 Enfin, l’observance d’un traitement prolongé, parfois à vie, constitue un défi, d’autant que les perspectives de guérison définitive sont limitées et que le risque de récidive après arrêt du traitement reste élevé (40 à 60 %).9–11
Parallèlement, l’amélioration des techniques chirurgicales avec notamment le passage à l’endoscopie en routine clinique, l’utilisation de la neuronavigation et l’expérience croissante des centres experts ont conduit à des taux de rémission chirurgicale bien supérieurs à ceux rapportés dans les séries historiques. Dans certaines cohortes récentes, les taux de rémission dépassent 85 à 90 % pour les microprolactinomes et avoisinent 70 % pour les macroprolactinomes, avec une morbidité inférieure à 1 %.12–17 Ces résultats invitent à reconsidérer la place de la chirurgie, non plus comme un ultime recours, mais comme une alternative de première ligne dans des cas sélectionnés.
Le débat actuel oppose donc deux visions, celle d’un traitement chirurgical potentiellement curatif et définitif sans dépendance à un traitement médicamenteux au long cours avec un niveau de risque acceptable, à celle d’une pathologie bien contrôlée par un traitement médicamenteux généralement bien toléré et moins dangereux que le traitement chirurgical. A cette divergence de positionnement médical s’ajoute l’opinion du patient, qui est le premier concerné par les avantages et inconvénients des deux attitudes et dont l’opinion doit être prise en compte pour une stratégie individualisée.
L’objectif de cet article est d’analyser la place actuelle de la chirurgie dans les prolactinomes, en s’appuyant sur les recommandations internationales2 ainsi que sur la littérature abondante concernant l’efficacité et la tolérance des traitements médicamenteux, mais aussi sur les grandes séries chirurgicales.

Les agonistes dopaminergiques : pierre angulaire du traitement médical

Depuis l’introduction de la bromocriptine dans les années 1970, le traitement médical des prolactinomes repose presque exclusivement sur les agonistes dopaminergiques.5 Ces molécules dérivées de l’ergot de seigle se lient aux récepteurs dopaminergiques D2 exprimés par des cellules lactotropes, inhibant la sécrétion de prolactine et induisant une réduction de la masse tumorale. L’arrivée de la cabergoline dans les années 1990 a marqué une étape décisive : plus sélective du récepteur D2, dotée d’une demi-vie prolongée, elle a rapidement remplacée la bromocriptine comme traitement de référence en raison d’une efficacité accrue et d’une meilleure tolérance.6
Efficacité thérapeutique. La cabergoline normalise la prolactinémie chez environ 80 à 90 % des patients atteints de microprolactinomes et 70 à 80 % de ceux présentant des macroprolactinomes.18 D’après Verhelst et al., chez 455 patients porteurs d’un prolactinome traités par cabergoline, la normalisation hormonale atteignait 86 %, avec une réduction tumorale significative dans la majorité des cas.6 Les symptômes cliniques associés à l’hyperprolactinémie (aménorrhée, galactorrhée, infertilité, dysfonctions sexuelles) s’améliorent parallèlement à la correction de l’hyperprolactinémie. Dans les formes compressives, notamment en présence de troubles visuels, l’amélioration est rapportée dans 70 à 90 % des cas, parfois dès les premiers jours de traitement.3,19 L’effet antitumoral des agonistes dopaminergiques est également bien documenté. Dans la méta-analyse de Maiter et al., une réduction volumétrique d’au moins 30 % est observée dans plus des deux tiers des cas, toutes tailles tumorales confondues.18 Ces résultats sur la correction biochimique et la réduction tumorale expliquent la position historique des agonistes dopaminergiques comme traitement de première ligne dans les prolactinomes. Une question majeure dans la prise en charge est celle de la durée du traitement. Plusieurs études longitudinales ont montré que près de 40 à 50 % des patients peuvent rester en rémission prolongée après l’arrêt de la cabergoline, lorsque deux conditions sont réunies : une normalisation durable de la prolactinémie et une réduction volumétrique substantielle de l’adénome à l’IRM. Cependant, le risque de rechute reste significatif, atteignant 45 à 63 % dans certaines séries, ce qui impose une surveillance prolongée.9,11
Résistance. La résistance des prolactinomes aux agonistes dopaminergique est définie par l’absence de normalisation de la prolactinémie et/ou une réduction tumorale insuffisante (<30 %) après six mois de traitement à doses optimales.2,20 Elle concerne environ 10 % de l’ensemble des prolactinomes, mais jusqu’à 20 % des macroprolactinomes invasifs.18 Les facteurs associés incluent le sexe masculin, la taille tumorale initiale et un signal IRM hétérogène en T2.21 Dans ces situations, l’augmentation des doses peut parfois améliorer la réponse, mais expose davantage aux effets indésirables.
Intolérance et effets indésirables. Si la tolérance de la cabergoline est globalement supérieure à celle de la bromocriptine, les effets secondaires demeurent fréquents.8 Les plus courants sont d’ordre digestif (nausées, vomissements, douleurs abdominales) et neurovégétatif (hypotension orthostatique, céphalées, vertiges) et sont transitoires dans 95% des cas. Les effets secondaires neuropsychiatriques, en particulier les troubles du contrôle des impulsions (achats compulsifs, jeu pathologique, hypersexualité), sont de plus en plus rapportés, avec une prévalence estimée entre 8 et 25 % des patients traités.7 Enfin, les valvulopathies cardiaques associées aux agonistes dopaminergiques, bien documentées dans la maladie de Parkinson, sont exceptionnellement retrouvées chez les patients traités pour un prolactinome en raison des relativement faibles doses utilisées.22,23 Si la faible posologie utilisée en endocrinologie (souvent <2 mg/semaine) réduit considérablement le risque, une surveillance échocardiographique est recommandée en cas de traitement prolongé ou à forte dose (<2 mg/semaine).2
Observance. L’efficacité des agonistes dopaminergiques est conditionnée par l’observance des patients. Or, dans les pathologies chroniques asymptomatiques, l’observance tend à décliner au fil du temps. Plusieurs études ont montré que près d’un patient sur trois présentait une observance insuffisante après plusieurs années de traitement.24 Cette problématique est amplifiée par le caractère souvent prolongé, du traitement, prescrit typiquement jusqu’à la ménopause pour les microprolactinomes, voire parfois à vie pour les macroprolactinomes. Pour certains patients jeunes, l’idée d’une dépendance médicamenteuse chronique est mal acceptée, comme l’atteste certaines séries chirurgicales dont l’indication reposait sur « le souhait du patient » dans 41% des cas.25
Position actuelle dans les recommandations. Le consensus international de la Pituitary Society en 2023 continue de recommander les agonistes dopaminergiques comme traitement de première intention, compte tenu de leur efficacité démontrée, de leur disponibilité et de leur faible coût.2 Toutefois, les recommandations insistent de plus en plus sur la nécessité de personnaliser la stratégie thérapeutique, en tenant compte des préférences des patients, de leur tolérance au traitement et de l’expertise chirurgicale locale.
En résumé, les agonistes dopaminergiques ont transformé le pronostic des prolactinomes et restent une modalité essentielle de leur traitement. Cependant, leurs limites – résistance, intolérance, observance – ouvrent la voie à une redéfinition de la place de la chirurgie, en particulier dans les microprolactinomes bien circonscrits, pour lesquels une guérison définitive peut être obtenue par une simple intervention.

La chirurgie hypophysaire moderne : renaissance d’une approche thérapeutique

Historique et évolution des techniques. Avant l’ère des agonistes dopaminergiques, la chirurgie par voie transsphénoïdale constituait le traitement principal des prolactinomes. Cependant, les résultats étaient alors limités par l’absence de techniques d’imagerie performantes, par la difficulté d’exérèse complète et par une morbidité non négligeable. L’arrivée de la bromocriptine dans les années 1970 a rapidement relégué la chirurgie au second plan, cantonnée aux cas d’échec ou d’intolérance.5 Les deux dernières décennies ont cependant profondément transformé la neurochirurgie hypophysaire. Le développement de l’endoscopie endonasale, l’utilisation de la neuronavigation, l’amélioration des solution d’instrumentation, les techniques de fluorescence per-opératoire et l’expérience croissante des équipes spécialisées au sein de centres experts ont permis d’obtenir des taux de rémission comparables à ceux du traitement médical dans des contextes bien sélectionnés.2
Résultats des séries contemporaines. Les séries récentes de centres experts montrent que, lorsqu’une exérèse complète semble réaliste, la chirurgie transsphénoïdale peut offrir des taux de rémission remarquables, avec une morbidité faible. Dans une large série allemande, Kreutzer et al. ont analysé 212 patients opérés d’un prolactinome avec un taux de rémission global de 43%.12 Néanmoins, pour les microprolactinomes intrasellaires, les taux de rémissions augmentaient à 87%. En 2013, Ikeda et al. rapportent un taux de rémission à long terme de 89% chez les patients opérés d’un macroprolactinome encapsulé. Dans une autre série allemande, Giese et al. ont analysé 162 patients opérés avec un taux de rémission qui atteignait 92% pour les microprolactinomes et 70% pour les macroprolactinomes, pour un taux de complication faible : une fuite de liquide céphalorachidien nécessitant une reprise chirurgicale et aucun cas de déficit hormonal postopératoire en dehors d’un déficit corticotrope déjà présent en préopératoire a persisté en postopératoire.25 En France, Baussart et al. ont rapporté les résultats d’une cohorte de 114 patients porteurs de microprolactinomes non invasifs, opérés par voie endonasale endoscopique avec un taux de rémission atteignant 88 %, et un seul déficit en vasopressine persistant en postopératoire.17 Ces séries chirurgicales confirment qu’une chirurgie transsphénoïdale réalisée dans un centre expert par un neurochirurgien spécialisé peut rivaliser avec le traitement médical et obtenir une guérison définitive avec une sécurité accrue.
Indications actuelles de la chirurgie. En cas d’intolérance ou de résistance au traitement par agonistes dopaminergiques, une exérèse du prolactinome était déjà proposée dans les précédentes recommandations des sociétés savantes internationales.26,27 De plus, dans les cas de macroprolactinomes ou prolactinomes géants, la chirurgie peut-être nécessaire pour soulager rapidement une compression optique ou réduire une masse tumorale résistante aux agonistes dopaminergiques. Enfin, chez les patientes jeunes désirant une grossesse et présentant une résistance au traitement médicamenteux, il était déjà usuel de proposer une chirurgie à visée curative.26
Le consensus international de la Pituitary Society publié en 2023 replace explicitement la chirurgie comme traitement alternatif de première ligne face aux agonistes dopaminergiques en dehors des indications classiques de résistance ou d’intolérance à ces traitements (Figure 1).2

Figure 1 – Algorithme de première ligne de traitement pour les prolactinomes, d’après Petersenn et al.2 (Abréviation : Trt = traitement)

Cette nouvelle recommandation concerne particulièrement les prolactinomes pour lesquels une exérèse complète, aboutissant à une guérison définitive, semble réaliste, à savoir ceux qui n’envahissent a priori pas le sinus caverneux sur les imageries préopératoires, selon la classification de Knosp et al. (Figure 2).28

Figure 2 – Illustration d’un macroprolactinome envahissant le sinus caverneux, comprimant l’hypophyse, franchissant la paroi médiale du sinus caverneux et englobant l’artère carotide interne pour lequel une guérison chirurgicale n’est pas envisageable (Knosp grade 4).

Ainsi, la chirurgie ne se limite plus aux échecs thérapeutiques, mais s’impose comme une véritable alternative dans les microprolactinomes bien circonscrits avec des conditions de sécurité optimales. La préférence du patient constitue ainsi une nouvelle indication à la chirurgie d’exérèse des prolactinomes lorsqu’elle peut rivaliser avec les résultats obtenus par le traitement médicamenteux. En effet, dans la série de Giese et al., le souhait du patient d’éviter un pharmacothérapie chronique représentait la première indication dans les microprolactinomes (41 % des cas).25

Avantages et limites de l’approche chirurgicale. L’avantage principal de la chirurgie est la possibilité d’une guérison définitive après une seule intervention, libérant le patient d’une prise médicamenteuse prolongée. Les limites résident principalement dans la nécessité d’une expertise chirurgicale élevée et du risque de déficit endocrinien postopératoire. Les résultats rapportés proviennent en majorité de centres spécialisés, et leur généralisation à des structures moins expérimentées pourrait se traduire par des taux de rémission plus faibles et une morbidité post-chirurgicale accrue. Enfin, certains prolactinomes invasifs, en particulier ceux à extension caverneuse, touchant ou englobant les structure neuro-vasculaires, disqualifient l’approche chirurgicale dans la vaste majorité des centres. 29

Conclusion et perspectives.

La chirurgie des prolactinomes bénéficie d’un regain d’intérêt qui s’inscrit dans une approche de médecine personnalisée, reposant sur les principes de la décision partagée impliquant le patient. L’identification de facteurs prédictifs de réponse aux agonistes dopaminergiques (signal T2 hétérogène, sexe masculin, volumétrie tumorale élevée) pourrait permettre de mieux sélectionner les patients éligibles à un traitement chirurgical précoce. Par ailleurs, les progrès technologiques (endoscopie 3D, imagerie peropératoire, fluorescence, tests hormonaux dynamiques au bloc opératoire) laissent entrevoir des taux de résection encore améliorés et une morbidité toujours plus faible.

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