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SFE        La Newsletter Recherche de la SFE

Éditorial

Le Conseil Scientifique Pérenne de la SFE a décidé de mettre à l'honneur certains articles publiés par des équipes francophones dans les grands journaux de la discipline. Ces brèves, rédigées par les auteurs des articles, seront affichées sur la page Recherche du site web de la SFE et diffusées à tous les membres de la Société sous forme d'une Newsletter. Cette opération vise un double objectif. Il s'agit en premier lieu de témoigner de la vitalité de la recherche fondamentale et/ou translationnelle dans les laboratoires de la communauté francophone, et ainsi de contribuer à une juste reconnaissance de notre discipline par les organismes de tutelle. Il s'agit également de resserrer les liens entre la SFE et les endocrinologues fondamentalistes qui, force est de le reconnaître, participent moins activement que les cliniciens aux activités de la Société, notamment aux congrès annuels. Nous espérons que ces brèves vous donneront envie de lire les articles publiés par nos collègues de la communauté francophone dans les meilleurs périodiques d'endocrinologie et qu'elles montreront à leurs auteurs que la SFE peut contribuer à faire connaître leurs travaux.

Hubert Vaudry

Sommaire

1- Anne Bachelot & Philippe Touraine : Mitotane: une place dans le traitement des inclusions surrénaliennes intra-testiculaires chez les hommes avec une forme classique de déficit en 21-hydroxylase ?

2- Eric Baudin & Sophie Moog : Une tumeur sans classification TNM est pénalisée dans son développement: l'exemple du phéochromocytome localisé

3- Claire Briet, Valentine Suteau & Patrice Rodien : De nouvelles cibles dans le cancer de la thyroïde résistant à l'iode radioactif ?

4- Louis de Mestier : Alternatives au 5HIAA urinaire des 24h dans les tumeurs neuro-endocrines de l'intestin grêle

5- Judith Estrada-Meza & Amandine Gautier-Stein : Le tamoxifène néonatal contrôle l'homéostasie glucidique selon le sexe

6- Juliane Léger : Anorexie mentale de l'enfant avec ralentissement sévère et prolongé de la vitesse de croissance staturale: espoir thérapeutique par l'hormone de croissance

7- Charlotte Lussey-Lepoutre & Clothilde Saie : Dépistage des apparentés SDH asymptomatiques: la force des chiffres

8- Martine Paquette & Sophie Bernard : Facteurs de risque de pancréatite aiguë chez les sujets avec hypertriglycéridémie sévère

9- Louis Potier : Le diabète: un facteur de risque de sévérité de la COVID-19 surtout chez les plus jeunes

10- Jacques Young : L'étude de la micro-architecture et de la densité volumique osseuses par micro-scanner à haute résolution dévoile la profondeur et la complexité de l'atteinte osseuse dans l'hypogonadisme hypogonadotrope congé-nital (HHC) chez l'homme


1- Anne Bachelot  & Philippe Touraine 
Mitotane: une place dans le traitement des inclusions surrénaliennes intra-testiculaires chez les hommes avec une forme classique de déficit en 21-hydroxylase ?

 Les inclusions surrénaliennes intra-testiculaires sont retrouvées chez près de 40% des patients ayant une forme classique d’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) par déficit en 21-hydroxylase, et représentent une des causes les plus fréquentes de l’infertilité de ces hommes. Leur traitement est encore très limité en termes d’efficacité et repose essentiellement sur le bon contrôle hormonal de la maladie par les glucocorticoïdes [1].  

L’équipe du Pr Touraine (Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris) a mené une étude rétrospective sur l'effet à long terme du traitement par Mitotane chez 5 patients adultes présentant une HCS et des inclusions responsables d’une altération de la spermatogenèse non améliorées par l’intensification du traitement par glucocorticoïdes [2].

Après 60 mois de traitement par Mitotane, une diminution voire une disparition complète de ces inclusions a été notée chez 3 des 5 patients. Le spermogramme s’est amélioré notamment chez les 2 patients qui avaient des taux normaux d’inhibine B à l’inclusion, permettant ainsi la cryoconservation de leur sperme. Quatre ans après l'arrêt du Mitotane, aucune récidive des inclusions n’a été observée chez ces deux patients, qui ont gardé une fonction testiculaire normale.

En conclusion, le Mitotane pourrait être utilisé en dernier recours chez les patients ayant une HCS dans les cas d'azoospermie associée à des inclusions pour lesquels l’intensification du traitement par glucocorticoïdes n’a pas été suffisant, car il peut améliorer la fonction testiculaire endocrine et exocrine à long terme.

[1] Engels M, Span PN, van Herwaarden AE, Sweep FCGJ, Stikkelbroeck NMML & Claahsen-van der Grinten HL. (2019) Testicular adrenal rest tumors: current insights on prevalence, characteristics, origin, and treatment. Endoc. Rev. 40:973-987.

[2] Bachelot A, Lapoirie M, Dulon J, Leban M, Renard Penna R, Touraine P. (2021) Effects of mitotane on testicular adrenal rest tumors in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: a retrospective series of five patients. Eur. J. Endocrinol. 184:365-371.


2- Eric Baudin  & Sophie Moog 
Une tumeur sans classification TNM est pénalisée dans son développement: l'exemple du phéochromocytome localisé

 Le traitement des cancers est basé sur leur pronostic lequel dépend de deux paramètres, le volume et la cinétique tumorale, auxquels s’ajoutent, pour les tumeurs neuroendocrines, les conséquences des sécrétions hormonales.

Environ 5-10% des phéochromocytomes (PHEO) sont malins, définis par la présence de métastases à distance. Cette classification, en présence de métastases ou non, est l’état actuel de la classification TNM des PHEO. Au stade de PHEO localisé, les facteurs pronostiques de rechute sont la taille >5 cm, et une mutation germinale SDHB. Egalement, une sécrétion noradrénergique ou un index de prolifération incitent à la surveillance. En l’absence de classification TNM validée, nous ne savons pas si ces paramètres sont des témoins d’un volume tumoral plus important au diagnostic ou les marqueurs d’une cinétique tumorale péjorative.

Dans cette étude, Sophie Moog dans l’équipe d’Eric Baudin montre que les PHEO localement avancés (PLA) représentent une population à risque de rechute maligne et doivent donc être surveillés. Ce travail, mené au sein du GTE et du réseau ENDOCAN-COMETE sur une période de 15 ans et un suivi médian de 54 mois, a été mené sur 55 patients (9% des PHEO) avec PLA dont 12 (22%) ont récidivé -localement ou à distance-, ce qui correspond à un taux de récidive de 4,2% par an (contre 1% dans la population générale de PHEO) [1, 2]. La survie sans récidive était de 115 mois et la survie globale n’était pas atteinte. La taille tumorale >6,5 cm et l’indice de prolifération Ki67 >2% étaient des facteurs pronostiques indépendants de récidive et non pas la mutation SDHB non retrouvée dans cette population.

Cette étude permet de progresser vers une future classification TNM des PHEO qui intégrerait en plus de la taille (T), l’extension locorégionale de la tumeur (T) et la positivité des ganglions (N) comme marqueurs du volume tumoral. L’index de prolifération, plus que le statut SDHB, refléterait la cinétique tumorale pour les PHEO.

[1] Moog S, Castinetti F, DoCao C, Amar L, Hadoux J, Lussey-Lepoutre C, Françoise Borson-Chazot F, Vezzosi D, Drui D, Laboureau S, Raffin Sanson M-L, Lamartina L, Pierre P, Batisse Ligner M, Hescot S, Al Ghuzlan A, Renaudin K, Libé R, Laroche S, Deniziaut G, Gimenez-Roqueplo A-P, Jannin A, Leboulleux S, Guerin C, Faron M, Baudin E. (2021) Recurrence-free survival analysis in locally advanced pheochromocytoma: first appraisal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:2726-2737.

[2] Amar L, Lussey-Lepoutre C, Lenders JWM, Djadi-Prat J, Plouin P-F, Steichen O. (2016) MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Recurrence or new tumors after complete resection of pheochromocytomas and paragangliomas: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Endocrinol. 175:R135-R145.


3- Claire Briet , Valentine Suteau  & Patrice Rodien 
De nouvelles cibles dans le cancer de la thyroïde résistant à l'iode radioactif ?

 Le traitement actuel des cancers de la thyroïde résistant à l’iode radioactif est basé sur les thérapies ciblées de type inhibiteur des tyrosine-kinases qui ont une tolérance très moyenne et une efficacité transitoire. L’équipe de Claire Briet et Patrice Rodien a émis l’hypothèse que les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) pourraient être une nouvelle cible thérapeutique, en association au traitement conventionnel dans ce type de cancer.

L’équipe a donc effectué une cartographie des RCPGs dans une cohorte de 19 patients atteints de cancers thyroïdiens réfractaires à l’iode, en étudiant l’expression des mRNAs par la technologie de nanostring, à partir d’un panel de 371 RCPGs [1]. Ces données ont été comparées aux données publiques de génomique [2].

Dans les cancers folliculaires, 4 RCPGs ont été trouvés significativement sous exprimés (VIPR1, ADGRL2/LPHN2, ADGRA3 and ADGRV1). Dans les cancers papillaires, 24 récepteurs étaient sur ou sous exprimés via l’analyse en nanostring dont 7 étaient retrouvés dans l’analyse bioinformatique à partir des données de la littérature (VIPR1, ADORA1, GPRC5B, P2RY8, GABBR2, CYSLTR2 and LPAR5). Parmi tous les gènes sur ou sous exprimés, 22 sont la cible de traitement d’ores et déjà mis sur le marché.

Ainsi, pour la première fois, un profil d’expression des RCPGs a été réalisé au sein des cancers de la thyroïde réfractaires à l’iode radioactif, pouvant conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques et à de nouveaux marqueurs pronostiques.

[1] Suteau V, Seegers V, Munier M, Ben Boubaker R, Reyes C, Gentien D, Wery M, Croué A, Illouz F, Hamy A, Rodien P, Briet C. (2021) G Protein-coupled receptors in radioiodine-refractory thyroid cancer in the era of precision medicine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:2221-2232.

[2] Liu L, He C, Zhou Q, Wang G, Lv Z, Liu J. (2019) Identification of key genes and pathways of thyroid cancer by integrated bioinformatics analysis. J. Cell. Physiol. 234:23647-23657.


4- Louis de Mestier 
Alternatives au 5HIAA urinaire des 24h dans les tumeurs neuro-endocrines de l'intestin grêle

 Le dosage urinaire de l’acide 5-hydroxyindolacétique (5HIAA) est utilisé pour le diagnostic et le suivi des tumeurs neuro-endocrines de l’intestin grêle (TNEI), mais est impopulaire car nécessite un recueil urinaire sur 24 heures après un régime strict.

Dans une étude prospective du Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines incluant 80 patients ayant une TNEI métastatique et 17 témoins, le 5HIAA plasmatique et le 5HIAA urinaire matinal présentaient une excellente reproductibilité et une corrélation satisfaisante avec le 5HIAA urinaire des 24h [1]. Les trois marqueurs permettaient une excellente discrimination entre patients et témoins, et étaient associés au volume tumoral et à l’existence d’un syndrome carcinoïde et d’une cardiopathie carcinoïde. Leur concentration était similaire chez les patients ayant respecté le régime de manière optimale ou non.

Au total, le 5HIAA plasmatique et le 5HIAA urinaire matinal semblent être des alternatives pertinentes et plus pratiques au 5HIAA urinaire des 24h chez les patients ayant une TNEI métastatique. Des études prospectives avec des dosages répétés dans le temps sont nécessaires pour intégrer ces deux biomarqueurs à la pratique clinique..

[1] de Mestier L, Savagner F, Brixi H, Do Cao C, Dominguez-Tinajero S, Roquin G, Goichot B, Hentic O, Dubreuil O, Hautefeuille V, Walter T, Cadiot G. (2021) Plasmatic and urinary 5-hydroxyindolacetic acid measurements in patients with midgut neuroendocrine tumors: a GTE study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:e1673-e1682.


5- Judith Estrada-Meza  & Amandine Gautier-Stein 
Le tamoxifène néonatal contrôle l'homéostasie glucidique selon le sexe

 Le tamoxifène, un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, est utilisé pour activer la Cre-ERT2 recombinase, permettant ainsi un contrôle spatiotemporel de la mutagenèse somatique lors de la génération de souris transgéniques.

Les Dr. Gautier-Stein et Estrada-Meza du laboratoire lyonnais Inserm 1213 - Nutrition, Diabète et Cerveau (dirigé par le Dr. Gilles Mithieux) ont exploré les effets métaboliques à long-terme d’une administration unique de 20 µg de tamoxifène un jour après la naissance [1]. Chez les souris C57BL/6J femelles adultes, cette injection augmente la masse grasse, diminue la dépense énergétique et altère fortement l’homéostasie glucidique. Cette injection n’altère pas le métabolisme des mâles, mais, en revanche, diminue leur densité osseuse.

Ces données mettent en évidence une reprogrammation du métabolisme des souris femelles lorsque le tamoxifène est administré chez le nouveau-né, et soulignent le rôle des récepteurs aux œstrogènes dans la programmation métabolique néonatale..

[1] Estrada-Meza J, Videlo J, Bron C, Saint-Béat C, Silva M, Duboeuf F, Peyruchaud O, Rajas F, Mithieux G, Gautier-Stein A. (2021) Tamoxifen treatment in the neonatal period affects glucose homeostasis in adult mice in a sex-dependent manner. Endocrinology 162:bqab098.


6- Juliane Léger 
Anorexie mentale de l'enfant avec ralentissement sévère et prolongé de la vitesse de croissance staturale: espoir thérapeutique par l'hormone de croissance

 L’anorexie mentale (AM) peut être responsable chez l’enfant d’un ralentissement voire d’un arrêt de la croissance staturale. La récupération d’une nutrition normale entraîne généralement une reprise de la croissance et de l’évolution pubertaire. Cependant, en dépit d’une approche thérapeutique nutritionnelle et psychothérapique satisfaisante, certains sujets conservent un déficit statural important avec petite taille définitive chez le jeune adulte.

L’équipe du Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance et du Développement de l’hôpital AP-HP, Université de Paris Robert Debré, a conduit un essai thérapeutique pour analyser l’efficacité et la sécurité du traitement par hormone de croissance chez des enfants avec AM et ralentissement sévère et prolongé de la vitesse de croissance (VC≤2 cm/an pendant au moins 18 mois) [1]. Une étude préalable, observationnelle et preuve de concept avait permis à cette équipe de montrer une augmentation significative de la VC dès la première année de traitement chez toutes les filles traitées par GH [2].

L’étude actuelle randomisée, en double aveugle, hormone de croissance vs placebo révèle chez ces enfants prépubères ou en début de puberté, avec un âge médian de 13,7 (13,3 ; 14,7) ans à l’inclusion, un effet important du traitement par GH avec un gain de taille après un an de 9,65 (8,0 ; 11,6) cm pour le groupe traité par GH vs 3,85 (1,7 ; 7,3) cm pour le groupe placebo, soit une différence de 5,8 cm (-1,85-9,68) cm entre les 2 groupes. Le traitement est bien toléré avec des effets secondaires observés similaires entre les deux groupes.

Les études ultérieures devraient permettre d’analyser la taille adulte ainsi que le devenir à long terme sur le plan psychiatrique, métabolique et osseux chez ces jeunes patients présentant une forme rare et sévère d’AM..

[1] Léger J, Anne Fjellestad-Paulsen A, Bargiacchi A, Pages J, Chevenne D, Alison M, Alberti C, Guilmin-Crepon S. (2021) One year of GH treatment for growth failure in children with anorexia nervosa: a randomized placebo-controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:e2535-e2546.

[2] Léger J, Fjellestad-Paulsen A, Bargiacchi A, Doyen C, Ecosse E, Carel JC, Le Heuzey MF. (2017) Can growth hormone treatment improve growth in severe growth failure due to anorexia nervosa ? A preliminary pilot study. Endocr. Connect. 6:839-846.


7- Charlotte Lussey-Lepoutre  & Clothilde Saie 
Dépistage des apparentés SDH asymptomatiques: la force des chiffres

 Lorsqu’un phéochromocytome ou un para-gangliome est découvert, une mutation constitutionnelle d’une des sous-unités de la succinate deshydrogénase (SDH) est retrouvée dans environ 20% des cas. Les membres de la famille (apparentés) sont alors dépistés et, s’ils sont porteurs de la mutation, une détection précoce des tumeurs est recommandée afin d’en diminuer la morbi-mortalité [1]. Cependant, les modalités pratiques, la fréquence, l’âge de début ce protocole de surveillance n’est pas encore complètement figé et dépend des centres.

Nous avons analysé les résultats des dépistages réalisés chez 249 apparentés asymptomatiques dans 6 centres français afin d’essayer d’apporter des éléments de réponse, qui peuvent être résumés en quelques chiffres clés [2]:
* 11 et 86 ans : l’âge du patient le plus jeune et plus âgé chez qui une tumeur a été détectée.
* 20% : le nombre de sujets chez qui une tumeur a été dépistée sur l’ensemble de la cohorte, mais ce chiffre cache une grande hétérogénéité puisqu’il s’élève à 57% chez les porteurs d’une mutation SDHD, 13% chez les SDHB et seulement 3% des SDHC.
* 80% : la proportion de tumeurs découvertes lors du bilan initial: celui-ci est donc primordial.
* 78% : le nombre de tumeurs non sécrétantes: une surveillance par examen radiologique ou scintigraphique est donc incontournable .

[1] Buffet A, Ben Aim L, Leboulleux S, Drui D, Vezzosi D, Libé R, Ajzenberg C, Bernardeschi D, Cariou B, Chabolle F, Chabre O, Darrouzet V, Delemer B, Desailloud R, Goichot B, Esvant A, Offredo L, Herman P, Laboureau S, Lefebvre H, Pierre P, Raingeard I, Reznik Y, Sadoul JL, Hadoux J, Tabarin A, Tauveron I, Zenaty D, Favier J, Bertherat J, Baudin E, Amar L, Gimenez-Roqueplo AP; French Group of Endocrine Tumors (GTE) and COMETE Network. (2019) Positive impact of genetic test on the management and outcome of patients with paraganglioma and/or pheochromocytoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 104:1109‐1118.

[2] Saie C, Buffet A, Abeillon J, Drui D, Leboulleux S, Bertherat J, Zenaty D, Storey C, Borson-Chazot F, Burnichon N, Vincent M, Favier J, Baudin E, Giraud S, Gimenez-Roqueplo AP, Amar L, Lussey-Lepoutre C. (2021) Screening of a large cohort of asymptomatic SDHx mutation carriers in routine practice. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:e1301-e1315.


8- Martine Paquette  & Sophie Bernard 
Facteurs de risque de pancréatite aiguë chez les sujets avec hypertriglycéridémie sévère

 Le syndrome de chylomicronémie multi-factorielle (MCS) est la principale cause d’hypertriglycéridémie (HTG) sévère (triglycérides (TG) ≥ 10 mmol/L). Les patients avec HTG sévère ont un risque accru de pancréatite aiguë. Cependant, ce risque est hétérogène et les facteurs qui expliquent ces différences entre patients demeurent inconnus.

L’équipe de la Clinique de lipides de l’Institut de recherches cliniques de Montréal a démontré dans un article récent que certains facteurs permettent de stratifier le risque de pancréatite chez les sujets souffrant de MCS [1]. Ceci inclut la présence d’un variant génétique rare dans un gène relié au métabolisme des TG, un taux d’apolipoprotéine B < 1g/L, une valeur de triglycérides maximale ≥ 40 mmol/L, une valeur de GGT ≥ 45 U/L, ainsi qu’une consommation de fructose ≥ 4% de l’apport énergétique quotidien.

Ces données réitèrent l’importance de référer les patients avec HTG sévère à une clinique spécialisée, afin de mieux caractériser ces patients, notamment au niveau génétique, et d’offrir une prise en charge personnalisée..

[1] Paquette M, Amyot J, Fantino M, Baass A, Bernard S. (2021) Rare variants in triglycerides-related genes increase pancreatitis risk in multifactorial chylomicronemia syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:e3473-e3482.


9- Louis Potier 
Le diabète: un facteur de risque de sévérité de la COVID-19 surtout chez les plus jeunes

 Depuis le début de la pandémie de COVID 19, les patients diabétiques ont été identifiés parmi les personnes les plus à risque de forme grave de l’infection (passage en réanimation, décès).  Cependant, le diabète touche de nombreuses personnes en France d’âge très variable. Les données disponibles jusqu’à présent ne permettaient pas de savoir si ce sur risque lié au diabète était observé chez tous les sujets diabétiques quel que soit leur âge, aussi bien les sujets jeunes que plus âgés.

Le Dr Louis Potier (diabétologie, CHU Bichat, Université de Paris et équipe Immediab INSERM U1138) et le Dr Marc Diedisheim (Service de Diabétologie, CHU Cochin, APHP et équipe Immediab, INSERM U1138) ont analysé les données de l’entrepôt de données de santé (EDS) de l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (APHP) qui a collecté les données médicales de 6314 patients hospitalisés dans l’un des hôpitaux de l’APHP pour un COVID 19 entre février et juin 2020.

En comparant le risque de décès ou d’intubation orotrachéale entre les patients avec ou sans diabète, ils ont montré qu’effectivement le risque de forme sévère était plus important en cas de diabète même après ajustement sur les autres comorbidités susceptibles d’influer le pronostic de l’infection [1]. En revanche, ils montrent que ce risque plus important associé au diabète est surtout présent chez les sujets diabétiques les plus jeunes (en dessous de 50 ans) alors qu’il est comparable aux sujets non diabétiques après 70 ans.

Ces résultats utilisant les données médicales de l’EDS de l4APHP montrent que le diabète est un facteur de risque de forme sévère surtout chez les jeunes. Après 70 ans, le risque lié au diabète s’estompe..

[1] Diedisheim M, Dancoisne E, Gautier JF, Larger E, Cosson E, Fève B, Chanson P, Czernichow S, Tatulashvili S, Raffin-Sanson ML, Sallah K, Bourgeon M, Ajzenberg C, Hartemann A, Daniel C, Moreau T, Roussel R, Potier L. (2021) Diabetes increases severe COVID-19 outcomes primarily in younger adults. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106:e3364-e3368.


10- Jacques Young 
L'étude de la micro-architecture et la densité volumique osseuses par micro-scanner à haute résolution dévoile la profondeur et la complexité de l'atteinte osseuse dans l'hypogonadisme hypogonadotrope congénital (HHC) chez l'homme

 L'étude de l'atteinte osseuse des maladies endocrines fait souvent appel à la mesure de la DMO par ostéodensitométrie. Cette méthode très ancienne et grossière évalue de façon incomplète l'atteinte osseuse et prédit médiocrement la survenue de fractures. Depuis 15 ans a émergé une méthode d'imagerie qui ne se limite pas à évaluer la DMO planaire mais aussi l'architecture détaillée de l'os cortical et trabéculaire en plus de la DMO volumique dans tous les compartiments osseux : le micro-scanner à haute résolution.

L'HHC est une maladie génétique chronique qui empêche dans le sexe masculin la sécrétion testiculaire de testostérone et surtout d'estradiol depuis la naissance et tout au long de la vie [1]. Vu l'importance de l'estradiol dans la maturation architecturale de l'os et l'acquisition de la DMO, il est logique de penser que ces paramètres puissent être affectés.

Dans un travail publié récemment l’équipe de Jacques Young montre des données qui quantifient en détail l'atteinte sévère et complexe chez ces patients [2]. Cette étude démontre aussi bien l'augmentation de la surface osseuse tibiale que l'effondrement de l'épaisseur et la densité volumique corticale et une diminution de la densité du réseau trabéculaire. L'atteinte osseuse la plus sévère est observée chez les adolescents avec HHC ayant été traités tardivement à l'adolescence.

Cette méthode moderne va identifier des sujets à risque de fracture qui devront être pris en charge de façon plus intensive pour éviter les fractures.

[1] Young J, Xu C, Papadakis GE, Acierno JS, Maione L, Hietamäki J, Raivio T, Pitteloud N. (2019) Clinical management of congenital hypogonadotropic hypogonadism. Endocr. Rev. 40:669-710.

[2] Ostertag A, Papadakis GE, Collet C, Trabado S, Maione L, Pitteloud N, Bouligand J, De Vernejoul MC, Cohen-Solal M, Young J. (2021) Compromised volumetric bone density and microarchitecture in men with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 106: e3312-e3326.

 
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