Acide rétinoïque et cancers thyroïdiens différenciés

Il s’agit d’un essai clinique thérapeutique de Phase II, évaluant le taux de réinduction de la fixation de l’Iode 131 après 8 semaines de traitement par l’Acide Rétinoïque.

CRITERES D’INCLUSION :
Cancers thyroïdiens différenciés (papillaires ou folliculaires) initialement traités par thyroïdectomie totale et IRAthérapie (Dose ablative minimale d’iode 131 : 3700 MBq)

présentant au cours de leur suivi un taux de thyroglobuline élevé justifiant une nouvelle administration à visée thérapeutique d’Iode 131, avec une (ou des) métastase(s) non accessible(s) au traitement par l’Iode 131 (ne fixant pas après ³3700 MBq Iode 131), et visualisée(s) par une autre imagerie (conventionnelle* ou non**), mais non accessible(s) à la chirurgie, du fait de leur localisation ou de leur nombre,

présentant par ailleurs les paramètres biologiques suivants : Ca < 2.89 mmol/l, SGOT/SGPT < 5 x limite supérieure, Bilirubine < 2 x limite supérieure, Triglycérides < 11,3 mmol/l.

CRITERES D’EXCLUSION : Grossesse (du fait de l’Acide Rétinoïque et de la dose thérapeutique d’iode 131) Contre-indications à l’Acide Rétinoïque : hépatopathie, ulcération cornéenne, kératite, conjonctivite

DOSE THERAPEUTIQUE, DUREE DE PARTICIPATION : 1 mg/kg/j de 13-cis AR (RoaccutaneR), PO, pendant 8 semaines, à adapter en fonction de la tolérance clinique. En cas d’échec du 13-cis AR, fenêtre thérapeutique de 8 semaines, puis relai par le TargretinR (PO) (300 mg/m2/j) (dose conventionnelle utilisée dans les lymphomes cutanées). Dans ce cas-là, entre les deux IRAthérapies, un délai minimum de 4 à 6 mois sera respecté. Au total, la durée de participation est donc de 8 mois.

SUIVI DES PATIENTS : surveillance mensuelle sous AR (consultation Dr Toubert) Une contraception efficace sera prescrite pendant toute la durée de l’étude. Un dosage des HCG permettra de s’assurer de l’absence de grossesse.

1 – Suivi de la maladie (il s’agit de modalités classiques de surveillance des patients traités par Iode 131)
au moment de l’inclusion, et au 1er et au 2ème mois de l’AR : *état clinique : état local, recherche de signes d’extension * examens biologiques : TSH, Tg, Anticorps anti-Tg (constitution d’une sérothèque)
au 2ème mois du traitement par l’AR : examen clinique et biologique mensuel (cf § précédent), IRAthérapie (³3700 MBq 131I), puis scintigraphie toto-corporelle sur dose thérapeutique (à J4) et quantification des zones éventuellement fixantes#.
Evaluation de la réponse par imagerie conventionnelle (éventuellement dirigée sur les métastases connues) et dosage de la Tg.

2 – Suivi des effets secondaires (liés à l’AR)
cliniques :
céphalées, nausées, douleurs osseuses et musculaires cédant sous paracetamol
cutanéo-muqueux (chélite, desquamation, prurit) à traiter par des crèmes riches en urée
visuels (conjonctivite) à traiter par des larmes artificielles
biologiques : SGOT/SGPT, gGT, bilirubine totale, triglycérides, calcémie pour adaptation éventuelle des doses. L’élévation de ces paramètres n’a jamais justifié un arrêt des rétinoïdes, les critères d’exclusion (en particulier antécédents d’hépatopathie) étant bien respectés.

Toute cause de surcharge iodée (médicaments iodés, examens radiologiques avec injection de produits de contraste) est prohibée pendant la durée de l’essai thérapeutique. Un dosage de iodurie est effectué systématiquement à chaque IRAthérapie.

CRITERES D’EVALUATION : 1. Critère principal : Taux de fixation de l’Iode 131 mesuré# 4 jours après l’IRAthérapie effectuée après 8 semaines de traitement par l’AR. Toute fixation, quelle que soit son importance, sera considérée comme un succès. 2. Critères secondaires :2.a distribution de la fixation de l’iode 131 2.b diminution de la taille des métastases au décours d’un traitement à l’iode 131 rendu possible grâce à l’Acide Rétinoïque (Echographie, TDM, IRM) 2.c étude de la cinétique de la Thyroglobuline sous Acide rétinoïque (prélèvements : J0, J4 semaines, J8 semaines, et suivi ultérieur).

Dans la mesure où les critères 2.a et 2.b sont des critères subjectifs, une étude de la reproductibilité inter et intra lecteur de chaque examen d’imagerie, scintigraphique et radiologique, sera effectuée.

*Imagerie Conventionnelle : Echographie, TDM, IRM, scintigraphie osseuse **Imagerie non conventionnelle : scintigraphie au 18 FDG

# Acquisition scintigraphique à l’iode 131 avec quantification sur gamma-caméra double tête (HE) : balayage 8 cm / mn, complété par des clichés centrés en prétemps 10 mn. Un étalonnage de la caméra à l’aide de fantômes contenant des sources d’iode 131 d’activité variable à différentes profondeurs (méthode des moyennes géométriques) est nécessaire. Il s’agit donc d’un critère objectif.

Etude menée en parallèle : Etude des critères moléculaires prédictifs de l’effet de l’AR sur les cancers thyroïdiens différenciés Financement ARC n° 5397 ( juillet 1999).