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Androcur®/acétate de cyprotérone et risque de méningiome: Communiqué de la SFE et de la SFEDP

      

Chers Collègues et amis:

Il y a quelques jours, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) a rendu publique une information concernant le risque de méningiome lors d’une utilisation prolongée de l’acétate de cyprotérone (ACP), stéroïde progestatif de synthèse ayant des propriétés anti-androgéniques, et commercialisé sous le nom d’Androcur® ou de génériques d’ACP

Ce communiqué fait état d’une grande étude de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie (CNAM) non encore publiée, et dont les résultats indiquent que l’exposition prolongée à Androcur/ACP à forte dose expose à un risque de méningiome – ayant motivé une prise en charge en Neurochirurgie – multiplié par 7 par rapport au groupe de femmes faiblement exposées.

L’ASNM rappelle dans son communiqué que dans la notice de l’Androcur®/ACP et dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) (Annexe 1), le risque de méningiome était signalé depuis 2011. Ce signalement avait été introduit suite à des concertations avec l’Agence Européenne du Médicament – EMEA. Les discussions à l’époque reposaient sur des cas cliniques (1-3), une étude et une étude pharmaco-épidémiologique (4) bien que le lien de causalité et la force du lien entre l’exposition à l’Androcur®/ACP n’étaient pas établis formellement. La régression totale ou partielle des méningiomes après l’arrêt du traitement par l’Androcur®/ACP a été observée dans plusieurs études (5,6).

L’étude de cohorte « Exposé/non exposé » non encore publiée de la CNAM, par son importance majeure (plus de 250 000 patientes incluses), établit de façon indéniable l’existence d’une relation causale entre l’exposition prolongée à ce progestatif anti-androgénique et l’apparition de méningiomes.

On rappelle ici que ce médicament a été développé au début des années 1960 avec les premières études précliniques et cliniques datant de la fin des années 60 (7).

L’indication de l’Androcur®/ACP dans l’hyperandrogénie et l’hirsutisme a été proposée en France il y a plus de 35 ans (8). Son intérêt par rapport aux autres anti-androgènes, toujours réel, réside dans la combinaison d’un effet anti-androgène à un effet contraceptif qui limitait le risque de grossesse et la possibilité de tératogénicité liée à l’effet anti-androgénique. Cette indication a été retenue dans les recommandations de la SFE, publiées lors de son congrès annuel en 2008 et au vu d’un certain nombre d’études, évaluées à l’époque, ayant montré une efficacité dans cette indication et une balance bénéfice-risque satisfaisante (9). Il faut rappeler ici que, depuis plus de 30 ans, ce médicament a rendu service à un nombre très important de femmes en France atteintes d’hirsutisme sévère, en améliorant de façon efficace un état qui dégradait considérablement leur qualité de vie.

Mais, dans le contexte actuel et au vu des informations nouvelles dont elle dispose, la SFE et la SFEDP pensent que la balance bénéfice-risque de l’Androcur®/ACP doit être revue et sa place dans la stratégie thérapeutique du traitement des hyperandrogénies restreinte.

La SFE et la SFEDP vont mettre en place immédiatement un groupe de travail visant à réévaluer la place de ce médicament dans le traitement des hyperandrogénies/hirsutismes. Ce groupe va réaliser une analyse de toute la littérature existante sur l’Androcur®/ACP et va particulièrement étudier dans le détail les données de la CNAM qui, nous l’espérons, seront rapidement publiées en intégralité.

Seront aussi évaluées, par ce groupe SFE/SFEDP, toutes les alternatives thérapeutiques de façon à proposer des schémas thérapeutiques efficaces et ayant la meilleure balance bénéfice-risque possible sur la base des données disponibles et en tenant compte de la situation de chaque patiente.

La SFE et la SFEDP collaborent activement avec l’ANSM et ont déjà désigné des membres pour faire partie du comité d’experts indépendants (CSST), composé d’endocrinologues, endocrinologue-pédiatres, gynécologues, neurochirurgiens et dermatologues, qui s’est déjà réuni pour aborder de façon coordonnée ce nouveau risque.

Par ailleurs, nos Sociétés se mettront, dans les jours qui viennent, en contact direct avec les Sociétés Savantes d’autres spécialités, dont les membres prescrivent ce médicament (gynécologues-obstétriciens, dermatologues, urologues et généralistes) ainsi qu’avec nos collègues neurochirurgiens qui ont, les premiers, alerté sur ce risque, l’objectif étant d’arriver à une position commune.

Notre objectif final est de donner des recommandations thérapeutiques actualisées pour la prise en charge des hyperandrogénies par les endocrinologues et les endocrinologues pédiatres.

EN ATTENDANT CES FUTURES RECOMMANDATIONS:

Nous invitons tous nos collègues endocrinologues et endocrinologues pédiatres:

  1. à discuter avec leurs patientes traitées par l’Androcur®/ACP, de les informer de ce nouveau risque potentiel et de rediscuter avec elles la poursuite (ou non) du traitement.
  2. à n’utiliser l’Androcur®/ACP que dans les indications validées par l’AMM (Annexe 1), après avoir écarté toutes les contre-indications (Annexe 1), dont le méningiome.
  3. à proposer en première ligne des alternatives thérapeutiques comme les oestro-progestatifs si l’hyperandrogénie et/ou l’hirsutisme sont modérés.
  4. à utiliser l’Androcur®/ACP aux doses les plus faibles possibles et pendant les périodes les plus courtes possibles en informant systématiquement les patients(es) du risque de survenue de méningiome, et en cas d’introduction en période pubertaire, à réévaluer l’indication après deux ans et au plus tard lors de la transition pédiatrie-adulte.
  5. La réalisation d’une IRM encéphalique systématique pour dépister un méningiome chez les patients exposés au long cours à l’Androcur®/ACP est en cours de discussion par les différentes sociétés savantes et les autorités sanitaires.  Nous espérons arriver rapidement à une position consensuelle raisonnable.

En attendant les recommandations de modalités précises (par exemple: IRM après quelle durée d’exposition ?; avec quelle surveillance ultérieure ?), la SFE pense légitime, à ce stade, de proposer une IRM encéphalique pour toutes les expositions de plus de 5 ans et pour les expositions inférieures à 5 ans si une inquiétude naît chez un prescripteur ou chez un(e) patient(e).

La Société Française d’Endocrinologie et la Société Française d’Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique

Le 31 Août 2018

 

REFERENCES

  1. Cebula H, Pham TQ, Boyer P, Froelich S. Regression of meningiomas after discontinuation of cyproterone acetate in a transsexual patient. Acta Neurochir (Wien). 2010 152:1955-6.    PMID: 20811919
  2. Gonçalves AM, Page P, Domigo V, Méder JF, Oppenheim C. Abrupt regression of a meningioma after discontinuation of cyproterone treatment. AJNR Am J Neuroradiol. 2010; 31:1504-5.    PMID: 20053802
  3. Botella C, Coll G, Lemaire JJ, Irthum B. [Intra cranial meningiomas and long term use of cyproterone acetate with a conventional dose in women. A report of two cases of tumor decrease after treatment withdrawal]. Neurochirurgie. 2015 ;61:339-42.    PMID: 26249273
  4. Gil M, Oliva B, Timoner J, Maciá MA, Bryant V, de Abajo FJ. Risk of meningioma among users of high doses of cyproterone acetate as compared with the general population: evidence from a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2011; 72:965-8.    PMID: 21627676
  5. Bernat AL, Oyama K, Hamdi S, Mandonnet E, Vexiau D, Pocard M, George B, Froelich S.  Growth stabilization and regression of meningiomas after discontinuation of cyproterone acetate: a case series of 12 patients. Acta Neurochir (Wien). 2015 ;157:1741-6.    PMID: 26264069
  6. Bernat AL, Bonnin S, Labidi M, Aldahak N, Bresson D, Bouazza S, Froelich S. Regression of Giant Olfactory Groove Meningioma and Complete Visual Acuity Recovery after Discontinuation of Cyproterone Acetate.  J Ophthalmic Vis Res. 2018 ;13:355-358.    PMID: 30090195
  7. Neumann F. Use of cyproterone acetate in animal and clinical trials. Gynecol Invest. 1971;2(1):150-79. Review.    PMID: 4949823
  8. Kuttenn F, Rigaud C, Wright F, Mauvais-Jarvis P. Treatment of hirsutism by oral cyproterone acetate and percutaneous estradiol.  J Clin Endocrinol Metab. 1980 ;51:1107-11.    PMID: 6448264
  9. Bachelot A, Chabbert-Buffet N, Salenave S, Kerlan V, Galand-Portier MB.Anti-androgen treatments. Ann Endocrinol (Paris). 2010;71:19-24.    PMID: 20096826