L’osilodrostat dans la vraie vie

Par le Pr Guillaume ASSIE, AP-HP Groupe Hospitalier Cochin

D’après les sessions :

Rapid Communications 7: Pituitary and Neuroendocrinology 2

Oral Communications 7: Pituitary and Neuroendocrinology 2

 

L’osilodrostat, nouveau traitement anti-cortisolique, dont le principe d’action repose, comme la métyrapone, sur l’inhibition de la CYP11B1 (AMM dans le traitement du syndrome de Cushing endogène en janvier 2020) était à l’honneur dans la session de communications orales « Hypophyse et Neuroendocrinologie » ce jour.

Dans leurs communications courtes, Rosario Pivonello (Italie) et Monica Gadelha (Brésil) ont respectivement montré que l’osilodrostat diminuait significativement les manifestations cliniques de l’hypercortisolisme (phase III-LINC3) et qu’il permettait de maintenir un cortisol libre urinaire normal sur le long terme avec un profil de sécurité satisfaisant (phase III-LINC4) chez les patients traités pour une maladie de Cushing.

Jacques Young (Hôpital Kremlin Bicêtre, France) a rapporté les résultats de l’étude clinique multicentrique portant sur l’utilisation de l’osilodrostat en routine sur une cohorte de 107 patients issus de toute la France. Les résultats étaient particulièrement probants avec une normalisation prolongée du cortisol libre urinaire chez plus de 70% des patients traités, y compris dans les cas de syndromes de Cushing ectopiques et de corticosurrénalomes, responsables de formes sévères. Jacques Young a également insisté sur le risque important d’insuffisance surrénalienne sous osilodrostat et sur l’importance de l’éducation des patients à l’introduction du traitement.

Fidéline Bonnet-Serrano (Hôpital Cochin, France) a comparé, quant à elle, les profils stéroïdiens sériques (dosés en HPLC-MS/MS) des patients traités par osilodrostat (n=25) et par métyrapone (n=14) pour un syndrome de Cushing ACTH-dépendant. La cortisolémie était plus basse chez les patients sous osilodrostat, en accord avec la prévalence plus importante de l’insuffisance surrénalienne sous ce traitement. Les concentrations sériques de 11-déoxycortisol, androstènedione et de testostérone chez les femmes, étaient, au contraire, plus élevées sous métyrapone. L’évaluation de l’activité des enzymes de la stéroïdogenèse par le ratio substrat/enzyme sous traitement ne retrouvait pas de différence significative pour la CYP11B1 entre les deux molécules (avec toutefois une tendance à une inhibition plus forte de l’enzyme par la métyrapone). De façon surprenante, l’activité de la CYP21A2 et de la CYP17A1 était significativement diminuée chez les patients traités par osilodrostat. L’action de l’osilodrostat serait donc peut-être moins spécifique qu’attendu, la molécule semble en effet inhiber d’autres enzymes de la stéroïdogénèse que la CYP11B1 comme avancé initialement. Ceci explique vraisemblablement en partie la prévalence plus élevée de l’insuffisance surrénalienne sous osilodrostat et de l’hyperandrogénie sous métyrapone. Ces résultats devront être confirmés par des études in vitro sur l’effet des deux molécules sur les enzymes de la stéroïdogenèse dans les cellules corticosurrénaliennes.