Acromégalie: les suites du PNDS
En novembre 2021, le texte du Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) de l’Acromégalie a été mis en ligne sur le site de l’HAS.
Un PNDS permet d’expliciter aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle et le parcours de soins. Il a pour but d’optimiser et d’harmoniser la prise en charge et le suivi de la maladie sur l’ensemble du territoire. Le PNDS peut servir de référence au médecin traitant en concertation avec l’endocrinologue notamment au moment d’établir le protocole de soins conjointement avec le médecin conseil et le patient, dans le cas d’une demande d’exonération du ticket modérateur au titre d’une affection hors liste.
Maladie chronique, évolutive et systémique, l’acromégalie nécessite le plus souvent un traitement au long cours qui peut être particulièrement coûteux. De ce fait, une prise en charge à 100% en ALD31 est nécessaire. La prise en charge optimale implique notamment d’organiser le diagnostic et le traitement multidisciplinaires des complications de la maladie, d’intégrer précocement l’éducation thérapeutique du patient et de son entourage, d’évaluer et améliorer la qualité de vie, l’estime de soi, les relations sociales, le retentissement psychologique, les conséquences scolaires ou socioprofessionnelles, de proposer un suivi psychologique et/ou social s’il s’avère nécessaire, d’orienter la famille et le patient vers des associations de patients (Acromégales Pas Seulement), d’organiser le suivi en lien avec le médecin traitant et si nécessaire avec le médecin scolaire ou le médecin du travail.
Ce PNDS a été piloté par le site coordinateur du Centre de référence Maladies Rares (CRMR) de l’hypophyse HYPO (Pr Thierry BRUE, Dr Frédérique ALBAREL, Haifa RAHABI-LAYACHI, Marseille) en lien avec les sites constitutifs de Kremlin-Bicêtre (Pr. Philippe CHANSON), Lyon (Pr. Gérald RAVEROT) et Angers (Pr Régis COUTANT) et avec la participation de nombreux rédacteurs et relecteurs. Le texte complet du PNDS est accessible sur le site de la HAS et sur celui du centre HYPO.
Cette infolettre résume quelques-uns des principaux points abordés dans le PNDS sous la forme de 10 questions-réponses.
Bonne lecture !
En prolongement de ce travail collectif, la journée du CRMR HYPO le vendredi 24 juin 2022 en présentiel à Marseille sera consacrée à l’acromégalie avec un programme centré sur des points moins souvent abordés et sur des perspectives thérapeutiques. L’inscription est gratuite mais obligatoire en suivant ce lien
Vous avez dit acromégalie ? Le PNDS vous répond en 10 questions :
Lorsqu’il est suspecté cliniquement, comment confirmer biologiquement le diagnostic ?
Le diagnostic biologique de l’acromégalie repose en première intention sur le dosage de l’IGF-I. Une concentration normale en IGF-I exclut le diagnostic d’acromégalie. Une concentration en IGF-I élevée pour l’âge et du sexe conduira à la réalisation d’un dosage de GH lors d’une hyperglycémie provoquée orale (HPO). Généralement, une GH lors d’une HPO (75 g de glucose) inférieure à 0.4 μg/L (ou à 0.2 μg/L en cas d’IMC supérieur à 25 kg/m2) exclut une acromégalie.
Qu’apporte l’imagerie en cas de confirmation du diagnostic d’acromégalie ?
Ses objectifs sont de confirmer le diagnostic d’adénome hypophysaire somatotrope, d’évaluer ses extensions et d’apprécier son opérabilité. L’IRM est la seule technique à mettre en œuvre. L’éventuel retentissement de l’adénome hypophysaire sur le chiasma et les nerfs optiques sera analysé sur les coupes coronales, et l’envahissement du sinus caverneux et du sinus sphénoïdal sera bien apprécié sur les séquences sagittales et coronales. Un hypersignal T2 aura en outre une valeur pronostique car cette caractéristique est associée à une moins bonne réponse aux analogues de la somatostatine.
Quelle place pour les causes génétiques ?
Les causes génétiques identifiables restent minoritaires ; on conseille de les rechercher dans les cas familiaux, en cas de survenue avant 30 ans, ou dans un contexte d’autres tumeurs endocrines bien sûr. Parmi les gènes impliqués dans l’acromégalie héréditaire, on retrouve par ordre de fréquence le gène AIP, plus rarement le gène MEN1 dans le cadre d’une NEM1. L’acromégalie survenant dans un contexte de Complexe de Carney (gène PRKAR1A) ou de MEN4 (gène CDKN1B) est plus rare et n’apparaît quasiment jamais de façon isolée. Enfin quelques cas sont associés à une microduplication de l’X toujours dans un contexte de gigantisme débutant dans la petite enfance. Parmi les patients présentant un acromégalogigantisme, 50% sont porteurs d’une acromégalie d’origine génétique. La présence d’une mutation sur un de ces gènes peut être utilisée comme test prédictif chez les apparentés. Ce diagnostic présymptomatique est conseillé à partir de 5 ans pour la NEM1 et le complexe de Carney, à partir de 10 ans pour les mutations du gène AIP et dès la naissance pour la microduplication Xq26.3. Les tumeurs somatotropes dans ce contexte de syndrome héréditaires sont souvent plus agressives et résistantes aux analogues de la somatostatine nécessitant une prise en charge par un centre expert.
L’acromégalo-gigantisme peut également survenir dans le cadre d’un syndrome de McCune Albright, syndrome en mosaïque non héréditaire et justifie d’un dosage d’IGF1 chez tous patients chez lesquels ce syndrome est suspecté.
Quel diagnostic anatomopathologique en 2022 ?
L’examen morphologique permet de porter le diagnostic positif d’adénome hypophysaire, qui est ensuite typé par immunohistochimie. Les hormones de la lignée PIT1 sont obligatoirement explorées (GH, prolactine, ß-TSH). L’invasion (évaluée radiologiquement ou par le neurochirurgien), le compte mitotique, l’index de prolifération Ki67 et l’immunomarquage P53 sont les 4 paramètres de la classification clinico-pathologique proposée par J.Trouillas et collègues en 2013. Cette classification en 5 grades selon les critères d’invasion et de prolifération constitue un outil intéressant pour apprécier le pronostic des adénomes.
Quid du traitement chirurgical ?
Le traitement neurochirurgical reste en règle chirurgical dans un centre expert, généralement réalisé par voie transsphénoidale endoscopique, est le seul traitement qui permette d’espérer une normalisation de la sécrétion d’hormone de croissance. Dans les microadénomes et les macroadénomes sans invasion caverneuse, elle peut en effet permettre la guérison. Dans les macroadénomes avec compression des voies optiques elle permet une récupération visuelle plus rapide que le traitement médical.
Son efficacité dépend de l’extension de l’adénome et de l’expérience du neurochirurgien : entre des mains expérimentées, et d’après une méta analyse récente, le taux de rémission post opératoire passe de 78% dans les microadénomes à 53% dans les macroadénomes et 29% dans les adénomes invasifs.
Les complications sévères de la chirurgie (hémorragie per opératoire sévère, brêche méningée) sont très rares (0,6% et 1,2%) et les déficits hypophysaires induits par la chirurgie sont rares : diabète insipide permanent (1,2%), nouveau déficit antéhypophysaire (8,7%). Les taux de récidive après rémission chirurgicale ont été évalués à 7% à 10 ans.
Quels sont les traitements médicaux disponibles?
Les analogues de la somatostatine de première génération à libération prolongée administrés par injection mensuelle (Octreotide LAR en intramusculaire à 10, 20 ou 30 mg ou Lanreotide Autogel en sous-cutanée profonde à 60, 90 et 120 mg) représentent le traitement médical de première intention dans l’acromégalie. L’efficacité anti-sécrétoire (40 à 75%) et anti-tumorale (environ 50%) des deux médicaments ainsi que leurs profils de tolérance (principalement douleurs abdominales transitoires, diarrhées, calculs vésiculaires, élévation glycémique) sont similaires.
Les agonistes dopaminergiques, peuvent également être utilisés, avec une efficacité moindre que dans les hyperprolactinémies et à des doses plus élevées, généralement en pratique de 2 mg à 4 mg/semaine de cabergoline en comprimés. La cabergoline en monothérapie permet de normaliser l’IGF-I chez 30 à 40% des patients, surtout en cas d’hypersécrétion modérée (IGF-I <2 fois la limite supérieure de la normale), avec parfois un effet anti-tumoral associé. Les effets secondaires les plus fréquents sont vertiges, hypotension, nausées, somnolence, justifiant la prise vespérale. La possibilité de favoriser une valvulopathie incite à réaliser une échographie cardiaque trans-thoracique en début de traitement et le patient doit être prévenu du risque de comportements d’addiction.
En cas d’échec des analogues de la somatostatine de première génération, le Pasireotide LAR, ligand multi-récepteur de la somatostatine (analogue de la somatostatine de deuxième génération), peut être prescrit chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n’est pas envisageable ou n’a pas été curative. Avec des doses de 40 ou 60 mg/mois, une normalisation de l’IGF-I a été observée chez environ 25% patients précédemment non contrôlés par octéotide ou lanréotide, ainsi qu’une réduction tumorale chez certains de ces patients. Le profil de tolérance est comparable à celui d’octréotide ou lanréotide, à l’exception d’une fréquence et d’un degré plus élevé d’hyperglycémie, justifiant une surveillance particulière de la glycémie et une éducation du patient lors de la mise en route du traitement.
L’analogue pegylé de l’hormone de croissance (GH) humaine, Pegvisomant, est un antagoniste du récepteur de GH qui entraine une baisse d’IGF-I, sans effet anti-prolifératif direct. Le médicament (ampoules à 10, 15 ou 20 mg) est auto-administré en injection sous-cutanée quotidienne. Dans les études initiales, à 20 mg par jour en moyenne, une normalisation d’IGF-I était obtenue dans 90% des cas ou davantage, et dans les études observationnelles chez environ 70% à 10 ans. La dose maximale théorique de 30 mg/j doit parfois être dépassée pour obtenir la normalisation de l’IGF-I. L’impact du pegvisomant est favorable ou neutre sur le métabolisme glucidique et les effets secondaires les plus fréquents sont des réactions cutanées au site d’injection ou une cytolyse hépatique le plus souvent spontanément réversible et asymptomatique.
Faut-il traiter médicalement avant chirurgie ?
Le traitement médical dit préopératoire consiste à administrer pendant quelques mois, généralement 3 à 6-12 mois avant la chirurgie, un traitement par analogues de la somatostatine visant à faciliter le geste chirurgical et réduire les complications péri-opératoires. Certaines études ont rapporté une amélioration des taux de rémission postopératoire en particulier dans certains cas de macroadénomes, d’autres n’ont démontré un bénéfice qu’en cas de chirurgie par un neurochirurgien non expert. L’intérêt d’une telle approche étant controversé, il doit être apprécié au cas par cas, idéalement en réunion de concertation pluridisciplinaire en centre expert.
Peut-on associer les médicaments dans l’acromégalie ?
Une association de deux médicaments de mécanismes d’action différents peut parfois être utilisée pour améliorer l’efficacité ou réduire les effets secondaires associés à chaque médicament, diminuer la dose ou la fréquence d’administration, améliorer l’observance. On peut ainsi associer analogues de la somatostatine et cabergoline mais aussi analogues de la somatostatine (ou cabergoline) et pegvisomant. Dans ce dernier cas, l’addition de pegvisomant (même avec un schéma à 2-3 injections par semaine) peut permettre une normalisation de l’IGF-I chez des patients précédemment non contrôlés sous analogues de la somatostatine.
Quel suivi recommander ?
Le suivi à long terme est indispensable quelles que soient les modalités thérapeutiques. Après chirurgie, une évaluation post-opératoire comprenant un dosage d’IGF-I, de GH sous HPO et une IRM hypophysaire doit être réalisée au minimum 12 semaines après l’intervention. Le champ visuel sera réévalué en post opératoire s’il était altéré en pré opératoire. Si à l’issue de cette exploration, l’adénome est considéré guéri, la surveillance au long cours restera nécessaire par dosage d’IGF-I à 3 mois, 6 mois puis tous les ans. Si le patient n’est pas guéri on s’oriente en général vers un traitement complémentaire médical ou radiothérapique suivant le contexte.
Le suivi à long terme comporte un contrôle de l’efficacité des traitements et de leurs effets indésirables ainsi qu’un suivi multidisciplinaire des complications de l’acromégalie qui doit se poursuivre tout au long de la vie car les comorbidités associées pèsent de manière importante sur l’état de santé et la qualité de vie des patients.
La surveillance biologique sous analogues de somatostatine (ou sous cabergoline) repose sur des dosages de GH multi temps et IGF-I à 3, 6, 12 mois du début de traitement puis tous les ans tant que le traitement est poursuivi. Une surveillance du reliquat tumoral est réalisée par IRM tous les 6 mois la première année puis à 12 et 24 mois. Par la suite, il n’y a pas de raison de refaire l’IRM tant que l’IGF-I est normalisée et en l’absence de syndrome tumoral. La surveillance au long cours comportera une évaluation annuelle clinique, métabolique. La surveillance glycémique sera particulièrement attentive avec les analogues de somatostatine de 2° génération. Sous antagoniste du récepteur de GH, un dosage d’IGF-I est recommandé tous les 6 mois et une surveillance par imagerie de l’éventuel reliquat tumoral tous les deux ans. Une surveillance des points d’injection (lipodystrophies) est indispensable.
Que reste-t-il des 10 complications et comorbidités de l’acromégalie?
- Complications endocriniennes : bon nombre de patients porteurs d’acromégalie sont porteurs de déficits hormonaux hypophysaires qui font l’objet d’un traitement de substitution conformément aux recommandations.
- Complications respiratoires : le syndrome des apnées du sommeil, le plus souvent obstructif (SAOS), touche au moins la moitié des patients et se manifeste par des signes nocturnes (ronflements, pauses respiratoires, sueurs, polyurie) et diurnes (somnolence diurne, céphalées matinales, asthénie, troubles de l’attention, troubles de l’humeur, diminution de la libido), dont certains sont communs avec ceux de l’acromégalie. Un enregistrement polysomnographique doit être systématiquement proposé. Le traitement de l’hypersomatotropisme entraine généralement une réduction significative des troubles respiratoires nocturnes, essentiellement la première année de traitement, mais persiste néanmoins dans 20 à 40% des cas. Si le SAOS est sévère, une ventilation en pression positive continue est mise en place et réévaluée à distance du traitement.
- Complications cardiovasculaire: L’hypertension artérielle survient chez environ 20% à 30% des patients. L’atteinte cardiaque est habituellement modérée ou absente dans les formes débutantes, et devient plus commune dans les acromégalies évoluées ou mal contrôlées. En plus de l’effet direct de la GH et de l’IGF-I sur le myocarde, elle témoigne du retentissement de l’hypertension artérielle, du syndrome d’apnée du sommeil, de la surcharge pondérale et du diabète sucré. La progression vers une dysfonction systolique avec insuffisance cardiaque congestive est aujourd’hui très rare. Les anomalies valvulaires semblent persister malgré le traitement efficace de l’acromégalie. Les progrès thérapeutiques ont réduit la morbidité cardiaque des patients, et les complications cardiovasculaires ne sont plus la principale cause de décès.
- Complications Maxillo-faciales: Outre l’épaississement des traits, une hypertrophie linguale peut s’associer à des difficultés d’intubation. L’atteinte osseuse se traduit par une hypertrophie des saillies osseuses, une augmentation des dimensions du visage et par un prognathisme. Il convient d’attendre un an de stabilisation biologique avant d’envisager, si le patient le souhaite, une prise en charge maxillo-faciale. Une prise en charge orthodontique préalable est souhaitable. Chirurgie bimaxillaire et glossoplastie peuvent être discutées pour rectifier l’esthétique sans restreindre l’espace lingual. Au plan odontologique, sont rapportés hypertrophie gingivale, hypercémentose ou présence de tori, ainsi que l’apparition d’espaces interdentaires et de perturbations occlusales du fait de la croissance mandibulaire.
- Complications rhumatologiques: l’arthropathie est la cause la plus importante de morbidité. Elle concerne toutes les articulations. Diagnostiquées tard, les séquelles ostéo-articulaires ne peuvent être modifiées par les traitements. Leur prise en charge spécifique s’impose pour améliorer la qualité de vie. Le syndrome du canal carpien est précoce et doit faire évoquer le diagnostic, mais il a déjà été souvent opéré. Sont recommandés les clichés comparatifs des épaules, des hanches et des genoux. Les déformations rachidiennes contribuent à la cyphose dorsale et à l’hyperlordose lombaire. Rachialgies et compressions neurologiques périphériques sont fréquentes. La prise en charge thérapeutique est celle de toute rachialgie et névralgie commune. Les conséquences osseuses sont globalement rassurantes.
- Complications ophtalmologiques: le retentissement visuel d’un macroadénome hypophysaire comporte la classique atteinte chiasmatique du champ visuel avant une baisse de l’acuité visuelle. Des atteintes oculomotrices peuvent s’observer en cas d’apoplexie. Un champ visuel automatisé ou cinétique de Goldmann est réalisé afin de détecter typiquement une hémianopsie ou quadranopsie bitemporale. La tomographie par cohérence optique (OCT) permet de quantifier une éventuelle perte axonale maculaire ou papillaire. En période post-opératoire une consultation ophtalmologique est conseillée à 3 mois, puis généralement tous les 6 mois en cas d’anomalie.
- Complications gastro-entérologiques: sur ce plan, en dehors des effets secondaires des traitements, la principale conséquence de l’acromégalie est l’augmentation d’incidence du cancer colorectal (environ 2 fois celle de la population de référence). Des polypes coliques sont présents chez 27 à 55% des patients. Il est recommandé de réaliser la première coloscopie pour tout patient au moment du diagnostic.
- Complications métaboliques: les anomalies du métabolisme glucidique sont observées chez plus de 50% des patients, liées à une insulino-résistance. Le diabète est présent chez 20 à 35% des patients. Ainsi, le dépistage du diabète sera systématique par mesure de la glycémie à jeun, de l’HbA1c voire la réalisation d’une HGPO. Quand les anomalies du métabolisme glucidique ne régressent pas lors du contrôle de l’acromégalie, le diabète peut nécessiter un traitement propre. L’acromégalie peut aussi être associée à une hypertriglycéridémie et une baisse du HDL-cholestérol. La stéatose métabolique est retrouvée chez plus de 60% des patients.
- Complications néoplasiques : la prévalence des cancers est significativement plus élevée que dans la population générale, proche de 11%, avec notamment une augmentation de prévalence du cancer colique justifiant un examen coloscopique initial et un suivi par coloscopie à 3 ans (si IGF-I élevée et polypes diagnostiqués lors de première coloscopie) ou à 5 ans (si absence de polypes à l’examen initial mais avec une IGF-I non contrôlée ou si polypes multiples (≥ 2) à l’examen initial mais avec IGF-I normalisée) et comparable à celui de la population générale en cas d’IGF-I normalisée et d’absence de polypes au diagnostic initial. Le cancer thyroïdien est l’un des plus fréquemment rencontrés dans l’acromégalie, justifiant une palpation thyroïdienne et un dosage de TSH annuels, une échographie cervicale au diagnostic puis tous les 5 ans et une cytoponction à l’aiguille fine en fonction des critères habituels (taille du nodule et classification EU-TIRADS). En l’absence d’augmentation démontrée de prévalence, le dépistage des autres types de cancer rejoint celui recommandé dans la population générale.
- Complications psychologiques et sociales : l’impact de la maladie et des traitements sur l’image et l’estime de soi, sur les relations sociales, la scolarité ou l’activité professionnelle, et plus largement sur la qualité de vie doivent être évalués et une prise en charge psychologique peut s’avérer nécessaire à différentes étapes du parcours de soins.
Retrouvez le texte complet du PNDS sur le site de la HAS
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®SFE, Juin 2022.