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Hyperaldostéronisme primaire : une vraie maladie rare ?

Valentine SUTEAU, Angers

Symposium SFE 01 Hyperaldostéronisme
Génétique de l’hyperaldostéronisme primaire: de la maladie rare à la maladie fréquente ?
Maria-Christina ZENNARO, Paris

L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) est actuellement défini par l’Endocrine Society par une sécrétion inappropriée et relativement autonome d’aldostérone, non freinée par une charge sodée. Cet hyperaldostéronisme primaire est expliqué, dans la majorité des cas, par une sécrétion unilatérale (adénome) ou par une hyperplasie bilatérale des surrénales. Il peut être à l’origine d’une hypertension artérielle (HTA) sévère, résistante ou compliquée, avec des conséquences cardiovasculaires et rénales plus importantes qu’une HTA essentielle, d’où la nécessité de ne pas passer à côté du diagnostic. L’HAP représenterait 6 à 20% des causes d’HTA.

De nombreuses avancées ont été réalisées ces dernières années sur les formes génétiques associées à l’hyperaldostéronisme primaire allant de mutations germinales rares associées à un hyperaldostéronisme familial, à des mutations somatiques fréquemment retrouvées dans les adénomes de Conn.

Concernant les formes familiales, il existe actuellement 4 formes familiales connues et une maladie rare avec mutation germinale, représentant 5% des hyperaldostéronismes primaires (Tableau 1). Celles-ci se présentent le plus souvent avant l’âge de 20 ans.

Tableau 1 : Formes familiales des hyperaldostéronismes

Subtypes Disease genes Specific features Therapy
FH-I CYP11B1/CYP11B2 Responds to dexamethasone, hybrid steroids Dexamethasone, MRA
FH-II CLCN2 None MRA
FH-III KCNJ5 Variable hyperplasia, hybrid steroids MRA, bilateral adrenalectomy
FH-IV CACNA1H None MRA
PASNA CACNA1D Seizures, neurological abnormalities, heart defects, transient hypoglycemia (variable) MRA, calcium antagonists (?)
FH, familial hyperaldosteronism; MRA, mineralocorticoid receptor antagonist; PASNA, primary aldosteronism with seizures and neurologic abnormalities.

Ref: Jeonghoon Ha et al, Endocrinology and Metabolism, 2023

Concernant les mutations somatiques, c’est le séquençage des tissus issus d’adénome de Conn qui a révélé la présence d’un variant pathogène dans plus de 90% des adénomes, les trois plus fréquentes concernant les gènes KCNJ5, CACN1D et CTNNB1. KCNJ5 était plus fréquente chez les femmes et les patients jeunes alors que CACN1D concernait plutôt les hommes et les patients plus âgés. Un variant pathogène de CTNNB1 était également plus fréquemment retrouvé chez les femmes. Chez certains patients présentant un variant pathogène sur CTNNB1, les analyses transcriptomiques ont mis en évidence la présence d’un 2ème variant sur GNA11/GNAQ. Ces patients se présentaient avec un hyperaldostéronisme révélé à la puberté, lors de la grossesse ou à la ménopause. Ceci s’expliquerait par une surexpression du récepteur à la LH/hCG au sein de ces tumeurs.

L’analyse de l’histologie de la surrénale normale a montré des modifications de la zone glomérulée avec l’âge avec formation de clusters de cellules produisant de l’aldostérone. Ces clusters présentent les mêmes mutations somatiques que celles retrouvées dans les adénomes de Conn. D’ailleurs, environ 6% des patients ayant bénéficié d’une surrénalectomie unilatérale pour sécrétion latéralisée d’aldostérone s’avèrent non guéris, suggérant plutôt l’existence d’une hyperplasie surrénalienne bilatérale asymétrique. De nouveaux éléments suggèrent ainsi qu’il existe un continuum entre dérégulation de la production d’aldostérone et véritable HAP avec HTA.