Hyperplasie macronodulaire des surrénales : quand le gène fait le show !

Valentine SUTEAU, Angers

Session CO-05 Surrénales et stéroïdes
Les altérations génétiques guident le phénotype des patients avec PBMAH : étude de 354 cas index.
Patricia VADUVA, Paris

L’hyperplasie macronodulaire des surrénales est définie par la présence de nodules surrénaliens bilatéraux supra centimétriques et des niveaux variables d’hypercortisolisme. Elle représente une cause rare de syndrome de Cushing. L’âge moyen au diagnostic est de 55 ans avec une prédominance féminine (sex ratio 2/1). Il s’agit d’une maladie avec des formes syndromiques (NEM1) ou isolées. Dans les formes isolées, deux gènes ont été identifiés : KDM1A et ARMC5, et un gène probablement modulateur PDE11A.

L’objectif de ce travail était de déterminer la fréquence des mutations germinales au niveau des gènes ARMC5, KDM1A et PDE11A dans l’hyperplasie macronodulaire des surrénales et d’effectuer une étude phénotypique de ces patients.

Un variant pathogène ou potentiellement pathogène sur KDM1A était retrouvé chez 3,3% des patients. Il s’agissait exclusivement de femmes avec un hypercortisolisme dépendant de l’alimentation. Ceci se traduisait par un cortisol plasmatique plus bas à 8h et plus élevé à 00h en comparaison à des patients mutés pour ARMC5 ou non mutés ainsi qu’un nombre plus faible de nodules. Ainsi, un ratio cortisol 8h/00h bas était en faveur d’une mutation de KDM1A avec un seuil inférieur à 0,65 permettant une sensibilité et spécificité de détection des variants pathogènes dans 100% des cas. L’ensemble de ces patients avait bénéficié d’une surrénalectomie.

Un variant pathogène ou potentiellement pathogène sur ARMC5 était retrouvé dans 19,9%. En comparaison avec des patients non mutés, l’hypercortisolisme était plus sévère mais toutefois variable, avec un nombre de nodules plus important.

Les mutations d’ARMC5 et de KDM1A étaient mutuellement exclusives.

Un variant délétère sur PDE11A était retrouvé chez 11,4% des patients. En comparaison aux patients non mutés, l’hypercortisolisme était moins sévère avec un nombre de nodules surrénaliens moins important. Parmi l’ensemble des patients avec un variant délétère sur PDE11A, 9% des patients avaient un variant pathogène d’ARMC5 associé. Ce gène apparait donc comme un gène modulateur expliquant peut-être la variabilité du phénotype des patients mutés pour ARMC5.

Au vu de la fréquence des mutations retrouvées, il parait important de proposer un test génétique aux patients porteurs d’hyperplasie macronodulaire des surrénales.