La Lettre Thyroïde de la SFE – Septembre 2015

Thyroïde et non « thyréoïde » = en forme de porte (ou de fenêtre) et non de bouclier
Jean-Louis Wémeau (Lille)

Les premières représentations anatomiques de la glande thyroïde sont celles de Léonard de Vinci dans son Atlas d’anatomie paru vers 1500.

En raison de sa forme « en bouclier » dit-on, la glande fut baptisée à Londres un siècle et demi plus tard par Thomas Wharton du nom de thyréoïde (de ?u?e??, thyreos : bouclier et ?i??, oida : pareil à). Le grand Emile Littré et d’autres peinèrent en vain à imposer cette dénomination de thyréoïde que pourtant justifiait cette étymologie : « Les livres d’anatomie disent thyroïde, mais c’est une faute » (Littré, Dictionnaire de la Langue Française). Cette orthographe figure encore dans de vieux dictionnaires médicaux (Dictionnaire de Médecine, de Chirurgie, de Pharmacie et des Sciences qui s’y rapportent, par E. Littré, de l’Institut et de l’Académie de Médecine, 21^e édition antérieurement refondue par A. Gilbert [1908], Librairie JB Bayer et Fils).

On retrouve aussi cette origine dans le terme de « thyréotoxicose », état d’intoxication par les hormones thyroïdiennes, à distinguer de l’hyperthyroïdie qui désigne l’hyperfonctionnement de la glande. De même parle-t-on d’hormone thyréotrope ou de thyréostimuline (TSH).

Le très remarquable et récent dictionnaire de la Langue Française qu’a coordonné Alain Rey (Dictionnaire historique de la Langue Française, Le Robert 2011), indique en réalité une étymologie différente. La dénomination de la glande ne tire pas son origine de thyreos, mais de thyros. Ce terme indo-européen a la signification de porte ou fenêtre dont on conçoit bien les deux battants. Il a donné en allemand « die Tür », en anglais « the door ».

Cette étymologie est plus séduisante. On comprend mal qu’une forme en deux lobes réunis par un isthme ait pu être comparée à un bouclier de quelque époque qu’il fût. Fendu en deux en sa partie médiane, ce bouclier eut constitué une bien piètre protection pour celui qu’il aurait été censé protéger. L’erreur est venue d’une transcription.

Alors thyroïde et non thyréoïde, en forme de porte ou de fenêtre et non de bouclier, la vérité méritait d’être rétablie et connue. Si pour vous persiste un doute, continuez à souligner dans votre enseignement que la forme de la glande est celle d’un élégant papillon, en deux ailes réunies par un isthme. Et considérez vous comme thyroïdologue le jour où vous finirez par penser et déclarer qu’un papillon est un animal en forme de thyroïde.

Faut-il réhabiliter la microbiopsie thyroïdienne ?
Gilles Russ (Paris)

Trente six pour cent en moyenne des nodules thyroïdiens faisant l’objet d’une cytoponction ont un résultat cytologique non-diagnostique ou indéterminé (catégories I, III, IV et V du système de Bethesda) [1]. La microbiopsie peut-elle apporter une solution pour diminuer le nombre de chirurgies à visée diagnostique chez ces patients ?

Historique
En 1984 (2) et 1986 (3), les premières publications qui comparent cytoponction à l’aiguille fine et microbiopsie dans l’étude des nodules thyroïdiens sont décevantes puisqu’elles rapportent un taux d’échec supérieur avec les aiguilles de microbiopsie. En France, un essai courageux voit le jour (4), mais, malgré un taux de succès de 100 %, ne permet toutefois pas à la technique de prendre son essor. Pourtant, à partir de 1994, plusieurs publications avaient fait état de l’intérêt de la microbiopsie en complément de la cytoponction et ce plus particulièrement lorsque les résultats cytologiques étaient indéterminés (5-7). C’est à partir des années 2000 et surtout 2010 que des séries plus larges commencent à être publiées afin de trouver une solution non chirurgicale aux problèmes posés par les nodules non diagnostiques et indéterminés du système de Bethesda. Ceux-ci représentent en effet 36 % de l’ensemble des résultats cytologiques (1). Un grand nombre de chirurgies thyroïdiennes sont donc proposées à visée diagnostique et non thérapeutique et dans la plupart des cas de manière inutile puisque le taux global de malignité est faible, en particulier dans les catégories I et III, d’environ 5 à 15 % pour cette dernière (8).

Technique actuelle des microbiopsies thyroïdiennes
Après anesthésie locale des plans superficiels jusqu’à la capsule thyroïdienne, la microbiopsie est effectuée au moyen d’un pistolet semi-automatique de calibre 18G (1 mm). Le passage de la peau est facilité par l’utilisation d’une aiguille 16G avec laquelle un tunnel transitoire est formé jusqu’au plan de la capsule thyroïdienne. L’usage du bistouri est donc obsolète. Puis, sous guidage échographique, le pistolet est avancé jusqu’au bord du nodule thyroïdien, et un stylet est poussé manuellement dans le nodule, ce qui réduit notablement les risques de blessure des organes avoisinants par rapport au pistolet automatique. Une fois en place dans le nodule, une canule coupante recouvre le stylet, déclenchée manuellement et projetée par un ressort. Deux à trois passages sont effectués. Il est fort utile sur le plan anatomopathologique que le prélèvement inclut la capsule du nodule et non seulement sa partie centrale. En fin de procédure, une compression manuelle de 10 minutes est effectuée et l’absence d’hématome vérifié par échographie. Des antalgiques de palier I (paracétamol) peuvent être prescrits au décours du geste mais ne sont la plupart du temps pas utiles. Le temps total d’une procédure est d’environ 40 minutes contre 20 en cytoponction.

Douleur liée au geste
N. Nasrollah et al. (9) ont comparé l’inconfort et la tolérance de la microbiopsie et de la cytoponction chez 66 patients. Quatre vingt quinze pour cent d’entre eux ont exprimé une douleur locale pendant les deux procédures, modérée dans 87 % des cas pour la microbiopsie. Après le geste, une douleur était rapportée par 29 % des patients après cytoponction et 45 % après microbiopsie. Les deux procédures étaient jugées tolérables respectivement dans 82 et 83 % des cas.

Place dans les nodules non-diagnostiqués (Bethesda I)
Deux publications principales ont comparé l’efficacité diagnostique d’une deuxième cytoponction versus microbiopsie en cas de premier prélèvement cytologique non-diagnostique. Pour D.G. Na et al. (10), chez 64 patients, une seconde cytoponction avait également un résultat non-diagnostique dans 28 % des cas contre seulement 2 % en microbiopsie. J.S. Yeon et al. (11) rapportent des résultats similaires, respectivement 18 et 0,6 % de seconds résultats non-diagnostiques.

Place dans les nodules comportant des atypies de signification indéterminée (Bethesda III)
DG Na et al. ont également étudié l’apport de la microbiopsie dans cette catégorie. Chez 161 patients, le taux de seconds prélèvements non conclusifs (Bethesda III, IV, V) était de 49 % en cas de cytoponction contre 27 en microbiopsie.

Place dans les nodules à type de néoplasme folliculaire (Bethesda IV)
J.S. Yoon et al. (12) ont étudié les résultats histologiques après chirurgie chez 107 patients ayant eu une cytoponction et 107 autres patients ayant eu une microbiopsie ramenant à chaque fois un matériel à type de néoplasme folliculaire. Ils ont trouvé que le taux réel de malignité était très supérieur dans le groupe microbiopsie par rapport au groupe cytoponction, respectivement 58 % versus 28 %. Le nombre de chirurgies inutiles était de 4 % versus 26.

Faut-il généraliser la microbiopsie en première intention dans les nodules échographiquement suspects ?
P. Trimboli et al. (13) ont étudié l’efficacité diagnostique des deux techniques de prélèvement sur 41 cytoponctions et 31 microbiopsies dont l’aspect échographique des nodules était suspect (TI-RADS 4B). Ils rapportent une exactitude diagnostique significativement différente de 78 % pour la cytoponction et 97 % pour la microbiopsie. De manière similaire, E.J. Ha et al. (14) avaient montré que lorsqu’un nodule était suspect en échographie, avec un résultat de cytoponction initialement bénin, 32 % d’entre eux correspondaient en réalité à des carcinomes en histologie définitive, tous démontrés ou suspectés en microbiopsie.

Conclusion
Le pistolet de microbiopsie semi-automatique permet un geste de prélèvement des nodules thyroïdiens dans des conditions de sécurité satisfaisantes et d’inconfort global peu différent de celui de la cytoponction. La durée en est plus longue et le coût total un peu supérieur (94,75 € versus 56,35 €). Dans les nodules de catégorie Bethesda I et III, le taux de second prélèvement non diagnostique ou non conclusif est nettement moins important en microbiopsie qu’en cytoponction. Dans les nodules Bethesda IV, une microbiopsie ramenant un résultat à type de néoplasme folliculaire augmente notablement le risque de carcinome et oriente vers une chirurgie. Enfin, dans les nodules échographiquement suspects, une cytoponction bénigne ne doit plus être considérée comme rassurante mais au minimum faire effectuer une seconde cytoponction, voire une microbiopsie, plus efficace. Il est donc grand temps de réhabiliter la microbiopsie thyroïdienne en seconde intention après cytoponction non-diagnostique, indéterminée ou en cas de discordance avec l’échographie.

Références

1. Bongiovanni M, Spitale A, Faquin WC et al. Acta Cytol 2012;56(4):333-9.
2. Boey J, Hsu C, Collins RJ et al. A prospective controlled study of fine-needle aspiration and Tru-cut needle biopsy of dominant thyroid nodules. World J Surg 1984;8(4):458-65.
3. Silverman JF, West RL, Finley JL et al. Fine-needle aspiration versus large-needle biopsy or cutting biopsy in evaluation of thyroid nodules. Diagn Cytopathol 1986;2(1):25-30.
4. Sarafian V, Chossière D, Hirtz L et al. Nodules thyroïdiens – Approche histologique réalisée sur microbiopsies au pistolet automatique – Etude préliminaire. Ann Endocrinol 2001;62(3):230-4.
5. Liu Q, Castelli M, Gattuso P, Prinz RA. Simultaneous fine-nee-dle aspiration and core-needle biopsy of thyroid nodules. Am Surg 1995;61(7):628-33.
6. Quinn SF, Nelson HA, Demlow TA. Thyroid biopsies : fine needle aspiration biopsy versus spring-activated core biopsy need in 102 patients. J Vasc Interv Radiol 1994;5(4):619-23.
7. Sabel MS, Haque D, Velasco JM et al. Use of ultrasound guided fine needle aspiration biopsy in the management of thyroid disease. Am Surg 1998;64(8);738-42.
8. Cibas ES & Ali SZ. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Thyroid 2009;19(11):1159-65.
9. Nasrollah N, Trimboli P, Rossi F et al. Patient’s comfort with and tolerability of thyroid core needle biopsy. Endocrine 2014;45(1):79-83.
10. Na DG, Kim JH, Sung JY et al. Core-needle biopsy is more useful than repeat fine-needle aspiration in thyroid nodules read as nondiagnostic or atypia of undetermined significance by the Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Thyroid 2012;22(5):468-75.
11. Yeon JS, Baek JH, Lim HK et al. Thyroid nodules with initially nondiagnostic cytologic results: the role of core-needle biopsy. Radiology 2013;268(1):274-80.
12. Yoon RG, Baek JH, Lee JH et al. Diagnosis of Thyroid Follicular Neoplasm: Fine-Needle Aspiration Versus Core-Needle Biopsy. Thyroid 2014;24(11):1612-17.
13. Trimboli P, Nasrollah N, Guidobaldi L et al. The use of core needle biopsy as first-line in diagnosis of thyroid nodules reduces false negative and inconclusive data reported by fine-needle aspiration. World J Surg Oncol 2014;:12:61.
14. Ha EJ, Baek JH, Lee JH et al. Sonographically suspicious thyroid nodules with initially benign cytologic results: the role of a core needle biopsy. Thyroid 2013;23(6):703-8.

Épigénomique et pathologies thyroïdiennes
Frédérique Savagner (Toulouse)

À l’heure où la carte de référence de l’épigénome humain vient de paraître (1), il est intéressant de faire le point sur les différents travaux qui ont émaillé l’épigénome des pathologies thyroïdiennes. L’influence épigénétique est exercée par trois mécanismes : modifications des histones (acétylation et méthylation principalement) et méthylation des îlots CpG de l’ADN, permettant la régulation de la compaction de la chromatine et ainsi l’accessibilité des facteurs de transcription sur l’ADN ; action des microARNs qui réalisent une régulation post transcriptionnelle par inhibition de la synthèse protéique. L’expression de près de la moitié des protéines codées pour le génome humain est ainsi régulée de façon tissu-spécifique par des mécanismes épigénétiques. Parmi les mécanismes habituels, une hyperméthylation des îlots CpG et une désacétylation des histones (en particulier du résidu lysine en 27 de l’histone H3) conduisent à l’extinction de l’expression génique. Le consortium international de l’épigénome humain (IHEC, International Human Epigenoma Consortium) a maintenant décrit l’épigénome de 111 types cellulaires et leur réseau de régulation (expression des méthylases, acétylases, etc.) permettant de capter la diversité de l’épigénome et d’identifier la combinaison de marqueurs épigénétiques reflétant au mieux la fonction spécifique de chaque cellule. Les auteurs font état de 15 signatures épigénétiques principales représentant la dynamique de cette régulation et permettant d’envisager l’exploration de l’impact de l’âge et de l’état nutritionnel sur l’expression tissu-spécifique des pathologies. La réversibilité des modifications épigénétiques ouvre le champ aux thérapeutiques de la dynamique épigénétique tels les inhibiteurs de méthyltransférases de l’ADN ou les anti-HDAC (histone déacetylases).

Dans le cadre de la pathologie thyroïdienne, l’exploration de l’épigénome a d’abord été associée au développement tumoral. Les aberrations de méthylation des îlots CpG de l’ADN sont liées à une diminution spécifique de l’expression de gènes suppresseurs de tumeurs tels PTEN, RASSF1A, TIMP3, SLC5A8 (NIS), TSHR, DAPK, RAPbeta2 et RAP1GAP ou, au contraire, à la surexpression d’oncogènes (2). Le statut de méthylation de ces gènes sert ainsi à la fois de marqueurs de progression tumorale et de sensibilité aux thérapeutiques (3). C’est particulièrement le cas des cancers anaplasiques pour lesquels des thérapies par anti-HDACl permettent actuellement de stopper la progression tumorale (4). Dans les cancers thyroïdiens différenciés, l’analyse du statut épigénétique lié à l’expression de NIS, montre à la fois une hyperméthylation des îlots CpG du promoteur de ce gène (5) et une déacétylation des différents histones environnant ce promoteur. Il est démontré que la présence de la mutation BRAF V600E est corrélée au maintient des histones dans un état déacétylé conduisant ainsi à la perte d’expression du transporteur NIS (6). L’utilisation combinée de thérapies ciblant la voie BRAF et d’anti-HDAC, chez les patients présentant un cancer papillaire avec mutation BRAF, est alors pertinente pour assurer la restauration de l’expression de NIS.

Dans les pathologies thyroïdiennes auto-immunes, l’implication de mécanismes épigénétiques est de découverte plus récente mais semble essentielle au développement de ces pathologies liées initialement à des gènes de susceptibilité tels le récepteur de la TSH et la thyroglobuline. Un mécanisme épigénétique peut ainsi amplifier l’effet d’un variant non pathogène. C’est le cas du gène de la thyroglobuline pour lequel une modification de l’état de méthylation des histones situés au niveau du promoteur de ce gène conduit à la fixation du facteur IRF1 (Interferon regulatory factor 1) sur le promoteur, uniquement en présence du polymorphisme de susceptibilité à la maladie de Basedow (7). La même équipe a depuis identifié un mécanisme de susceptibilité aux pathologies thyroïdiennes auto-immunes, pour le gène du récepteur de la TSH. La présence d’un polymorphisme homozygote dans l’intron 1 du gène TSHR le rend sensible au recrutement d’un répresseur transcriptionnel en présence de modifications épigénétiques du résidu lysine de l’histone H3 (8). L’interféron alpha étant maintenant connu comme un inducteur majeur du remodelage chromatinien (9), les interactions génétiques – épigénétiques semblent cruciales pour le développement des pathologies auto-immunes, dans un contexte d’infection virale. Ces différents travaux ouvrent ainsi le champ thérapeutique des pathologies thyroïdiennes en ciblant maintenant les modificateurs de la dynamique épigénétique que ce soit pour des pathologies tumorales ou auto-immunes.

Références

1. Kundaje A, Meuleman W, Ernst J et al. 2015 Integrative analysis of 111 reference human epigenomes. Nature 518:317-30.
2. Rodriguez-Rodero S, Fernandez AF, Fernandez-Morera JL et al. 2013 DNA methylation signatures identify biologically distinct thyroid cancer subtypes. J Clin Endocrinol Metab 98:2811-21.
3. Xing M. 2007 Gene methylation in thyroid tumorigenesis. Endocrinology 148:948-53.
4. Lin SF, Lin JD, Chou TC, Huang YY, Wong RJ. 2013 Utility of a histone deacetylase inhibitor (PXD101) for thyroid cancer treatment. PLoS One 8:e77684.
5. Galrao AL, Sodre AK, Camargo RY et al. 2013 Methylation levels of sodium-iodide symporter (NIS) promoter in benign and malignant thyroid tumors with reduced NIS expression. Endocrine 43:225-9.
6. Zhang Z, Liu D, Murugan AK, Liu Z, Xing M. 2014 Histone deacetylation of NIS promoter underlies BRAF V600E-promoted NIS silencing in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 21:161-73.
7. Stefan M, Jacobson EM, Huber AK et al. 2011 Novel variant of thyroglobulin promoter triggers thyroid autoimmunity through an epigenetic interferon alpha-modulated mechanism. J Biol Chem 286:31168-79.
8. Stefan M, Wei C, Lombardi A et al. 2014 Genetic-epigenetic dysregulation of thymic TSH receptor gene expression triggers thyroid autoimmunity. Proc Natl Acad Sci U S A 111:12562-7.
9. Ivashkiv LB, Donlin LT. 2014 Regulation of type I interferon responses. Nat Rev Immunol 14:36-49.

L’interventionnel non chirurgical en pathologie thyroïdienne
Hervé Monpeyssen (Neuilly)

Classiquement, le traitement des nodules thyroïdiens bénins relève de la médecine nucléaire en cas de formation hyperfonctionnelle, de l’alcoolisation en cas de lésion kystique et dans la majorité des cas de la chirurgie (1). Un siècle après la description de la thyroïdectomie par Théodore Kocher, la technique est parfaitement au point et donne les résultats qu’on en attend.

Pourtant, depuis une quinzaine d’années on recherche des alternatives à la chirurgie car :

– c’est une pratique imposant une anesthésie, une hospitalisation et un arrêt de travail ;

– elle garde des complications, en nombre constant, avec un préjudice esthétique pas toujours pris en compte.

Par ailleurs, les patients ont changé, aidés en cela par des réseaux sociaux structurés et influents. Certains sont en particuliers devenus réticents aux substitutions définitives et craignent les cicatrices (ce qui explique le développement de la chirurgie robotique).

Enfin, la période de disette ne permet plus la prise en charge annuelle par la collectivité de 40 000 thyroïdectomies dont on estime à 10 000 celles qui ne relèvent pas des indications clairement définies par les conférences de consensus.

Les micro-ondes et la cryothérapie étant au stade expérimental, nous disposons de trois techniques de thermoablation qui ont en commun :

– le même principe physique : l’élévation focale de la température à 85°C pour obtenir la carbonisation centrale du nodule et à 65°C pour détruire les vaisseaux de sa couronne périphérique, le privant ainsi d’une possibilité de regrossir ensuite ;

– la nécessité d’une analgésie par anesthésie de la capsule complétée le plus souvent par une sédation consciente (impliquant un anesthésiste avec une consultation d’anesthésiologie préopératoire), le patient devant pouvoir répondre aux questions ;

– un guidage échographique constant afin de vérifier l’avancement de la procédure et l’absence de risque d’atteinte des structures avoisinantes ;

– la prise en charge en secteur ambulatoire avec arrêt d’activité le jour de la procédure. Lors de la sortie une ordonnance d’analgésique adaptée est remise avec un numéro d’urgence et un RDV dans les 72 heures suivantes ;

– une sélection rigoureuse des nodules éligibles au traitement

• nodule ponctionné à 2 reprises classe II de Bethesda
• nodule volumineux ou gênant, en progression volumétrique
• nodule échographiquement expertisé par l’opérateur pour choisir l’une des trois techniques, repérer les « zones danger » (œsophage, pneumogastrique [figure 1], sympathique cervical, interpositions vasculaires), programmer une évacuation initiale de zone liquidienne, prévoir la disposition du patient selon la localisation du nodule…
• chez un patient ne souhaitant pas bénéficier d’une chirurgie (ou d’un traitement IRAthérapique en cas de nodule fonctionnel) et acceptant de financer la procédure, en absence de prise en charge par les caisses d’assurance maladie.

Figure 1. Nerf pneumogastrique (x) gauche à distance du nodule à traiter.

Ces trois techniques sont :

LE LASER (2) : la chaleur est véhiculée par des fibres (2 à 4) [figure 2] introduites au travers d’aiguilles dont le trajet est prédéterminé sur l’écran de contrôle [figure 3]. Ces fibres sont reliées à un générateur via une console affichant l’énergie délivrée par chaque fibre modulée à la demande de l’opérateur en fonction du résultat obtenu.

Figure 2. Introduction d’un fibre laser dans une aiguille positionnée dans un nodule.

Figure 3. En Mode B : aiguille en place selon trajet écho-déterminé. Fibre en action (zone échogène correspondant au dégagement de gaz de combustion).

LA RADIOFRÉQUENCE (3) : l’énergie est délivrée par une aiguille bipolaire, qui est mobilisée en fonction des zones traitées et de celles à détruire [figure 4]. Cette aiguille est réfrigérée dans toute sa partie non active par un liquide via une pompe péristaltique. La mobilité de l’aiguille permet une destruction plus complète du nodule.

Figure 4. Schéma de localisation de l’aiguille de radiofréquence avec zones « danger ».

L’ÉCHOTHÉRAPIE OU HIFU (ultrasons focalisés de haute intensité) [4] est une technique non intrusive. Les ultrasons sont focalisés et délivrés en transcutané par un transducteur spécifique hébergeant une sonde d’échographie classique permettant le réglage initial et le suivi de la procédure [figure 5]. C’est une combustion en « grains de riz », la zone à traiter étant informatiquement déterminée au début de l’acte. Dans les 3 cas, un contrôle échographique Mode B et Doppler est réalisé en fin de procédure [figure 6], éventuellement sensibilisé par une injection de produits de contraste ultrasonores. Un pansement réfrigéré est disposé pour éviter les phénomènes douloureux (éventuellement complété par une injection de corticoïdes.) Ces trois techniques ont des avantages respectifs (5), la non intrusion pour la HIFU, la possibilité de traiter de plus grosses tumeurs pour la radiofréquence, un coût un peu moindre pour le laser. C’est l’opérateur qui choisira la plus appropriée lors des consultations préalables. Il doit justifier d’une expertise robuste en échographie et en interventionnel ; il doit avoir appris les différentes techniques dans les centres de référence. Les publications traitant de ces 3 techniques indiquent une réduction de volume nodulaire de 50 à 80 %.

Notre équipe dispose des trois systèmes de traitement. Les résultats de la première étude seront exposés lors du Congrès de la SFE (7-10 octobre).

Figure 5. Procédure HIFU. Transducteur de traitement en cours de positionnement.

Figure 6. Nodule avant traitement (image gauche) et après procédure laser (72 heures). Parenchyme nodulaire devenu hypoéchogène et dévascularisé.

Références bibliographiques

1. Gharib H, Hegedus L, Pacella CM, Baek JH, Papini E. Clinical review: Nonsurgical, image-guided, minimally invasive therapy for thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(10):3949-57.
2. Papini E, Guglielmi R, Bizzarri G et al. Treatment of benign cold thyroid nodules: a randomized clinical trial of percutaneous laser ablation versus levothyroxine therapy or follow-up. Thyroid 2007;17(3):229-35.
3. Baek JH, Kim YS, Lee D, Huh JY, Lee JH. Benign predominantly solid thyroid nodules: prospective study of efficacy of sonographically guided radiofrequency ablation versus control condition. AJR Am J Roentgenol 2010;194(4):1137-42.
4. Kovatcheva RD, Vlahov JD, Stoinov J, Zaletel K. Benign Solid Thyroid Nodules: US-guided High-Intensity Focused Ultrasound Ablation-Initial Clinical Outcomes. 2015;276(2):597-605.
5. Ha EJ, Baek JH, Kim KW et al. Comparative efficacy of radiofrequency and laser ablation for the treatment of benign thyroid nodules: systematic review including traditional pooling and bayesian network meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(5):1903-11.

L’incidence des cancers thyroïdiens est liée à celle de l’échographie et de la cytoponction
Bernard Goichot (Strasbourg)

D’après Zevallos JP Hartman CM, Kramer JR, Sturgis EM, Chiao EY. Increased thyroid cancer incidence corresponds to increased use of thyroid ultrasound and fine-needle aspiration : a study of the Veterans Affairs Health Care System. Cancer 2015;121(5):741-6.

Plusieurs études récentes ont montré une augmentation de l’incidence des cancers thyroïdiens dans les pays développés ces 30 dernières années. Les données du registre américain SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) ont ainsi mis en évidence un triplement de cette incidence entre 1975 et 2009. Retrouvés dans toutes les études, ces résultats suscitent cependant certaines controverses concernant la réalité de cette augmentation, un certain nombre de données allant dans le sens d’une plus grande détection du nombre de cas liée à des modifications des pratiques médicales. Deux études, toujours américaines, ont ainsi montré que le risque de cancer thyroïdien était lié au niveau socio-culturel et au niveau de protection sociale, suggérant que l’augmentation de l’incidence observée était bien liée à une meilleure détection des cas. Mais d’autres études ont montré que l’augmentation de l’incidence concerne tous les stades, ce qui plaide contre un biais de dépistage. L’intérêt de cette nouvelle étude est qu’elle porte sur une population homogène de Vétérans, pris en charge dans un système de santé spécifique. Elle permet donc d’étudier en parallèle l’évolution des pratiques médicales et l’incidence des cancers thyroïdiens. L’étude a porté sur la période 2000-2012 et sur une population totale de plus de 10 millions de personnes dépendant de ce système de santé. Durant cette période, 157 000 patients ont bénéficié d’une échographie thyroïdienne et un peu plus de 15 000 d’une cytoponction (dans les 2 cas, seul le 1^er examen était compté pour chaque patient). Sur l’ensemble de la population, 8 877 cas de cancers thyroïdiens ont été diagnostiqués. Entre 2000 et 2012, le nombre de cancers est passé de 331 à 870 (x 2,63), alors que le nombre d’échographies a été multiplié par 4,77 et celui des cytoponctions par 8,12. À noter de plus que 30 % des patients pris en charge pour un cancer thyroïdien n’avaient pas eu l’échographie et la cytoponction dans le système de santé des Vétérans.

À n’en pas douter, cette nouvelle étude devrait provoquer les mêmes controverses que celles que l’on a connues notamment pour le cancer de la prostate ou celui du sein. Les termes utilisés par les auteurs, « surdiagnostics » de maladies « infra-cliniques » devraient cependant être employés avec prudence, car la question n’est pas de poser trop de diagnostics de cancers thyroïdiens, dont on sait bien que l’immense majorité est actuellement diagnostiquée à un stade pré-clinique, ce qui contribue sans aucun doute à son excellent pronostic (seuls les papillaires semblent concernés par cette augmentation d’incidence), mais bien celle du bénéfice apporté au patient par un diagnostic précoce par rapport à tous les inconvénients induits par un diagnostic de cancer qui ne se serait pas exprimé au cours de la vie du patient et pour lequel il va subir les effets indésirables physiques (chirurgie, etc.) et psychologiques. Le coût pour la société n’a par ailleurs, à notre connaissance, jamais été évalué. Il ne fait pas de doute que la situation en France est probablement pire compte tenu de la pratique extrêmement large de l’échographie thyroïdienne dans un système de soins où rien ne limite son utilisation… pour le moment. La communauté endocrinologique française serait sans doute bien inspirée de se saisir de ce sujet pour essayer de définir des bonnes pratiques consensuelles et raisonnables avant que le financeur se substitue au médecin.

Incidentalomes thyroïdiens dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 1
Fritz-Line Velayoudom-Cephise (Point-à-Pitre)

D’après Lodewijk L, Bongers PJ, Kist JW et al. Thyroid incidentalomas in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Eur J Endocrinol 2015;172(4):337-42.

Nous disposons de peu de données sur la prévalence des tumeurs thyroïdiennes dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1). D’après les recommandations de l’Endocrine Society publiées en 2012, les tumeurs thyroïdiennes identifiées chez les sujets ayant une NEM1 sont à considérer comme des incidentalomes. Leur fréquence est évaluée à plus de 25 % (1).

L’objectif de ce travail néerlandais était d’évaluer la prévalence des incidentalomes thyroïdiens dans une population de sujets ayant une NEM1 (n = 102) comparée à celle d’une population contrôle sans NEM1 ayant bénéficié d’une échographie thyroïdienne (n = 201). Après appariement selon le sexe et l’âge, les données de 95 sujets de chaque groupe étaient comparées. L’expression de la ménine dans le tissu thyroïdien tumoral des sujets NEM1 a été analysée par immunohistochimie.

Les incidentalomes thyroïdiens étaient décrits chez 45 % des sujets NEM1 et 51 % des sujets contrôles. La fréquence des lésions décrites en échographie était similaire dans le groupe NEM1 comparé au groupe sans NEM1, avec respectivement : des goitres multinodulaires dans 26 et 31 % des cas, des nodules uniques dans 15 et 17 %, des nodules kystiques dans 4 % pour les 2 groupes. Il n’y avait pas non plus de différence en termes de taille des nodules au sein des 2 groupes (médiane à 6 mm versus à 8 mm).

Après analyse histologique (disponible chez 17 sujets NEM1), les adénomes folliculaires et dysplasies nodulaires étaient les lésions les plus fréquentes. L’analyse immunohistochimique a mis en évidence une expression conservée de la ménine dans le tissu thyroïdien tumoral des sujets NEM1.

Un microcarcinome médullaire de la thyroïde et un microcarcinome folliculaire étaient décrits. Dans la NEM1, la perte de fonction du 2^e allèle du gène MEN1 est responsable de la survenue des tumeurs puisque la ménine, protéine suppresseur de tumeur, n’est plus fonctionnelle. Toutefois, dans les quelques cas rapportés de carcinomes thyroïdiens diagnostiqués dans la NEM1, il n’a pas été mis en évidence de perte d’hétérozygotie du gène, ce qui suggère l’absence de relation causale entre NEM1 et carcinome thyroïdien (2, 3, 4). En définitive, la prévalence des incidentalomes thyroïdiens chez les sujets ayant une NEM1 est similaire à celle des sujets contrôles. Ces nodules thyroïdiens doivent être pris en charge selon les mêmes modalités que chez la population indemne de NEM1. Les résultats de cette étude cas-contrôles sont en accord avec les conclusions des recommandations de l’Endocrine Society de 2012.

Références bibliographiques

1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97(9):2990-3011.
    
2. Kim HJ, Park JS, Kim CS et al. A case of multiple endocrine neoplasia type 1 combined with papillary thyroid carcinoma. Yonsei Med J 2008;49:503-6.
    
3. Desai D, McPherson LA, Higgins JP, Weigel RJ. Genetic analysis of a papillary thyroid carcinoma in a patient with MEN1. Ann Surg Oncol 2001;8(4):342-6.
    
4. Vortmeyer AO, Lubensky IA, Skarulis M et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: atypical presentation, clinical course, and genetic analysis of multiple tumors. Mod Pathol 1999;12(9):919-24.
    

Sélénium et fonction thyroïdienne
Fritz-Line Velayoudom-Cephise (Pointe-à-Pitre)

D’après Winther HK, Bonnema SJ, Cold F et al. Does selenium supplementation affect thyroid function? Results from a randomized, controlled, double-blinded trial in a Danish population. Eur J Endocrinol 2015;172(6):657-67.

Le sélénium (Se) est un oligo-élément retrouvé dans des protéines impliquées dans la synthèse et le métabolisme des hormones thyroïdiennes : les iodothyronines désiodases qui catalysent la conversion de la T4 en T3, la péroxydase d’action antioxydante et la thiorédoxine réductase impliquée dans la différenciation tissulaire. Le statut en Se varie selon la prise alimentaire d’une population à l’autre. L.B. Rasmussen et al. avaient décrit une association inverse entre les concentrations plasmatiques de Se, le volume thyroïdien et la fréquence des goitres en 2011 (1).

L’objectif de ce travail danois était d’évaluer les effets de la supplémentation en Se sur la fonction thyroïdienne, dans des conditions d’apport diététique suffisant en Se. Ce travail a été réalisé à partir de l’étude DK-PRECISE (Danish PREvention of Cancer by Intervention with SElenium). Cette étude est prospective, randomisée, contrôlée, en double aveugle. Étaient exclus les sujets ayant une altération de la fonction rénale ou hépatique, un cancer, une infection VIH, un traitement immunosuppresseur ou des compléments alimentaires contenant du Se, administrés dans les 6 mois avant l’étude.

Les données de 4 groupes de sujets étaient analysées : 1 groupe placebo (n = 126), 1 groupe recevant 100 ?g de Se (n = 124), 1 groupe recevant 200 ?g de Se (n = 122) et 1 groupe recevant 300 ?g de Se (n = 119). Tous les sujets ont bénéficié d’un dosage plasmatique de Se, TSH, T3 et T4 libres à l’inclusion, à 6 mois et 5 ans. Aucune différence n’était notée entre les 4 groupes en termes de caractéristiques cliniques. Le nombre de sujets décédés lors du suivi n’était pas significativement différent non plus. Une analyse binaire comparait les sujets traités par Se et les sujets traités par placebo. Une analyse par dose comparait les résultats obtenus en fonction des doses croissantes de Se reçues.

Vingt-quatre sujets ont présenté des effets indésirables : chute de cheveux, réaction cutanée ou rainures des ongles. Néanmoins, il n’y avait pas de différence de survenue de ces effets en analyse binaire. Ces effets n’étaient pas non plus significativement liés à la dose de Se.

De façon attendue, les concentrations plasmatiques étaient augmentées chez les sujets traités par Se et ce, de façon dose dépendante. Cette augmentation des concentrations de Se était surtout observée les 6 premiers mois de traitement puis une phase de plateau était constatée. En analyse binaire, le Se n’avait pas d’impact sur la TSH, la T3 ni la T4 dans le groupe traité comparé au groupe placebo. L’analyse tenant compte des doses, a mis en évidence une diminution de la TSH et de la T4 inversement associée à la dose reçue de Se durant les 5 ans de l’étude. Chaque augmentation de dose du Se de 100 ?g/J de Se diminuait la TSH et la T4 respectivement de 0,066 mU/l et 0,11 pmol/l.

Ces résultats sont discordants avec ceux de l’étude anglaise UK-PRECISE (2) qui portait sur moins de sujets (n = 368) avec un suivi plus court (6 mois) et qui n’avait pas mis en évidence d’impact du Se sur la fonction thyroïdienne.

Ici, les auteurs rappellent que les mécanismes d’action du Se sur la fonction thyroïdienne ne sont pas identifiés. Ils évoquent le rôle supra-physiologique et potentiellement toxique du Se sur le métabolisme des hormones thyroïdiennes ce qui explique l’effet dose-dépendant. Un impact direct du Se sur l’hypophyse à type de feed-back négatif est évoqué, expliquant la baisse de TSH.

Une limite de l’étude est l’absence d’évaluation de l’auto-immunité thyroïdienne dans les 4 groupes. En conclusion, la supplémentation en Se affecte la fonction thyroïdienne de façon dose dépendante et doit conduire à la prudence dans le choix des indications et des posologies administrées. En effet, de nombreux travaux suggèrent son intérêt dans l’orbitopathie basedowienne et les thyroïdites auto-immunes mais il n’y a aucun consensus validant les modalités d’administration du Se dans ce contexte.

Références bibliographiques

1. Rasmussen LB, Schomburg L, Köhrle J et al. Selenium status, thyroid volume, and multiple nodule formation in an area with mild iodine deficiency. Eur J Endocrinol 2011;164(4):585-90.
    
2. Rayman MP, Thompson AJ, Bekaert B et al. Randomized controlled trial of the effect of selenium supplementation on thyroid function in the elderly in the United Kingdom. Am J Clin Nutr 2008;87(2):370-8.

Image commentée
J. Sarfati et L. Leenhardt (Paris)

Patiente de 40 ans présentant un hippocratisme digital dans le cadre d’une ostéopathie hypertrophiante (OHA) associée à un carcinome vésiculaire différencié invasif de la thyroïde. L’évolution a été marquée par la survenue d’une récidive locale réfractaire à l’iode, opérée et radiothérapée. Des hémoptysies obligeant à de multiples embolisations témoignent d’une atteinte pulmonaire sans qu’il n’ait été mis en évidence de cancer primitif pulmonaire ni bronchique. Le dosage du VEGF (Vascular endothelial growth factor) était normal. L’OHA est un syndrome paranéoplasique rare associant des douleurs articulaires, osseuses, des appositions périostées des os longs et un hippocratisme digital. Elle s’intègre classiquement dans le cadre de pathologies broncho-pulmonaires et est exceptionnellement associée à un cancer de la thyroïde (1).

Références bibliographiques

1. Tavarelli M, Sarfati J, De Gennes C et al. Hypertrophic osteoarthropathy and follicular thyroid cancer: a rare paraneoplastic syndrome, European Thyroid Journal, accepted submission. Eur Thyroid J

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