1- Karine Clément N’excluons pas formellement la chirurgie bariatrique chez les patients porteurs d’obésité génétique par mutation du récepteur de la leptine !
Une obésité sévère et précoce, une impulsivité alimentaire et un hypogonadisme central sont le triumvirat clinique des mutations homozygotes du gène de la leptine et de son récepteur LEPR, principalement retrouvées dans des familles consanguines. La prise en charge des patients porteurs de mutations LEPR est délicate car ils ne peuvent pas bénéficier du traitement leptine et la chirurgie bariatrique expose à des risques du fait de l’impulsivité alimentaire sévère comme pour les obésités génétiques hypothalamiques. Néanmoins, ce cas clinique d’un patient porteur d’une nouvelle mutation homozygote du LEPR (-isodisomie paternelle du chromosome 1 qui correspond à la transmission de deux allèles paternels porteurs d’une mutation hétérozygote de LEPR-), suggère que cette technique n’est pas à exclure formellement [1]. En effet chez ce patient, capable de suivre les recommandations inhérentes à cette chirurgie, la pose d’un anneau gastrique a été assez efficace pour induire et maintenir une perte de 40 kg de poids à l’âge adulte, entraînant un bénéfice clinique important même si ce patient reste obèse. [1] Le Beyec J, Cugnet-Anceau C, Pépin D, Alili R, Cotillard A, Lacorte JM, Basdevant A, Laville M, Clément K 2013. Homozygous leptin receptor mutation due to uniparental disomy of chromosome 1: response to bariatric surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:397-402.
2- Joëlle Cohen-Tannoudji Get SET for reproduction: le récepteur de la GnRH a enfin trouvé un partenaire
La GnRH régule la fonction gonadotrope hypophysaire en activant un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui, chez les mammifères, est dépourvu de queue carboxy terminale. Cette particularité structurale, unique dans la famille des GPCRs, lui confère une insensibilité à la beta-arrestine et aux autres mécanismes classiques de régulation. Les mécanismes qui régulent la signalisation de ce récepteur demeurent donc très peu connus. L’équipe Physiologie de l’Axe Gonadotrope de l’Unité BFA (CNRS-Université Paris Diderot) a identifié pour la première fois un partenaire du récepteur de la GnRH, la protéine SET. Cette protéine SET, d’abord décrite comme un facteur de transcription et un inhibiteur de la phosphatase 2A, a été identifiée en 2006 comme une molécule freinant la signalisation du récepteur muscarinique de type M3 [1]. L’équipe montre ici que SET interagit avec le premier et le troisième domaine intracellulaire du récepteur de la GnRH [2]. Cette interaction agit comme un commutateur, favorisant une réorientation de la signalisation de la voie calcique vers la voie AMPc. La conséquence est une augmentation de l’expression d’un des gènes régulés par la GnRH via la voie AMPc, celui codant son propre récepteur. In vivo, SET pourrait ainsi jouer un rôle décisif dans l’augmentation de la réceptivité de la cellule gonadotrope à la GnRH et la mobilisation de la voie AMPc, deux événements qui s’observent quelques heures avant la décharge ovulatoire. [1] Simon V, Guidry J, Gettys TW, Tobin AB, Lanier SM (2006). The proto-oncogene SET interacts with muscarinic receptors and attenuates receptor signaling. J Biol Chem 281:40310-40320.
[2] Schang AL, Granger A, Querat B, Bleux C, Cohen-Tannoudji J, Laverrière JN (2012). GATA2-induced silencing and LIM-Homeodomain protein-induced activation are mediatedby a bi-functional response element in the rat GnRH receptor gene. Mol Endocrinol 27:74-91.
3- Muriel Coupaye; Maïthé Tauber; Christine Poitou L’hormone de croissance change aussi le phénotype adulte des personnes avec syndrome de Prader Willi, pas seulement celui des enfants
et des adolescents
L’hormone de croissance change aussi le phénotype adulte des personnes avec syndrome de Prader Willi, pas seulement celui des enfants et des adolescents
Les bénéfices de l’hormone de croissance (GH) ne sont plus à démontrer chez les enfants avec syndrome de Prader Willi (SPW), sur la croissance mais aussi sur la composition corporelle [1]. Les équipes de Maïthé Tauber et Christine Poitou se sont demandé si l’effet de la GH administrée dans l’enfance et/ou l’adolescence persistait à l’âge adulte chez des personnes avec SPW ayant arrêté le traitement depuis plusieurs années. Elles ont donc étudié la composition corporelle et le bilan métabolique de 64 adultes porteur d’un SPW et qui n’étaient pas traités par GH. Vingt avaient été traités par GH dans l’enfance et/ou l’adolescence (groupe T), 44 n’avaient pas été traités (groupe C). L’IMC moyen, le pourcentage de masse grasse et l’indice HOMA-IR des personnes du groupe T étaient significativement plus bas que chez ceux du groupe C [2]. La GH prescrite dans l’enfance et l’adolescence pourrait ainsi laisser une « empreinte métabolique » chez les personnes avec SPW, notamment en facilitant l’initiation et le maintien d’une activité physique, en structurant le suivi pédiatrique, mais peut être aussi en modifiant durablement la composition corporelle. [1] Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC, Tauber M, speakers contributors at the Second Expert Meeting of the Comprehensive Care of Patients with PWS 2008. Recommendations for the diagnosis and management of Prader-Willi syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93:4183-4197.
[2] Coupaye M, Lorenzini F, Lloret-Linares C, Molinas C, Pinto G, Diene G, Mimoun E, Demeer G, Labrousse F, Jauregi J, Laurier V, Basdevant A, Polak M, Thuilleaux D, Tauber M, Poitou C 2013. Growth hormone therapy for children and adolescents with prader-willi syndrome is associated with improved body composition and metabolic status in adulthood. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:E328-335.
4-Johnny Deladoëy; Caroline Hasselmann ACTH bioinactive, séquençage de l’exome vs biologie clinique : 1-0 à la mi-temps, en attendant la protéomique ?
Un diagnostic d’insuffisance surrénalienne primaire fut posé chez une fille de 4 ans et un garçon de 4 mois hospitalisés pour convulsions avec hypoglycémies, électrolytes normaux, cortisols effondrés et ACTHs élevées. Les gènes associés à une résistance à l’ACTH étaient normaux. Tous les patients rapportés avec mutation POMC ayant une ACTH indétectable, ce diagnostic ne fut pas initialement retenu. Cependant, le séquençage de l’exome (partie du génome codant les protéines) révéla que la jeune fille était hétérozygote composite pour les mutations POMC : un allèle nul et une nouvelle mutation p.R8C dans la séquence codant pour l’ACTH et l’?-MSH. Le garçon était homozygote pour la mutation p.R8C. L’ACTH mutant R8C était immunoréactive, expliquant les taux élevés d’ACTH trouvés chez les deux patients. Les peptides ACTH et ?-MSH mutants ne se liaient pas à leurs récepteurs cibles (MC2R, MC1R et MC4R) et n’induisaient aucune production intracellulaire d’AMPc. Ce sont les premiers cas documentés de déficit en glucocorticoïdes dûs à la sécrétion d’une molécule d’ACTH bioinactive, mais immunoréactive. Les mutations POMC doivent donc être envisagées chez les patients présentant des signes cliniques d’une telle mutation, même si la biologie évoque une résistance à l’ACTH apparente. Nos résultats démontrent la valeur de l’approche génomique lorsque les données cliniques et biochimiques ne sont pas consistantes [1]. [1] Samuels ME, Gallo-Payet N, Pinard S, Hasselmann C, Magne F, Patry L, Chouinard L, Schwartzentruber J, Rene P, Sawyer N, Bouvier M, Djemli A, Delvin E, Huot C, Eugene D, Deal CL, Van Vliet G, Majewski J, Deladoey J 2013. Bioinactive ACTH causing glucocorticoid deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:736-742.
5- Emmanuelle Duron IGF-1, IGFBP-3 et maladie d’Alzheimer : Un genre de déficit ou un déficit lié au genre ?
L’IGF-1, protéine effectrice de la GH, est impliquée dans la longévité. L’IGF-1 pourrait avoir un effet bénéfique dans la maladie d’Alzheimer (MA), en s’opposant aux mécanismes physiopathologiques responsables de cette maladie. Une étude réalisée à l’hôpital Broca (GH Paris centre, Université Paris Descartes), au centre de psychiatrie et neurosciences (Inserm U 894) et au centre de Recherche St-Antoine (Inserm U 938) a recherché les associations entre le système IGF-1 et la MA [1]. Six cent quatre vingt quatorze sujets âgés (218 hommes and 476 femmes) dont 481 ayant une plainte mnésique ont été inclus (troubles cognitifs légers ou MA). Le groupe sans troubles cognitifs était constitué de 213 sujets. Une association significative (après ajustement, entre autres, sur les paramètres nutritionnels) entre concentration sérique basse d’IGF-1 et d’IGFBP-3 et déficit cognitif a été mise en évidence uniquement chez les hommes. Ces résultats invitent à conduire une étude longitudinale pour déterminer si les concentrations d’IGF-1/IGFBP-3 sont des déterminants du déclin cognitif selon le genre et à élargir les pistes de recherche thérapeutique déjà amorcées [2] à la MA au stade précoce.
[1] Duron E, Funalot B, Brunel N, Coste J, Quinquis L, Viollet C, Belmin J, Jouanny P, Pasquier F, Treluyer J, Epelbaum J, le Bouc Y, Hanon O (2012). Insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-3 in Alzheimer’s disease. J Clin Endocrinol Metab 97:4673-4681.
[2] Baker LD, Barsness SM, Borson S, Merriam GR, Friedman SD, Craft S, Vitiello MV (2012). Effects of growth hormone-releasing hormone on cognitive function in adults with mild cognitive impairment and healthy older adults: results of a controlled trial. Arch Neurol 69:1420-1429.
6- Anne Paule Gimenez-Roqueplo; Claire Houzard Nouvelle année, heureux événement !
Après une longue gestation, voici enfin les résultats de l’étude prospective PGL-EVA ! Grâce à une cohorte exceptionnelle par sa taille (258 patients porteurs de mutations SDH : 124 SDHB, 96 SDHD, 18 SDHC, avec 113 cas index et 125 apparentés, sur 23 centres français) pour une pathologie rare, cette étude permet de déterminer la place des différentes techniques d’imagerie radiologiques et métaboliques [1]. Dans le bilan initial de porteurs de mutation SDHx, la meilleure association des examens d’imagerie pour détecter les localisations tumorales (phéochromocytomes et paragangliomes) comprend actuellement l’angio-IRM cervico-céphalique, le scanner thoraco-abdomino-pelvien et la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine. L’importance d’une relecture centralisée par des experts est également bien établie. Depuis 2005, les techniques d’imagerie ont largement évolué et c’est donc avec impatience que nous attendons la suite de cette étude avec les nouveaux traceurs TEP, plus sensibles et plus spécifiques tels que la DOPA ou le DOTANOC (dont on attend toujours la disponibilité en France) , avec une large exploitation des examens hybrides SPECT-CT ou TEP-CT. [1] Gimenez-Roqueplo AP, Caumont-Prim A, Houzard C, Hignette C, Hernigou A, Halimi P, Niccoli P, Leboulleux S, Amar L, Borson-Chazot F, Cardot-Bauters C, Delemer B, Chabolle F, Coupier I, Libé R, Peitzsch M, Peyrard S, Tenenbaum F, Plouin PF, Chatellier G, Rohmer V 2013. Imaging work-up for screening of paraganglioma and pheochromocytoma in SDHx mutation carriers: a multicenter prospective study from the PGL.EVA investigators. J Clin Endocriol Metab 98:162-173.
7–Lionel Groussin; Léopoldine Bricaire Pas de mutation de HRPT2 ? Recherchez une grande délétion !
Des mutations germinales du gène HRPT2 (CDC73) ont été identifiées dans 75% des cas de syndrome d’hyperparathyroïdie primaire associée aux tumeurs de la mâchoire (HPT-JT) et 14% des hyperparathyroïdies primaires isolées familiales (FIHP). Une délétion complète de ce gène a été récemment observée [1]. La présente étude, menée dans le cadre du Groupe des Tumeurs Endocrines, rapporte les données clinico-pathologiques et génétiques d’une cohorte française de 21 cas index atteints d’HPT en relation avec une mutation du gène HRPT2 [2]. Au moment du diagnostic d’HPT, l’âge médian était de 22 ans (14-65), la calcémie totale médiane de 3.18 mmol/L (2.8-4.3). 5 patients présentaient un carcinome parathyroïdien. 14 mutations différentes ont été identifiées par séquençage direct, dont 8 non rapportées. 7 patients (33%) étaient porteurs d’une grande délétion du gène HRPT2, soit complète, soit partielle. Aucune corrélation génotype-phénotype n’a pu être établie. Une grande délétion du gène HRPT2 a été identifiée chez 7% des patients dont la recherche de mutation par séquençage direct du gène s’est avérée négative. Si le séquençage direct est négatif, une recherche de grande délétion du gène HRPT2 doit donc être entreprise chez tous les patients avec un phénotype d’HPT-JT ou une FIHP, en cas de carcinome parathyroïdien, mais également en cas d’HPT d’allure sporadique d’autant plus qu’il s’agit d’un sujet jeune avec une hypercalcémie sévère au moment du diagnostic. [1] Cascón A, Huarte-Mendicoa CV, Javier Leandro-García L, Letón R, Suela J, Santana A, Boronat Costa M, Comino-Méndez I, Landa I, Sánchez L, Rodríguez-Antona C, Cigudosa JC, Robledo M 2011. Detection of the first gross CDC73 germline deletion in an HPT-JT syndrome family. Genes Chromosomes Cancer 50:922-929.
[2] Bricaire L, Odou M-F, Cardot-Bauters C, Delemer B, North M-O, Salenave S, Vezzosi D, Kuhn JM, Murat A, Caron P, Sadoul JL, Silve C, Chanson P, Barlier A, Clauser E, Porchet N, Groussin L, and the GTE Group 2013. Frequent Large Germline HRPT2 Deletions in a French National Cohort of Patients With Primary Hyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:E403-408.
8- Mazène Hochane; Mariette Barthelmebs La protéine apparentée à l’hormone parathyroïdienne (PTHrP) : des voies d’action complexes impliquées dans ses effets sur la prolifération et l’apoptose des cellules mésangiales glomérulaires !
La PTHrP est une cytokine d’expression ubiquitaire qui est surexprimée dans les glomérules de patients diabétiques et dans des modèles expérimentaux de pathologies glomérulaires. Elle a été impliquée dans la prolifération et l’apoptose de divers types cellulaires. L’équipe de Mariette Barthelmebs (INSERM U682, Université de Strasbourg) montre que la PTHrP majore la prolifération et la survie de cellules mésangiales murines en culture primaire et que ces effets empruntent des voies d’action complexes [1]. En utilisant des cellules délétées en PTHrP et/ou exprimant des formes particulières de PTHrP (actives exclusivement par la voie intracrine/nucléaire, ou par la voie autocrine/paracrine), les auteurs montrent que la PTHrP est un puissant facteur anti-apoptotique par la voie paracrine, en activant son récepteur membranaire, le R-PTH1, et en stimulant les voies de l’AMPc/PKA et de la PI3K/Akt. Elle exerce par ailleurs un effet mitogène sur les cellules mésangiales par la voie intracrine, en modulant l’expression de facteurs impliqués dans le cycle cellulaire tels que la p27kip1, c-Myc et E2F1. Ces résultats indiquent que la PTHrP est un acteur potentiellement important dans le remodelage glomérulaire. [1] Hochane M, Raison D, Coquard C, Imhoff O, Massfelder T, Moulin B, Helwig JJ, Barthelmebs M 2013. Parathyroid hormone related protein in a mitogenic and a survival factor of mesangial cells from male mice: role of intracrine and paracrine pathways. Endocrinology 154:853-864.
9- Juliane Léger Hypothyroïdie congénitale : persistance de comorbidités malgré le traitement précoce?
Jusqu’à présent les comorbidités associées à l’hypothyroïdie congénitale (HC) n’avaient pas pu être étudiées chez les patients traités tardivement compte tenu de leur retard important de développement. Les études chez les patients traités précocement étaient limitées en nombre de patients, ne permettant pas l’analyse à l’âge adulte de la fréquence des comorbidités, en dehors des malformations congénitales qui avaient déjà été rapportées sur de larges séries. La présente étude a montré pour la première fois chez des jeunes adultes traités précocement pour HC une fréquence plus élevée de pathologies neurologiques et mentales malgré un bon équilibre thérapeutique depuis la période néonatale et indépendamment de la sévérité initiale de l’HC [1]. Cette étude pourrait permettre, dans l’avenir, d’identifier des formes syndromiques et/ou des mécanismes génétiques qui pourraient aider à la compréhension de ces pathologies complexes et peut-être aussi du mode d’action des HT, en particulier au niveau cérébral. Des études longitudinales à long terme restent nécessaires pour évaluer la survenue d’éventuelles autres comorbidités associées à HC. [1] Azar-Kolakez A, Ecosse E, Dos Santos S, Léger J 2013. All-cause and disease-specific mortality and morbidity in patients with congenital hypothyroidism treated since the neonatal period: a national population-based Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:785-793.
10- Catherine Pasqualini La dopamine, un puissant contre-pouvoir de la GnRH
Chez certains poissons téléostéens, le contrôle stimulateur de la fonction gonadotrope par la GnRH est contre-balancé par un contrôle inhibiteur direct par la dopamine (DA). Cependant, le rôle et l’intensité de ce contrôle inhibiteur varient beaucoup d’un téléostéen à l’autre [1]. Les laboratoires « Neurobiologie & Développement », CNRS, Gif sur Yvette, et « Biologie des Organismes et Ecosystèmes Aquatiques », MNHN, CNRS, UPMC, IRD, Paris, ont recherché l’existence d’un tel contrôle chez le poisson-zèbre. L’administration d’un agoniste de la GnRH et d’un antagoniste des récepteurs dopaminergiques de type D2 (R-D2) stimule l’expression de la LH et réactive les cycles de ponte chez des femelles âgées sexuellement régressées, un effet qui n’est pas produit par l’agoniste de la GnRH seul [2]. A la différence des mammifères qui ne possèdent qu’un gène codant le R-D2, le poisson-zèbre en possède trois. Les résultats démontrent l’existence d’un puissant contrôle dopaminergique inhibiteur de la reproduction chez le poisson-zèbre qui mobilise l’ensemble des sous-types de R-D2 [2].
[1] Dufour S, Weltzien FA, Sebert ME, Le Belle N, Vidal B, Vernier P, Pasqualini C (2005). Dopaminergic inhibition of reproduction in teleost fishes: ecophysiological and evolutionary implication. Ann. N.Y. Acad Sci. 1040:9-22.
[2] Fontaine R., Afficati P., Yamamoto K., Jolly C., Bureau C., Baloche S., Gonnet F., Vernier P., Dufour S., Pasqualini C. (2013) Dopamine inhibits reproduction in female zebrafish (Danio rerio) via three pituitary D2 receptor subtypes. Endocrinology 154:807-818.
11- Marie-Christine Tonon; Fabrice Morin Perception centrale du glucose : rôle des endozépines
La perception des taux circulants de glucose au niveau de l’hypothalamus joue un rôle majeur dans la régulation de l’équilibre énergétique (prise alimentaire, homéostasie glucidique …), et le dysfonctionnement de ce processus est associé au développement de maladies métaboliques telles que l’obésité et le diabète. Un rôle direct des cellules gliales dans la perception hypothalamique du glucose est clairement établi, mais comment les cellules gliales peuvent-elles transmettre cette information aux neurones contrôlant le métabolisme énergétique ? Une étude menée in vivo chez le rongeur par les chercheurs de l’Unité 982 à Rouen [1], révèle que les endozépines, une famille de peptides produits par les cellules astrogliales, notamment les tanycytes hypothalamiques [2], sont libérées par une élévation du glucose extracellulaire. Ces travaux montrent que l’activation de la voie des mélanocortines par les endozépines conduit à une réduction de la prise de nourriture et de la glycémie périphérique. Cette étude permet d’apporter un nouvel éclairage sur les mécanismes de couplage glie/neurone, et positionne les endozépines au cœur des mécanismes centraux contrôlant l’équilibre énergétique. [1] Lanfray D, Arthaud S, Ouellet J, Compère V, Do Rego JL, Leprince J, Lefranc B, Castel H, Bouchard C, Monge-Roffarello B, Richard D, Pelletier G, Vaudry H, Tonon MC, Morin F 2013. Gliotransmission and brain glucose sensing: critical role of endozepines. Diabetes 62:801-810.
[2] Tonon MC, Leprince J, Morin F, Gandolfo P, Compère V, Pelletier G, Vaudry H, 2013. Endozepines. In Handbook of Biologically Active Peptides, Edt A.J. Kastin, Elsevier, pp 760-765.
12- Hubert Vidal ; Martine Laville Le tissu adipeux sous-cutané fait le lit de graisse viscérale !
Les équipes d’Hubert Vidal et de Martine Laville, du Laboratoire CarMeN à Lyon, et de Béatrice Morio à Clermont-Ferrand viennent de démontrer que les propriétés du tissu adipeux sous-cutané déterminent la capacité de développer du tissu adipeux viscéral pendant une prise de poids contrôlée. 41 hommes de poids normal ont été soumis à une période de suralimentation de 8 semaines entraînant une prise de poids de 2.5 kg. L’analyse de la graisse viscérale et sous-cutanée abdominale par IRM montre que le développement du tissu adipeux viscéral corrélait de façon forte avec des propriétés fonctionnelles et moléculaires du tissu adipeux sous-cutané [1] . Ces données ouvrent donc la voie à la compréhension des mécanismes impliqués dans la répartition des lipides provenant de l’alimentation entre la graisse viscérale, plus délétère pour la santé, et la graisse sous-cutanée, ce qui devrait permettre à terme de mieux lutter contre les complications métaboliques de l’obésité.
[1] Alligier M, Gabert L, Meugnier E, Lambert-Porcheron S, Chanseaume E, Pilleul F, Debard C, Sauvinet V, Morio B, Vidal-Puig A, Vidal H, Laville M 2013. Visceral fat accumulation during lipid overfeeding is related to subcutaneous adipose tissue characteristics in healthy men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:80-810.
