La Newsletter Recherche n°7 Juin 2013

Les articles de la série « Approach to the patient… »sont commandés par le Journal qui souhaite proposer à ses lecteurs une réflexion ou une mise au point  sur un thème d’intérêt – et/ou d’actualité – par des auteurs réputés experts dans le domaine. L’arrivée de nouvelles molécules est un bon stimulant pour faire renaître l’intérêt pour une maladie, même rare ! Par sa complexité, la multitude des cibles et la variété des stratégies thérapeutiques qu’elle autorise, la Maladie de Cushing est un rêve, ou un cauchemar de thérapeute. C’est aussi un modèle, pour essayer de bâtir une présentation logique de toutes ces options, de leurs avantages et inconvénients, dans une vision critique sans concession mais sans parti pris [1]. Le lecteur appréciera – ou non ? – le soin mis à éviter le piège d’un énième arbre décisionnel – ne reposant sur rien ! – pour privilégier des choix thérapeutiques fondés d’abord sur l’interprétation de l’échec de la chirurgie, argumentés dans une réflexion partenariale multidisciplinaire, et essentiellement discuté au cas par cas avec le patient; l’importance de cette dernière « approche… » étant illustrée par la part réservée dans le texte au dialogue entre le patient et le médecin.

[1]    Bertagna X, Guignat L 2013. Approach to the Cushing’s disease patient with persistent/recurrent hypercortisolism after pituitary surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:1307-1318.

Les équipes d’Ecotoxicologie de l’INERIS et de Biologie de la Reproduction de l’Université d’Utrecht ont pour la première fois localisé précisément les sites d’expression des enzymes impliquées dans la synthèse des androgènes et des œstrogènes dans le testicule de poisson zèbre [1]. Ainsi, la 17-alpha-hydroxylase 17,20 lyase (Cyp17a1) et l’aromatase gonadique (Cyp19a1a) s’expriment dans les cellules de Leydig et les cellules germinales, alors que l’isoforme cérébrale de l’aromatase (Cyp19a1b) est restreinte aux cellules germinales. Suite à une exposition à de l’œstradiol, une inhibition spécifique de l’expression de Cyp17a1 dans les cellules de Leydig est observée. L’insuffisance en androgène qui en résulte se manifeste par une altération de la spermatogenèse. Alors même que la fonctionnalité et le rôle potentiel des enzymes de la stéroïdogenèse dans les cellules germinales restent à élucider, la modulation de Cyp17a1 dans les Leydig apparaît comme un évènement majeur dans l’altération de la spermatogenèse.

[1]    Hinfray N, Nóbrega RH, Caulier M, Baudiffier D, Maillot-Maréchal E, Chadili E, Palluel O, Porcher JM, Schulz R, Brion F 2013. Cyp17a1 and Cyp19a1 in the zebrafish testis are differentially affected by oestradiol. J. Endocrinol. 216:375-388.

Les neurostéroïdes-sulfates, prégnénolone sulfate (Delta⁵PS PS) et déhydroépiandrostérone sulfate (DHEAS), tout comme la GnRH, participent au contrôle des comportements sexuels, ce qui suggère l’existence d’interactions entre ces deux types de messagers. De fait, une équipe de l’Unité Inserm 982, en collaboration avec des chercheurs de l’INRA à Nouzilly, de l’Université Laval à Québec et de la Korea University à Séoul, montre que la GnRH contrôle la biosynthèse de Delta⁵PS et de DHEAS dans le cerveau de grenouille [1]. Un double marquage immunohistochimique révèle que les terminaisons à GnRH contactent les neurones exprimant l’enzyme hydroxystéroïdesulfotransférase (HST) responsable de la production de neurostéroïdes-sulfates. Une forte densité de récepteurs GnRHR1 et GnRHR3 est présente dans les noyaux hypothalamiques où sont localisés les neurones à HST. Enfin, la GnRH stimule de façon dose-dépendante la conversion de prégnénolone tritiée en Delta5PS et DHEAS. L’ensemble de ces données indique que la GnRH pourrait exercer certains de ses effets comportementaux via la régulation de la biosynthèse des neurostéroïdes-sulfates.
 

[1]    Burel D, Li JH, Do-Rego JL, Wang AF, Luu-The V, Pelletier G, Tillet Y, Taragnat C, Kwon HB, Seong JY, Vaudry H 2013. Gonadotropin-releasing hormone stimulates the biosynthesis of pregnenolone sulfate and dehydroepiandrosterone sulfate in the hypothalamus. Endocrinology 154:2114-2128.

En moins de 10 ans, la recherche s’est accélérée autour de PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9), un inhibiteur du récepteur au LDL (LDLR). Depuis la découverte du gène en 2003 chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 sont actuellement testés en phase 3 pour le traitement de l’hypercholestérolémie. PCSK9 est sécrétée par le foie et circule dans le plasma pour réguler les quantités de LDLR. Les concentrations de PCSK9 sont positivement corrélées à celles du LDL-Cs. Dans ce travail, l’équipe du Pr Bertrand Cariou a étudié les concentrations de PCSK9 chez des polytraumatisés sévères admis en réanimation chirurgicale [1], sachant qu’il est connu que des concentrations abaissées de lipopoprotéines (LDL & HDL) sont un facteur de mauvais pronostic dans cette population. Les concentrations de PCSK9 s’élèvent au cours de l’hospitalisation avec un doublement des valeurs entre J0 et J8. Elles ne sont pas modifiées par un traitement substitutif par l’hydrocortisone. En revanche, les valeurs de PCSK9 à J8 (et pas à J0) sont positivement associées (indépendamment du LDL-Cs) à plusieurs facteurs de mauvais pronostic chez ces patients : le score de sévérité ISS à l’admission, la durée d’hospitalisation et de ventilation et les doses d’amines vasopressives, mettant en évidence un nouveau rôle de PCSK9. Il reste maintenant à déterminer les conséquences d’une inhibition de PCSK9 sur l’évolution de ces patients de réanimation.
 

[1]    Le Bras M, Roquilly A, Deckert V, Langhi C, Feuillet F, Sébille V, Mahé PJ, Bach K, Masson D, Lagrost L, Costet P, Asehnoune K, Cariou B 2013. Plasma PCSK9 is a late biomarker of severity in patients with severe trauma injury. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94:732-736.
 

Les kisspeptines et leur récepteur KISS1R sont des régulateurs majeurs de l’axe gonadotrope. Des mutations homozygotes du gène KISS1R sont responsables d’hypogonadisme hypogonadotrope isolé (IHH) selon un modèle récessif [1]. L’équipe dirigée par Nicolas de Roux (Inserm U676, Paris) vient de décrire une nouvelle mutation hétérozygote de KISS1R conduisant à un IHH par un effet dominant-négatif sur l’expression du récepteur sauvage [2]. Ce récepteur muté (nommé KISS1R-PRR) comporte 4 répétitions proline-arginine-arginine (PRR) au lieu de 3 dans son domaine intracellulaire. L’insertion PRR n’empêche pas l’activation du récepteur muté, mais diminue son expression membranaire. Le récepteur KISS1R-PRR réduit l’expression du récepteur sauvage. L’insertion PRR induit la formation d’une hélice polyproline de type II, rendant cette région beaucoup plus rigide que dans le récepteur sauvage. Cette étude montre qu’une mutation hétérozygote de KISS1R suffit à expliquer un IHH et souligne le rôle de la région riche en arginines et en prolines dans le trafic intracellulaire de KISS1R.

[1]    Nimri R, Lebenthal Y, Lazar L, Chevrier L, Phillip M, Bar M, Hernandez-Mora E, de Roux N, Gat-Yablonski G 2011. A novel loss-of-function mutation in GPR54/KISS1R leads to hypogonadotropic hypogonadism in a highly consanguineous family. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96:E536-545.
[2]     Chevrier L, De Brevern A, Hernandez E, Leprince J, Vaudry H, Guedj AM, de Roux N 2013. PRR repeats in the intracellular domain of KISS1R are important for its export to the cell surface. Mol. Endocrinol. 27:1004-1014.
 

Les craniopharyngiomes sont des tumeurs bénignes rares, se développant dans la région hypothalamo-hypophysaire. La tumeur elle-même et/ou son traitement sont responsables du développement d’une obésité dans 50% des cas. Une revue systématique de la littérature et une méta-analyse sur l’effet de la chirurgie bariatrique chez des patients traités pour craniopharyngiome ont été menées par l’équipe de Sébastien Czernichow [1]. Sur un total de 21 patients (6 anneaux gastriques, 8 sleeves, 6 by-pass gastriques et 1 dérivation bilio-pancréatique), la perte de poids moyenne à 6 et 12 mois était de 20,9 et 15,1 kg, respectivement. Le by-pass est la chirurgie la plus efficace avec une perte de 33,7 kg  à 1 an. Un rebond pondéral est observé entre 6 et 12 mois chez les patients opérés de sleeve et d’anneau gastrique. Cette étude suggère que la chirurgie bariatrique permet une perte de poids significative dans l’obésité hypothalamique secondaire au craniopharyngiome, même si elle reste moins importante que celle observée dans l’obésité commune. Les effets à long terme restent à déterminer, dans ces situations cliniques où l’obésité est souvent très importante et associée à de nombreuses comorbildités.
 

[1]    Bretault M, Boillot A, Muzard L, Poitou C, Oppert JM, Barsamian C, Gatta B, Müller H, Weismann D, Rottembourg D, Inge T, Veyrie N, Carette C, Czernichow S 2013. Bariatric surgery following treatment for craniopharyngioma : a systematic review and individual-level data meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98: 2239-2246.
 

L’apéline et son récepteur sont colocalisés avec la vasopressine (hormone anti-diurétique, ADH) dans les neurones magnocellulaires des noyaux supraoptique et paraventriculaire de l’hypothalamus. L’apéline augmente la diurèse par des effets centraux et rénaux: d’une part, elle inhibe l’activité phasique des neurones vasopressinergiques, diminuant  la sécrétion de vasopressine dans la circulation sanguine et d’autre part, elle augmente le flux sanguin rénal. Une équipe de l’INSERM dirigée par le Dr Catherine Llorens-Cortes au Collège de France à Paris, en collaboration avec le Centre d’Investigation Clinique de l’Hôpital Européen Georges Pompidou dirigé par le Pr M. Azizi a montré que l’apéline et la vasopressine sont régulées de façon opposée chez l’Homme comme chez le rongeur par les stimuli osmotiques afin de maintenir l’équilibre hydrique de l’organisme [1]. Chez les patients hyponatrémiques, atteints du syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH) ou d’insuffisance cardiaque, la balance apéline/vasopressine est déséquilibrée, contribuant au métabolisme de l’eau défaillant observé chez ces patients [2].

[1]     Azizi M, Iturrioz X, Blanchard A, Peyrard S, De Mota N, Chartrel N, Vaudry H, Corvol P, Llorens-Cortes C 2008.Reciprocal regulation of plasma apelin and vasopressin by osmotic stimuli. J. Am. Soc. Nephrol. 19:1015-1024.
[2]      Blanchard A, Steichen O, De Mota N, Curis E, Gauci C, Frank M, Wuerzner G, Kamenicky P, Passeron A, Azizi M, Llorens-Cortes C 2013. An abnormal apelin/vasopressin balance may contribute to water retention in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH) and heart failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98:2084-2089.
 

Les arythmies ventriculaires et l’hypertrophie cardiaque peuvent être associées à des taux élevés d’aldostérone mais le lien causal n’a pas encore été établi. L’aldostérone provoque in vitro une accélération marquée des contractions spontanées de cardiomyocytes ventriculaires isolés (une action chronotrope positive potentiellement pro-arythmogène si elle survient in vivo), ainsi qu’une hypertrophie cellulaire. Une étude menée par l’équipe de Michel Rossier au CHU de Genève suggère que la DHEA pourrait exercer un pouvoir cardioprotecteur via une réduction des effets chronotropes et hypertrophiques de l’aldostérone [1] . La DHEA induit en effet une diminution de l’expression et de l’activité d’un canal calcique de type T, principal médiateur de l’accélération des battements due à l’aldostérone. Cette inhibition des effets de l’aldostérone par la DHEA implique des mécanismes génomiques et non génomiques. Alors que l’action génomique semble mettre en jeu à la fois une inhibition des récepteurs aux minéralo- et aux glucocorticoïdes, et par là du canal calcique, la réponse non génomique, beaucoup plus rapide, pourrait être le fait des propriétés anti-oxydantes de ce stéroïde. Les effets cardioprotecteurs de la DHEA pourraient donc bien s’ajouter à la liste des effets bénéfiques qui ont contribué à la réputation de cette hormone.
 

[1]    Mannic T, Mouffok M, Python M, Yoshida T, Maturana AD, Vuilleumier N, Rossier MF 2013. DHEA prevents mineralo- and glucocorticoid receptor-induced chronotropic and hypertrophic actions in isolated rat cardiomyocytes. Endocrinology 154:1271-1281.

Les espèces vivant dans les zones tempérées utilisent les variations annuelles de la sécrétion nocturne de mélatonine, une hormone de la glande pinéale, pour synchroniser leur activité de reproduction avec les saisons. La pars tuberalis de l’adénohypophyse possède des récepteurs de la mélatonine dont l’activation inhibe la production d’hormone thyréotrope (TSH) en photopériode courte. Dans une étude récente [1] l’équipe de Valérie Simonneaux (INCI, Strasbourg) décrit les mécanismes neuroendocrines par lesquels la TSH régule l’axe gonadotrope chez les rongeurs saisonniers. Cette étude démontre que la TSH agit sur les tanycytes localisés à la base du 3ème ventricule pour activer la deiodinase 2, une enzyme qui convertit la T4 en T3, ce qui en aval induit l’expression de deux neuropeptides hypothalamiques, RFRP-3 et kisspeptine, puissants régulateurs de l’axe gonadotrope. Aussi, l’infusion chronique de TSH chez des hamsters gardés en photopériode courte inhibitrice restore totalement leur activité reproductrice. Ces résultats établissent le lien fonctionnel entre la TSH produite par la pars tuberalis sous le contrôle de la mélatonine et la régulation de l’axe reproducteur par les peptides RF-amides pour synchroniser l’activité de reproduction avec les saisons.

[1]    Klosen P, Sébert ME, Rasri K, Laran-Chich MP, Simonneaux V 2013. TSH restores a summer phenotype in photoinhibited mammals via the RF-amides RFRP3 and kisspeptin. FASEB J. doi: 10.1096/fj.13-229559.