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Les Essentiels 2025 : Kisspeptine : des premiers baisers à la ménopause.

C.BAILLY, A.BACHELOT

AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service d’Endocrinologie et Médecine de la Reproduction, Sorbonne Université, Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance et du développement, Centre des pathologies gynécologiques rares, Endo-ERN, 47-83 boulevard de l’Hôpital, Paris, F-75013, France

 

Cet article fait partie de la série d’article « Les essentiels » de la Société française d’endocrinologie, produit avec le support de Recordati Rare Disease, Novo nordisk, Merck, Rhythm et Pfizer.

 

Résumé :
Depuis la découverte de son rôle crucial dans la fonction reproductive chez dans l’espèce humaine en 2003, la kisspeptine a fait l’objet de nombreuses études, tant pour comprendre son fonctionnement physiologique et implication physiopathologique, que pour le développement de nouvelles thérapeutiques.
Au moment de la puberté, la kisspeptine, via son récepteur KISS1R, est un élément clef de la reprise de la fonction hypothalamo-hypophysaire, même si les mécanismes d’action précis ne sont pas élucidés. Son intérêt diagnostique pour différencier une situation physiologique, le retard pubertaire simple, d’une situation pathologique, l’hypogonadisme hypogonadotrope congénital, a été étudié ses dernières années et semble prometteur.
Les deux grandes causes d’infertilité endocrinienne chez la femme sont le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et l’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (AHF). Des études sur des modèles animaux ont démontré l’implication de la kisspeptine et d’un autre neuropeptide, la neurokinine B, dans leur physiopathologie. En effet, dans ces deux pathologies sont présentes des anomalies de la pulsatilité de la GnRH, avec une diminution de la fréquence de la pulsatilité de la LH dans l’AHF et au contraire une augmentation dans le SOPK. Une étude a regardé l’effet de l’injection de kisspeptine chez des sujets sains et chez des patientes ayant une AHF. Elle démontre que l’injection de kisspeptine entraine une augmentation des taux de gonadotrophines chez les patientes AHF avec cependant une absence d’ovulation dans ces études. L’utilisation d’antagoniste des récepteurs de la neurokinine B chez les patientes ayant un SOPK a, elle, permis une diminution des taux de LH et de la fréquence des pulsesà l’origine, dans certaines études, d’une diminution des taux de testostérone.
Le Trouble Hypoactif du Désir sexuel (THD) est fréquent (10% des femmes, 8% des hommes). Sa physiopathologie est encore peu connue, mais passerait par une hyperactivation de zones cérébrales impliquées dans l’auto-critique et l’introspection et une hypoactivation de zones impliquées dans le désir sexuel. Des modèles murins KO pour la kisspeptine montraient une diminution de désir sexuel, qui était restauré après injection de kisspeptine. Des études chez l’homme ont rapporté que l’injection de kisspeptine chez des patients souffrant de THD augmentait les érections et le sentiment de bien-être sexuel.
Enfin, la neurokinine B est aussi impliquée dans la physiopathologie des bouffées vaso-motrices (BVM) chez la femme ménopausée. Des études utilisant des inhibiteurs des récepteur à la neurokinine ont permis une diminution de l’intensité et des fréquences des BVM, aboutissant à la commercialisation d’un nouveau traitement, le fezolinetant, dans cette indication.
En conclusion, la kisspeptine et la neurokinine B ont un rôle central dans les fonctions reproductives et le comportement sexuel. Les études actuelles sont prometteuses pour l’utilisation de ces neuropeptides comme nouveaux tests diagnostiques et pour développer de nouvelles thérapeutiques. Des recherches complémentaires sont cependant nécessaires pour comprendre leurs rôles exacts afin d’en exploiter toute leurs facettes et applications cliniques.

Mots clefs : Kisspeptine, Kiss1, Neurokinine B, NK3R, reproduction, fertilité.

 

Introduction :

La reproduction est une fonction essentielle, partagée par l’ensemble des espèces animales, y compris l’être humain. Jusqu’alors peu comprise sur le plan physiologique, sa régulation neuroendocrinienne a connu une avancée majeure avec la découverte des neurones à kisspeptine et de leur rôle central dans le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.
La kisspeptine, neuropeptide codé par le gène KISS1, a été initialement identifiée en 1996 dans des lignées cellulaires de mélanomes et de cancers du sein comme un gène anti métastatique [1]. Ce n’est qu’en 2003 que son rôle crucial dans la fonction reproductive a été découvert, lorsque deux études indépendantes ont montré que des mutations de son récepteur GPR54 (désormais appelé récepteur de la kisspeptine = KISS1R) étaient responsables d’un hypogonadisme hypogonadotrope congénital [2,3].
Chez l’homme, quatre isoformes circulantes de la kisspeptine ont été décrites (kisspeptine-54, -14, -13 et -10), toutes issues de la protéolyse d’un précurseur de 145 acides aminés. La kisspeptine-54 (KP54) représente la forme majoritaire dans la circulation [4]. Le récepteur de la Kissepeptine (KISS1R) fait partie des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Il se retrouve notamment sur les neurones à GnRH. Il est intéressant de noter que les mRNA de KISS1R sont retrouvés dans d’autres endroits, notamment au niveau du placenta, de la glande pituitaire et du pancréas [5].
Les neurones à kisspeptine sont localisés principalement au niveau de noyau infundibulaire [6]. Il a été démontré plus tard qu’une grande partie des neurones à kisspeptine co produisaient aussi la Neurokinine B (NKB) et la Dynorphine, ces neurones étant appelés les neurones KNDy. Ils jouent un rôle clé dans la régulation pulsatile de la sécrétion de GnRH, agissant ainsi comme le générateur de pulses de GnRH [5].
La signalisation au sein du réseau KNDy repose sur des mécanismes autocrines et paracrines complexes : la NKB exerce un effet stimulant et synchronise les différents neurones et leur réponse neuronale (notamment des neurones à KNDy), tandis que la dynorphine aurait un rôle inhibiteur sur les neurones à GnRH. La kisspeptine, quant à elle, agit principalement en stimulant directement les neurones à GnRH [5]. De là a émergé ce qui est appelée l’hypothèse KNDy : la NKB agirait directement sur les neurones KNDy en initiant leur pulsatilité et en les synchronisant ; la kisspeptine agit directement sur les neurones à GnRH en stimulant leur activité ; la dynorphine agirait comme un signal pour terminer le pulse initié [7] (figure 1).

 

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Figure 1 – Schéma simplifié des neurones KNDy et des neurones à GnRH
FSH : Follicle Stimulating Hormone ; GnRH : Gonadotropin-Releasing Hormone ; Kiss1R : recepteur de la kisspeptine ; LH : Luteinizing Hormone ; MC4R : recepteur de la mélanocortine 4 ; Neurones KNDy : neurones à Kisspeptine-Neurokinine B-Dynorphine ; POMC : Pro-OpioMélanoCortine.
Depuis sa découverte, de nombreuses études sont parues sur le rôle dans la physiologie et la pathologie de la kisspeptine et de la neurokinine B, ainsi que sur leurs potentiels implications thérapeutiques au cours des différentes étapes de la vie sexuelle et reproductive. Cet article reprend les différentes grandes études et avancées scientifiques des dernières années.

 

Puberté

La puberté est décrite comme le développement des caractères sexuels secondaires avec l’acquisition de la capacité de reproduction. Celle-ci va être la conséquence directe de la réactivation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique à partir de son état prépubertaire quiescent, dont le mécanisme central passe par la reprise de pulsatilité de la GnRH. La physiologie de cette activation des neurones à GnRH n’est pas encore totalement élucidée, mais la kisspeptine semble jouer un rôle central.
En effet, l’importance de ce neuropeptide a été démontré notamment chez les souris, chez lesquelles l’administration de kisspeptine a déclenché des pubertés précoces centrales chez les femelles pré-pubères, et l’injection d’un antagoniste a au contraire inhibé l’installation de la puberté [5]. La reprise de la pulsatilité de la GnRH serait déclenchée par une augmentation du nombre des neurones à kisspeptine ou du moins de leurs projections axonales en direction des cellules à GnRH [8]. De plus, les études montrent que la sensibilité des KISS1R des neurones à GnRH augmente après la puberté chez les rats. Ces données ont été confirmées chez l’homme en 2018 par l’équipe de Nabi : des dosages de LH et testostérone ont été réalisés toutes les 30 minutes pendant 120 minutes après injection de kisspeptine-10 chez des adolescents ayant un stade de Tanner I à V (doses entre 9.5 et 20.5µg/body weight) et chez des adultes (dose d’1 µg/kg). L’augmentation significative de la LH et du taux de testostérone après injection ne se voit qu’à partir du stade de Tanner IV, pouvant témoigner d’une augmentation de sensibilité des neurones à GnRH à la kisspeptine [9].
Au total, l’augmentation de l’expression de la kisspeptine, du nombre de neurones Kiss1 et de leurs projections vers les neurones GnRH, de la sensibilité à l’action excitatrice de la kisspeptine et de l’efficience de la signalisation des récepteurs de la kisspeptine au cours de la transition pubertaire apportent la preuve du rôle de la kisspeptine dans la physiologie de la puberté.

 

1/ Application diagnostique

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Figure 2 – Puberté et kisspeptine (adapté de « Kisspeptin and Neurokinine B : roles in reproductive health », Koyombat et al, Physiological Reviews, 2025)
Kiss1 : Kisspeptin ; Kiss1R : kisspeptin Receptor ; KP : kisspeptin in injection ; LH : Luteinizing Hormone

a. Retard pubertaire simple vs hypogonadisme hypogonadotrope congénital (HHC)
En cas de retard pubertaire, défini par l’absence d’augmentation du volume testiculaire > 4 mL chez le garçon de plus de 14 ans ou l’absence de développement mammaire chez la fille de plus de 13 ans, la difficulté est de différencier les situations pathologiques (hypogonadisme hypogonadotrope congénital = HHC) des variantes de la physiologie (retard pubertaire simple = RPS). L’HHC étant souvent dû à des variations des gènes contrôlant la migration ou la fonction des neurones à GnRH, un test permettant de stimuler ces neurones hypothalamiques aiderait dans la démarche diagnostique.
Il a été démontré que la kisspeptine avait la capacité à directement stimuler les neurones à GnRH et induire un pic de LH chez les sujets sains [10,11], contrairement aux sujets adultes présentant un HHC. En 2021, une étude a été réalisée chez 21 hommes ayant un HHC comparés à 21 hommes sans troubles hormonaux en injectant de la KP54, permettant de discriminer les deux populations sur le pic de LH, sans overlap [12]. Des équipes se sont donc questionnées sur son utilisation comme test diagnostique dans le contexte de retard pubertaire chez l’adolescent.
Une étude prospective a été réalisée par l’équipe de Chan de Boston en 2020 chez 16 enfants présentant un retard pubertaire (4 filles et 12 garçons). Un test d’injection IV de kisspeptine 10 (KP10) à une dose de 0.313 µg/kg a été réalisé au moment de l’inclusion dans l’étude, et ils ont suivi les patients jusqu’à l’âge de 18 ans afin de voir si leur puberté progressée ou non. Parmi les patients suivis, les 8 qui ont finalement naturellement eu un développement pubertaire avaient une élévation du taux de LH post perfusion ≥ 0.8 mUI/mL. Chez les 8 patients n’ayant pas évolué dans leur puberté à 18 ans, 7 ne répondaient pas après injection de kisspeptine, alors qu’un avait une réponse intermédiaire avec une augmentation de 0.4 mUI/mL du taux de LH [13]. Ce test présentait une sensibilité et spécificité de 100%.
Des études complémentaires avec des effectifs plus importants sont nécessaires afin de corroborer ses résultats et de proposer des recommandations sur la place de ce test prometteur dans la démarche diagnostique entre HHC et RPS.

 

b. Puberté précoce
Le niveau sérique de kisspeptine a été initialement évoqué comme marqueur potentiel d’une puberté précoce centrale dès 2009 [14]. Les études réalisées par la suite, comparant les niveaux chez des filles ayant une puberté précoce à ceux des filles prépubères de même âge, ont retrouvé des taux plasmatiques plus élevés de kisspeptine, mais avec un overlap ne permettant pas de distinguer les deux populations. A lui seul le niveau de kisspeptine n’est pas un marqueur suffisant pour diagnostiquer une puberté précoce centrale, mais son dosage pourrait compléter les outils diagnostiques actuels [5].

 

2/ Génétique

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Figure 3 – Génétique et hypogonadisme hypogonadotrope congénital (from « Genetic architecture of selflimited delayed puberty and congenital hypogonadotropic hypogonadism », Vezzolli et al, Frontiers in Endocrinology, 2023 [16])

Différents variants pathogènes de gènes impliqués dans les différentes étapes de migration, mise en place et activation des neurones à GnRH ont été décrits chez les patients présentant un HHC (figure 3). Ces mutations peuvent affecter la différenciation des précurseurs des neurones, situé au niveau de la placode olfactive, en neurones à GnRH, leur migration jusqu’à l’hypothalamus, la régulation de la pulsatilité de la GnRH (notamment via la kisspeptine) ou la sécrétion des gonadotrophines en réponse à la GnRH [15]. Une récente revue de la littérature sur le lien entre génétique et HHC a retrouvé que chez les 775 hommes ayant un HH, 497 présentaient un variant pathogène sur 29 gènes différents, dont 15 variants portaient sur le récepteur à la kisspeptine. Phénotypiquement, les 15 patients avaient une absence totale de puberté sans hypo ou anosmie, 6 présentaient un antécédent de cryptorchidie et 7 avaient un micro-pénis [15]. Aucune atteinte extra-reproductive n’est retrouvée. Une autre revue de la littérature de 2023 fait état de 27 familles décrites dans la littérature ayant une mutation de KISS1R [16].
Concernant la kisspeptine, une seule étude Sud-Africaine a décrit une famille consanguine chez qui 4 filles présentaient un HHC avec une mutation homozygote de KISS1 [17].
Concernant la puberté précoce, des mutations activatrices de KISS1R ont été décrites ainsi que des mutations non sens de KISS1 aboutissant à une augmentation de résistance de la kisspeptine à sa dégradation [18]. Donc l’augmentation de l’activité de la kisspeptine semble jouer un rôle important à nouveau de la reprise de fonction de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

 

Fertilité

Après la fin de la puberté, l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique doit persister pour assurer la production des hormones sexuelles et la fonction reproductive.
Plusieurs études sur des modèles animaux ont tenté d’élucider la physiologie du cycle menstruel des femelles notamment au niveau des neurones à GnRH. L’activité des neurones à kisspeptine est modulée au cours du cycle par le niveau des stéroïdes et principalement des œstrogènes. Lors de la phase folliculaire, l’œstradiol exercerait un rétrocontrôle négatif sur une partie des neurones KNDy (dans le noyau arqué de la souris, équivalent du noyau infundibulaire chez l’humain) permettant ainsi un pulse de LH toutes les heures environ. Les niveaux élevés d’œstradiol en fin de phase folliculaire exerceraient un rétrocontrôle positif au niveau des neurones à kisspeptine se trouvant dans une autre région hypothalamique (région préoptique rostrale du 3ème ventricule chez le rongeur, sans équivalent individualisé chez l’humain) permettant le pic ovulatoire de LH. De plus il n’y a pas de pic de LH dans des modèles de rats KO pour Kiss1, démontrant le rôle crucial de la kisspeptine dans la physiologie du déclenchement du pic ovulatoire de LH. Lors de la phase lutéale, la progestérone exercerait un rétrocontrôle négatif au niveau des neurones KNDy, permettant des pulses de LH toutes les 2-4 heures [5].
Chez la femme, une étude réalisée chez des volontaires saines a montré que l’injection sous cutanée de KP54 provoquait une augmentation des taux de LH de manière dose dépendante, et que la réponse la plus importante était lors de la phase pré ovulatoire avec un pic moyen de LH à 20.6 UI/L [19].

 

1/ Troubles de l’ovulation et physiopathologie

Les deux causes les plus fréquentes de troubles de l’ovulation sont le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et l’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle. Des études récentes ont démontré un rôle important de la dérégulation de la pulsatilité de le GnRH dans la physiopathologie de ses deux entités.
La physiopathologie du SOPK reste peu connue et complexe. L’une des hypothèses avancées serait la présence d’une perturbation neuro-endocrinienne, avec une diminution de la sensibilité des neurones à GnRH et à kisspeptine au rétrocontrôle négatif exercé par les oestrogènes, ce qui provoque une élévation de la fréquence de pulsatilité de la GnRH et donc de la LH. L’inversion du rapport LH/FSH qui en résulte expliquerait le phénotype avec un excès de production d’androgènes par les cellules de la thèque et un arrêt de maturation en phase pré ovulatoire. D’autres équipes avancent l’hypothèse que le point de départ physiopathologique est l’augmentation de la fréquence et de l’amplitude des pulses de la GnRH donc de la LH, entrainant une hyperandrogénie biologique qui diminue le rétrocontrôle négatif des hormones sexuels au niveau hypothalamique, ce qui augmente la pulsatilité de la GnRH et LH, entrainant un cercle vicieux [5].
Des études sur les animaux ont démontré que l’activation et l’activité de l’axe hypothalamo-hypophysaire était soumise à modification selon l’état nutritionnel. Le mécanisme retrouvé passe par l’activation de certains neurones à kisspeptine par les récepteurs MC4R présents sur leur membranes [20]. La leptine est un acteur clef de ce mécanisme en agissant sur son récepteur présent de manière abondante sur les neurones à POMC, permettant le clivage de la POMC notamment pour produire les mélanocortines qui vont activer le récepteurs MC4R des neurones à kisspeptine (figure 1). Chez les humains, les mutations de MC4R sont responsables d’une obésité, associée le plus souvent à des anomalies de la reproduction chez la femme.
Dans le cadre de l’AHF, le déséquilibre de la balance énergétique s’associe à une diminution des taux de leptine entrainant une diminution du clivage de la POMC. Par conséquent, les récepteurs MC4R des neurones a kisspeptine sont moins stimulés, ce qui diminue la pulsatilité de la GnRH et donc de la LH, entrainant une dysovulation voire anovulation [5].
La kisspeptine et ses régulations semblent donc être des éléments intéressants dans ces deux entités pathologiques, notamment sur le plan thérapeutique.

 

2/ Troubles de l’ovulation et kisspeptine

a. Kisspeptine – Neurokinine B et SOPK

Ayant été démontré que l’administration d’un antagoniste des récepteurs de la neurokinine B, NK3R, induisait une diminution de la pulsatilité de la LH avec diminution des taux de testostérone chez des sujets sains, quelques essais ont été réalisés avec cet antagoniste chez les femmes SOPK afin de diminuer la pulsatilité de la LH. Georges et al ont réalisé une étude randomisée multicentrique contre placebo chez 65 patientes âgées de 18 à 40 ans ayant un SOPK. Ils ont retrouvé une diminution de la pulsatilité de la LH et des taux de testostérone après 7 jours de traitement comparativement au placebo et ce pour la plus forte dose d’antagoniste, mais cet effet ne se retrouvait pas après 28 jours de traitement, sauf dans le sous-groupe des patientes SOPK anovulatoire [21]. En 2020, une étude chez 10 femmes ayant un SOPK a étudié la réponse de la LH et FSH après prise d’antagoniste de NK3R ou de placebo pendant une semaine, puis d’une injection de KP10. Au bout d’une semaine de traitement par NK3R, la sécrétion de FSH et LH était diminuée par rapport au placebo ainsi que la fréquence de pulsatilité de la LH. L’injection de KP10 entraine par la suite une augmentation de la concentration de la LH que la patiente ait reçu au préalable de l’antagoniste ou du placebo [22]. Une autre étude de 2021 semble confirmer les résultats antérieurs : l’utilisation d’un autre antagoniste de NK3R chez 46 femmes (et 27 femmes recevant un placebo) a démontré une diminution à 12 semaines de la LH, du rapport LH/FSH ainsi que des niveaux de testostérone totale [23]. Bien que prometteuses, ces études n’ont pas démontré une augmentation des ovulations, soit parce que le temps de traitement n’était pas assez long, soit car ce n’était pas l’objet de l’étude. D’autres analyses sont donc nécessaires.
Une étude preuve de concept utilisant une injection sous cutanée bi quotidienne de KP54 pendant 3 semaines chez 12 femmes ayant un SOPK avec oligo- ou anovulation a démontré une augmentation significative des taux de LH et d’œstradiol, sans modification significative des taux de FSH. Parmi elles, 2 ont eu un follicule dominant qui a émergé au cours du traitement avec une ovulation ayant eu lieu après les 3 semaines [24]. Ces deux patientes ne présentaient pas d’hyperandrogénie clinique, ce qui corrobore d’autres études sur modèles animaux sur le fait que l’environnement androgénique semble jouer un rôle dans la réponse et la signalisation de la kisspeptine.

 

b. Kisspeptine et AHF

Une première étude parue en 2009 a démontré qu’une injection sous cutanée de KP54 chez les femmes ayant une AHF stimulait la production des gonadotrophines, mais avec une désensibilisation après 2 semaines d’injections bi quotidienne [25]. La même équipe l’année suivant a démontré qu’il y avait une persistance de la stimulation de gonadotrophines après 8 semaines d’une injection deux fois de KP54 par semaine avec une désensibilisation modérée. Cependant, cela ne permettait pas une maturation folliculaire et une reprise de l’ovulation [26].
Un agoniste des récepteurs à la kisspeptine, appelé MVT-602, a été développé à partir de la KP10. L’administration du MVT-602 a des femmes ayant une AHF a permis une augmentation du taux de FSH supérieur à celui des taux de phase folliculaire des femmes saines et a un pic de LH similaire [27].
Bien que la kisspeptine semble avoir un intérêt thérapeutique grandissant, sa forme d’utilisation par injection SC ou IV est contraignante. Une étude récente de 2025 a évalué une forme de pulvérisation intra nasale chez 12 hommes et 12 femmes sains ainsi que chez 10 femmes présentant une AHF. Une élévation significative de la LH a été retrouvée chez les sujets sains comparativement à la pulvérisation de soluté saline. Les mêmes résultats ont été retrouvés chez les patientes AHF, avec un pic plus important que chez les femmes saines [28] (figure 4). Cela nous ouvre des options thérapeutiques prometteuses, notamment dans le domaine de la procréation médicalement assistée où la kisspeptine pourrait avoir un intérêt pour stimuler l’ovulation.

 

fig4
(a) Protocol schematic: Participants completed two study visits each, receiving 12.8 nmol/kg of kisspeptin-54 and placebo via the intranasal route. After self-administration of kisspeptin-54 or placebo at timepoint 0 min, serum levels of LH, FSH, oestradiol, and progesterone were measured every 15 min for 4 h. (b and e): Mean (±SEM) change from baseline in serum LH (IU/L) (b) and serum FSH (IU/L) (e) in patients with HA receiving intranasal administration of kisspeptin-54 or placebo. Groups were compared by two-way ANOVA with post-hoc Bonferroni multiple comparison test (asterisk denotes statistical significance for kisspeptin 12.8 nmol/kg vs. placebo administration). (c and f): Mean (±SEM) area under the curve (AUC) of the change in serum LH (h.IU/L) (c) and serum FSH (h.IU/L) (f) after intranasal administration of kisspeptin-54 or placebo. Groups were compared by paired t-tests (asterisk denotes statistical significance for kisspeptin 12.8 nmol/kg vs. placebo administration). (d and g): Mean (±SEM) maximum increase from baseline in serum LH (IU/L) (d) and serum FSH (IU/L) (g) after intranasal administration of kisspeptin-54 or placebo. Groups were compared by paired t-tests (asterisk denotes statistical significance for kisspeptin 12.8 nmol/kg vs. placebo administration. Groups were compared by unpaired t-tests (asterisk denotes statistical significance for gonadotropin responses in healthy women vs. women with hypothalamic amenorrhoea). ∗P < 0.05, ∗∗∗P < 0.001. N = 10 (women with HA) and N = 12 (healthy women).
Figure 4 – Intranasal administration of kisspeptin stimulates reproductive hormone secretion in patients with hypothalamic amenorrhoea (From « Intranasal kisspeptin administration rapidly stimulates gonadotropin release in humans », Mills et al , EBioMedicine, 2025 [28])

c. Kisspeptine et Fécondation In Vitro.

L’infertilité touche actuellement environ 1 couple sur 6, avec différentes prises en charge médicale possibles du couple, la fécondation In Vitro (FIV) étant une méthode fréquemment utilisée.
Le protocole classique de FIV s’effectue en différentes étapes. Tout d’abord, des doses supra physiologiques de FSH sont administrées afin d’avoir une croissance multi-folliculaire, associé le plus souvent à un traitement freinateur de la GnRH (protocole antagoniste) pour prévenir d’une ovulation prématurée. Lorsque les follicules sont matures (17-18 mm), une injection d’agoniste de la LH (HCG ou agoniste de la GnRH) est réalisée afin de finir la maturation ovocytaire et d’induire l’ovulation.
Comme nous l’avons vu plus haut, l’injection de kisspeptine est capable d’induire un pic de LH. Des équipes ont voulu étudier la possibilité d’utiliser la kisspeptine comme inducteur de l’ovulation. En effet, la cinétique du pic de LH post injection de kisspeptine semble plus proche de la physiologie avec un niveau de LH semblable aux taux physiologiques. MVT-602, l’agoniste du récepteur de la kisspeptine, semble induire un profil de production de LH qui se rapproche encore plus de la physiologie, ce qui est prometteur [5].
Une étude preuve de concept réalisée en 2014 chez 53 femmes infertiles a retrouvé une bonne efficacité d’une injection SC de KP54 pour l’ovulation au cours de la FIV, avec au moins un ovocyte mature ponctionné chez 51 femmes (96.2%), un embryon implantable chez 49 femmes (92.5 %) et 12 naissances [29].
L’un des risques liés à la FIV est celui du syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO), pouvant être sévère avec notamment de l’ascite, des insuffisances respiratoires et rénales pouvant mener au décès. Ce risque serait notamment lié au fait que l’injection d’HCG entraine un pic de LH qui dure plusieurs jours. Depuis plusieurs années, le protocole antagoniste est de plus en plus utilisé par les équipes réalisant de la PMA. Celui-ci, décrit plus haut, permets de limiter les SHO en déclenchant l’ovulation par un agoniste de la GnRH (et non de l’HCG) lorsqu’il y a un risque de SHO au cours de la stimulation de la folliculogenèse. L’équipe d’Abbara a réalisé une étude chez 60 femmes à haut risque de SHO (définit par un compte des follicules antraux pré stimulation > 23 ou un taux d’AMH ≥ 40 pmol/L). Après une injection unique SC deKP54, aucune femme n’a eu d’hyperstimulation ovarienne modéré, sévère ou critique (3 ont eu un SOH léger). De plus, cela a permis une bonne réponse de la maturation ovocytaire (90% des couples ont eu au moins un embryon, 53% de grossesse clinique et un taux de 45 % de naissance vivante par transfert) [30]. Devant la durée courte du pic de LH post injection de kisspeptine comparativement au pic physiologique, une étude randomisée contrôlée a été réalisée chez des femmes à haut risque de SHO en réalisant soit deux injections successives de KP54 à 10 heures d’intervalle (n=31), soit une injection de KP54 suivie d’une injection de soluté saline 10heures après (n=31). Le fait d’injecter deux fois de la PK54 a permis d’augmenter les taux d’implantations (37 Vs 23%) et de naissances vivantes (39 vs 19%), sans qu’il n’y ait eu plus de SOH [31].
Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer l’utilisation de la kisspeptine comme inducteur de l’ovulation, notamment en comparant aux inducteurs de l’ovulation déjà utilisés, et en utilisant d’autres forme de kisspeptine comme la kisspeptine intra nasale.

 

Comportement sexuel

1/ Kisspeptine et comportement sexuel

Des comportements sexuels adaptés à la procréation sont nécessaires pour faire perdurer les espèces, y compris chez l’humain. Depuis peu, le rôle des hormones sexuelles et de la kisspeptine dans l’orchestration de la fonction reproductive et du comportement sexuel émerge. Bien que présent en grande majorité dans l’hypothalamus, des récepteurs Kiss1R sont retrouvé dans différents endroits de l’organisme comme évoqué dans l’introduction, y compris dans les systèmes limbiques et paralimbiques. Ces systèmes, comprenant notamment comme structure l’amygdale et l’hippocampe, ont pour fonctions la régulation des émotions, jouent un rôle dans les interactions sociales et affectives et participent au système de récompense entre autres.
Des études menées chez des rats mâles KO pour Kiss1 ont retrouvé une baisse du comportement sexuel, qui était restauré après injection de kisspeptine. Des études d’imagerie fonctionnelle chez l’humain semblent indiquer que la kisspeptine est impliquée dans l’augmentation du désir sexuel et de l’excitation en réponse à des stimuli érotiques externes, qu’ils soient visuels ou olfactifs. En effet, après injection de kisspeptine et face à des stimuli érotiques, les régions du cerveau en lien avec les comportements sexuels et émotionnels sont activées, et ce d’autant plus que les sujets présentaient initialement une qualité de vie sexuelle abaissée [32].

 

2/ Implication thérapeutique

Le trouble hypoactif du désir sexuel (THD) est une cause fréquente de diminution du désir sexuel, avec une fréquence de 8% chez l’homme et 10% chez la femme. Il se manifeste par un désir sexuel diminué avec un impact sur la qualité de vie et accompagné d’une détresse personnelle. Des découvertes récentes suggèrent que le THD est déclenché par une hyperactivation des zones impliquées dans l’introspection et l’autocritique notamment, et une hypoactivation des régions du cerveau qui participent au désir sexuel [33]. Au vu des données précédentes sur les modèles animaux et humains sains, l’équipe de Mills a mené en 2023 une étude afin d’évaluer l’efficacité d’une injection de KP54 chez 32 hommes présentant un THD. Après injection de KP54, les hommes visionnaient de courtes vidéos érotiques, puis une longue vidéo érotique de 8 min. La kisspeptine augmentait l’érection de près de 56 % comparé au placebo. De plus, le sentiment de bonheur lié à la sexualité est augmenté en cas d’injection de kisspeptine par rapport au placebo [33]. Des imageries fonctionnelles réalisées au cours de cette étude montre que l’injection de kisspeptine participerait à l’hypoactivation des zones impliquées notamment dans l’autocritique et à l’activation des régions participant au désir sexuel.
Cette première étude donne un espoir pour la prise en charge de ce trouble fréquent pour lequel aucune thérapeutique efficace n’est connue à ce jour.

 

Ménopause

La ménopause est un état physiologique résultant d’un épuisement de la réserve ovarienne. La carence oestrogénique qui en découle entraine une augmentation de l’activité des neurones KNDy (augmentation de la kisspeptine et de la neurokinine B) par absence de rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels, ce qui augmente la pulsatilité de la GnRH et donc le taux des gonadotrophines (KOYOMBAT 2025).
La physiopathologie des bouffées vaso-motrices (BVM), symptôme présent chez > 75% des femmes ménopausées, reste non totalement élucidée. Des modèles murins ont trouvé un lien entre l’augmentation du signal de la NKB via ses récepteurs NK3R et NK1R et l’augmentation de la température des queues des souris (équivalent aux bouffées vaso-motrices). Au cours des 20 dernières années, Rance et ses collègues ont contribué à l’élaboration de preuves de plus en plus nombreuses que les neurones KNDy, et en particulier la neurokinine B et son récepteur, sont impliqués dans l’étiologie de la bouffée de chaleur de la ménopause. Dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, une perfusion de NKB par voie intraveineuse à des femmes non ménopausées en bonne santé a induit des bouffées de chaleur typiques par leur localisation et de leur durée à celles décrites par les femmes ménopausées [34].
Par conséquent, une antagonisation des récepteurs à la NKB semble intéressant d’un point de vue physiopathologique. Une première étude utilisant un antagoniste de NK3R, le pavinetant, chez 28 femmes ménopausées est parue en 2017. Le Pavinetant a entraîné une réduction significative du nombre et de la fréquence des BVM, avec une réduction de 45 % des BVM rapportées subjectivement [35]. Ce traitement n’a finalement pas été commercialisé du fait d’une toxicité hépatique, mais d’autres agonistes ont été développés. Le fezolinetant, un antagoniste de NK3R, a lui aussi démontré son efficacité sur les BVM, avec une diminution de 93 % de la fréquence des BVM à la 12 ème semaine, contre 46 % pour le placebo [36]. Des études de phase 3 multicentriques ont confirmé l’efficacité de ce traitement à 52 semaines, avec une innocuité hépatique [37], amenant ainsi l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) et la Commission Européenne à autoriser sa commercialisation depuis 2023. Ce traitement est commercialisé en France depuis Avril 2025 sans remboursement de la part de la sécurité sociale.
Un inhibiteur des deux récepteurs NK1R et NK3R, l’Elinzanetant a aussi été testé. Une diminution de la fréquence des BVM de l’ordre de 55-67 % a été trouvé sous ce traitement ainsi qu’une diminution de leur sévérité. De plus, les femmes sous traitement décrivaient une amélioration de leurs troubles du sommeil ainsi que de leur qualité de vie [38]. Ces nouvelles thérapeutiques sont une avancée dans la prise en charge non hormonale des BVM liées à la ménopause.

 

Conclusion :

Depuis sa découverte il y a 20 ans, les connaissances sur la kisspeptine et son implication dans les fonctions reproductive et sexuelle ont fait un bon considérable. Nous voyons qu’elle agit dès la puberté, avec un rôle crucial pour la reprise de l’activité de l’axe hypothalamo-hypohysaire et pour sa persistance au cours de la vie reproductive. Des applications diagnostiques et thérapeutiques innovatrices sont en cours de développement, amenant a des nouvelles thérapeutiques comme nous le montre la commercialisation d’un antagoniste de NK3R pour les bouffées vaso-motrices liées à la ménopause. Des études complémentaires sont nécessaires afin de confirmer son rôle et d’affiner son utilisation.

 

 

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