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Les Essentiels 2025 : quelles avancées thérapeutiques dans l’insuffisance surrénalienne ?

Julie Lavoillotte1, Antoine Tabarin1

1 Department of Endocrinology, diabetes and nutrition, University Hospital of Bordeaux, 33604 Pessac, France

 

Auteur correspondant : Pr Antoine Tabarin, antoine.tabarin@chu-bordeaux.fr, Hôpital Haut Lévêque, CHU de Bordeaux, Avenue de Magellan 33604 PESSAC

Declarations of interest : Antoine Tabarin : honoraires pour conférences et boards de Recordati rare diseases, Esteve ; Pfizer. Julie Lavoillotte : non.

Mots clés : insuffisance surrénalienne ; maladie d’Addison ; hydrocortisone ; hyperplasie congénitale des surrénales ; déficit en 21-hydroxylase ; Crinecerfont.

 

Cet article fait partie de la série d’article « Les essentiels » de la Société française d’endocrinologie, produit avec le support de Recordati Rare Disease, Novo nordisk, Merck, Rhythm et Pfizer.

RESUME

L’insuffisance surrénalienne (IS) nécessite une substitution en glucocorticoïdes, adaptée pour compenser le déficit en cortisol. Les formulations à libération prolongée, telles que Plenadren® et Efmody®/Chronocort®, ont été développées afin de reproduire plus fidèlement le rythme circadien du cortisol que l’hydrocortisone.  Les bénéfices et limites de ces nouvelles formes (Plenadren®, Chronocort®) sont abordées dans cette revue à l’à une des travaux publiés et présentations orales lors du congrès du congrès européens de la société européenne d’endocrinologie 2025 (ECE). L’HCS pose des défis particuliers : le pic d’ACTH matinal responsable de production excessive d’androgènes surrénaliens et de l’hyperandrogénie. Nous évoquerons également le développement récent du Crinecerfont, antagoniste oral sélectif du récepteur CRHR1 qui est une approche nouvelle dont le but est de réduire la sécrétion l’ACTH afin de diminuer l’hyperandrogénie et la posologie quotidienne de glucocorticoïdes. Pour la surveillance de la substitution en glucocorticoïdes, des dispositifs innovants tels que U-RHYTHM, système de mesure ambulatoire des stéroïdes libres dans le tissu interstitiel, constitue une perspective pour un ajustement individualisé du traitement. Enfin, une étude épidémiologique norvégienne sur l’insuffisance surrénale aigue a montré qu’une relative faible posologie d’hydrocortisone n’expose pas à un surrisque d’insuffisance surrénalienne aigue (ISA). Cependant l’adhésion insuffisante aux consignes de l’éducation thérapeutique telles que l’augmentation des doses orales d’hydrocortisone et l’injection d’hydrocortisone, reste un facteur limitant. Ces avancées soulignent l’importance d’une approche intégrée combinant substitution adaptée, outils de surveillance, innovations pharmacologiques pour améliorer la qualité de vie et réduire la morbi-mortalité des patients.

Introduction

L’insuffisance surrénalienne (IS), représente un enjeu thérapeutique majeur. Le traitement repose essentiellement sur l’administration de glucocorticoïdes exogènes, visant à compenser le déficit en cortisol qui est une situation potentiellement léthale. Un autre enjeu particulier dans le déficit en 21-hydroxylase est de contrôler l’hyperandrogénie surrénalienne stimulée par l’ACTH.

  1. Traitements substitutifs de l’insuffisance surrénalienne (figure 1)

a) Hydrocortisone

Le traitement de substitution repose généralement sur l’hydrocortisone, dont la posologie chez l’adulte devrait être de 8-12 mg/m²/jour, en tenant compte de l’absorption intestinale partielle et du premier passage hépatique (1). Chez l’enfant, la posologie recommandée est de 8 mg/m²/jour (1). En raison de la courte demi-vie de la molécule, la prise doit être fractionnée : la plupart des patients adultes suivent un schéma à 2 ou 3 administrations quotidiennes (2). Cependant, ces modalités thérapeutiques ne permettent pas de reproduire fidèlement le rythme circadien du cortisol. Il est supposé que ceci contribue à une altération de la qualité de vie avec un patient se réveillant en insuffisance surrénale tous les matins, des périodes de surdosages faisant suite aux prises et la rigidité du schéma par rapport aux besoins fluctuants. Celle-ci se traduit par une asthénie persistante, une diminution de la vitalité, des douleurs chroniques, ainsi qu’une prévalence accrue de troubles anxiodépressifs (3–5). Elle s’accompagne également d’un risque majoré d’hospitalisations (4). Cette altération est objectivée par la baisse des scores aux questionnaires validés, tels que le SF-36, la Giessen Complaint List (GBB-24) et la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (6,7).

b) Pompe à hydrocortisone

L’utilisation de l’infusion sous-cutanée continue d’hydrocortisone a été étudiée, afin de reproduire le rythme circadien du cortisol. Cette technique utilise des pompes à insuline programmées avec des débits variables afin de mimer la sécrétion naturelle du cortisol et d’optimiser le contrôle hormonal. Marianne Øksnes et al. ont utilisé un protocole de perfusion continue sous-cutanée d’hydrocortisone (débit de 0,5 mg/m²/h de 8h00 à 14h00, 0,2 mg/m²/h de 14h00 à 20h00, 0,05 mg/m²/h de 20h00 à 2h00 et 1,0 mg/m²/h de 2h00 à 8h00), ajustée selon le rythme circadien et les niveaux de cortisol salivaire et sérique. Cette approche a permis de reproduire plus fidèlement la sécrétion physiologique de cortisol que l’hydrocortisone orale et a amélioré certains aspects de la qualité de vie chez les patients insuffisamment contrôlés, sans impact significatif sur les paramètres métaboliques après 3 mois de traitement (8). Ces résultats en terme de qualité de vie ont été confirmés par d’autres études ultérieures ainsi qu’une réduction de dose d’hydrocortisone par jour et une diminution de 50% des crises d’ISA (9,10).

Cependant, d’autres études suggèrent qu’une administration pulsatile afin de reproduire le rythme ultradien qui se surimpose au rythme circadien soit également importante pour améliorer l’humeur, les émotions et la fatigue.  Aucune étude comparative avec la pompe à débit classique n’a cependant été publiée (10).

La perfusion continue sous-cutanée d’hydrocortisone est peu utilisée en pratique clinique du fait notamment de sa complexité. Quelles alternatives peuvent être envisagées ? Le Pr Eystein S. Husebye a proposé une analyse critique des options de substitution orale lors du congrès de l’ECE 2025 associée à une publication récente (11). Afin d’améliorer l’équilibre thérapeutique, des formulations à libération prolongée d’hydrocortisone (ER-HC) ont été développées. Comparées aux formes à libération immédiate (IR-HC), ces formulations ont été proposées dans le but de réduire les effets indésirables liés à un excès de glucocorticoïdes et améliorer la qualité de vie.

c) Plenadren® 

Plenadren® (Takeda) est une formulation d’hydrocortisone ER-HC, administrée en une prise quotidienne matinale. Il s’agit d’un comprimé comportant une enveloppe à libération immédiate, rapidement absorbée à jeun, avec un pic plasmatique similaire à celui de l’hydrocortisone standard, et d’un noyau matriciel à libération prolongée, maintenant une libération dégressive de l’hormone sur plus de 16 heures, jusqu’à des niveaux quasi indétectables en soirée. Les études pharmacocinétiques montrent que le profil d’exposition sur 24 heures (AUC) est réduit d’environ 20 % par rapport à une dose équivalente d’hydrocortisone IR-HC (12,13),. Cependant, cette molécule ne permet pas de résoudre les problèmes de l’hypocortisolémie matinale. Dans l’étude princeps non en insu, chez 64 patients, on a observé une diminution du poids de 0,7 kg, une amélioration de la pression artérielle systolique de 5.5 mmhg, et diastolique de 2.3 mmHg et de l’HbA1c de 0,1% (13). Dans l’étude DREAM, qui a inclus 89 patients et été réalisée en simple aveugle, une réduction supplémentaire du poids corporel de 0,2 kg a été constatée à 24 semaines chez les patients traités par Plenadren® une fois par jour, comparativement à l’hydrocortisone IR-HC (14). Bien que ces améliorations soient statistiquement significatives, Eystein Husebye souligne qu’elles restent modestes, parfois inconstantes selon les études, et ne présentent pas de réelle pertinence clinique (11,15).

d) Efmody® / Chronocort® 

Une approche innovante de la substitution en hydrocortisone repose sur la formulation à libération prolongée, Efmody® (anciennement Chronocort®). Cette formulation utilise des microgranules enrobés d’une couche gastro-résistante, induisant un début d’absorption différé (1 à 4 heures après l’ingestion), suivi d’un pic prolongé entre 7 et 10 heures, puis d’un déclin progressif sur 6 à 12 heures.

Le schéma posologique recommandé consiste en une prise principale au coucher (environ deux tiers de la dose quotidienne), permettant de résoudre l’hypocortisolémie matinale et d’améliorer la fatigue matinale, complétée d’une dose matinale plus faible, selon le principe du toothbrush regimen (16). Cette formulation semble plus adaptée au rythme circadien du cortisol. Bien que les données restent limitées dans la maladie d’Addison, l’étude CHAMPAIN en double insu a comparé l’administration de 25 mg de Plenadren en prise unique matinale à celle de 25 mg de Chronocort répartis en deux prises (15 mg le soir, 10 mg le matin), en cross over sur 8 semaines. Chronocort a permis d’atteindre un cortisol matinal physiologique chez l’ensemble des 45 patients traités, mais chez seulement deux patients traité par Plenadren. Par ailleurs, la qualité de vie, évaluée par plusieurs scores validés (AddiQol, PROMIS 7b, SF-36, EQ-5D-5L), était significativement meilleure avec Chronocort mais d’autres critères objectifs plus robustes sur la morbidité nécessitent d’être étudiés (17).

e) HC granules : Alkindi Sprinkles® 

Chez les jeunes enfants atteints d’IS, l’absence de formulations pédiatriques adaptées de l’hydrocortisone a longtemps conduit à des manipulations posologiques ? imprécises des comprimés, provoquant des complications telles que ralentissement de croissance, hypoglycémies ou syndrome de Cushing iatrogène. En 2020, l’approbation par la FDA d’Alkindi Sprinkles®, une formulation pédiatrique en granules disponible dès 0,5 mg, a permis une administration plus sûre et mieux tolérée, bien que son coût limite encore son accès généralisé (18).

  1. Outils biologiques de surveillance

Il n’existe pas d’outils biologique universel de la surveillance de la substitution du fait de la complexité et de la variabilité de la sécrétion cortisolique.

Thomas J. Upton, Stafford L. Lightman et Eystein S. Husebye ont développé le dispositif U-RHYTHM, une pompe portable avec cathéter permettant une mesure dans des échantillons multiples des stéroïdes libres dans le liquide interstitiel par micro dialyse et analyse par spectrométrie de masse (LC-MS/MS). Testé chez 214 volontaires sains, il a permis de caractériser de manière précise les profils circadiens de plusieurs stéroïdes surrénaliens et métabolites du cortisol sur 24 heures (19). Son utilisation clinique, chez des patients atteints d’IS, ouvre la voie à une évaluation dynamique de l’efficacité thérapeutique. Dans quelques cas privilégiés, Cet outil a permis de détecter les phases de sous- ou de surdosage, et d’adapter le traitement de façon individualisée. Une telle approche qui reste complexe et du domaine de la recherche clinique constitue une voie d’exploration pouvant contribuer à la surveillance à l’échelon individuel de la qualité de la substitution en glucocorticoïdes.

  1. Cas particulier de l’hyperplasie congénitale des surrénales par bloc en CYP21A

La prise en charge de l’HCS repose sur un équilibre délicat : d’une part, des doses physiologiques de glucorticoïdes limitent le risque de comorbidités à long terme mais n’inhibent pas le pic d’ACTH de 2ème partie de nuit responsable de l’hyperandrogénie, d’infertilité et de tumeurs testiculaires par tissus surrénalien ectopique (TART, Testicular Adrenal Rest Tumors) ; d’autre part, des doses « supraphysiologiques » freinent le pic d’ACTH et contrôlent l’hyperandrogénie mais entrainent un excès de glucocorticoïdes et ses comorbidités (prise de poids, myopathie, immunosuppression, ostéoporose, diabète, troubles cognitifs, hypertension). De ce fait, la mortalité dans l’HCS est particulièrement marquée par les complications cardiovasculaires. Une étude suédoise menée chez 588 patients rapportait un excès de risque de décès 2 à 3 fois supérieur à celui de la population générale, dont 32 % liés à une cause cardiovasculaire (20). La dexaméthasone ou la prednisone (Solupred) peuvent être utilisées, seules ou en association avec l’hydrocortisone, afin de mieux contrôler l’hyperandrogénie. L’administration d’une dose d’hydrocortisone le soir, comme proposé par Emma Whittle (2019) et Irina Bacila (2021), permet de mieux inhiber le pic nocturne d’ACTH et de réduire la production androgénique (21,22). Dans tous les cas, ces ajustements luttant contre l’hyperandrogénie induite par l’ACTH contribuent également au surdosage en glucorticoïdes.

a) Pompe à hydrocortisone

L’exemple de la pompe à hydrocortisone illustre l‘intérêt de freiner l’ACTH de 2ème partie de nuit afin de diminuer les androgènes, en apportant progressivement de l’hydrocortisone en deuxième partie de nuit. Après six mois de traitement par pompe, Aikaterini A. Nella et al. et Ashwini Mallappa et al. ont montré une réduction significative des de la concentration des androgènes (ACTH, 17-hydroxyprogestérone (17-OHP), delta-4-androsténédione (A4), progestérone), accompagnée d’une amélioration notable de la qualité de vie, de l’asthénie, de la masse maigre et du turnover osseux. En revanche, les comorbidités chroniques liées à la maladie et à l’exposition aux glucocorticoïdes, telles que la stéatose hépatique et la résistance à l’insuline, sont restées stables, avec une prise de poids chez la majorité des patients (23). Par ailleurs, deux patients ont interrompu le traitement en raison des contraintes liées à la pompe, tandis que les six autres ont maintenu les bénéfices cliniques et une réduction de la dose moyenne d’hydrocortisone à 18 mois (24).

b) Plenadren®

Dans l’HCS, Plenadren® présente une limite majeure : sa prise unique le matin ne permet pas de contrôler le pic précoce d’ACTH et d’androgènes surrénaliens de deuxième partie de nuit. Une seconde dose en fin de journée pourrait être nécessaire, mais à ce jour, aucune publication complète n’a confirmé cette approche malgré l’enregistrement d’un essai clinique (NCT03760835) et celle-ci pourrait également contribuer à un surdosage glucorticoïdes nocturne.

Contrairement à Plenadren®, Efmody®/ Chronocort cible précisément cette période clé du fait de sa pharmacocinétique (16).

c) Efmody® / Chronocort® 

Dans l’étude de phase 2 ouverte, incluant 16 patients atteints de HCS classique, menée par Ashwini Mallappa et al. (25), six mois de traitement par Chronocort® ont permis de réduire la dose quotidienne équivalente d’hydrocortisone, passant de 28 ± 11,8 à 25,9 ± 7,1 mg/j. Elle a conduit également une amélioration significative du contrôle androgénique, avec une diminution de l’aire sous la courbe (AUC) de l’A4 sur 24 heures, particulièrement marquée le matin et l’après-midi, ainsi qu’une baisse concomitante de l’AUC de la 17-OHP sur 24 heures et le matin. Ces résultats illustrent l’intérêt de diminuer le pic d’ACTH matinale, afin de diminuer la concentration des androgènes (25).

Dans l’étude de phase 3, comparative à un traitement standard pendant 24 semaines et incluant 122 patients, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes sur la variation de la moyenne des scores z (SDS) de la concentration de la 17-OHP sur 24 heures. Cependant, le détail des résultats a montré une diminution de la concentration d’A4 et de 17-OHP le matin entre 6h et 12h. Huit patientes traitées par Chronocort ont rapporté le retour de cycles menstruels, contre une seule dans le groupe contrôle. La qualité de vie et les paramètres métaboliques (poids, composition corporelle, pression artérielle, HbA1c) sont restés stables (26).

Enfin, l’étude d’extension, menée chez 91 patients traités par Chronocort, a confirmé une réduction durable de la dose quotidienne d’équivalent en hydrocortisone (de 30 à 20 mg) et une amélioration significative du contrôle biologique (diminution de la concentration de 17-OHP et de l’A4).L’incidence des crises surrénaliennes (3,9/100 patients-années) est restée inférieure à celle habituellement rapportée dans l’HCS (27,28).

En association à la substitution en corticoïdes, de nouvelles thérapeutiques agissant sur diverses sont en cours de développement afin de diminuer l’hyperandrogénie notamment les antagonistes du récepteur de type 1 de la CRH, des anticorps monoclonal inhibiteur de l’ACTH, antagonistes du récepteur de type 2 de la mélanocortine, des thérapies cellulaires de greffe de cellules surrénaloïdes et des thérapies géniques pour restaurer l’activité de la 21-hydroxylase dans l’HCS.

d) Antagoniste du récepteur de type 1 de la CRH : Crinecerfont et Tildacerfont 

Dans le déficit en 21-hydroxylase, la sécrétion d’ACTH est stimulée par le facteur de libération de la corticolibérine (CRF ou CRH) dont la production est défreinée par la carence en cortisol notamment en deuxième partie de nuit. La CRH est produite par l’hypothalamus et agit entre autres sur le récepteur de type 1, exprimé par les corticotropes hypophysaires. L’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien par cette voie stimule la stéroïdogenèse surrénalienne.

L’antagonisme du récepteur de type 1 de la CRH représente ainsi une approche thérapeutique rationnelle pour réduire la sécrétion d’ACTH et, par conséquent, la production d’androgènes.

Deux antagonistes oraux, sélectifs, non stéroïdiens du récepteur CRH1 – Tildacerfont et Crinecerfont – sont développés dans cette indication.

Concernant le Tildacerfont, une étude de phase 2, ouverte, chez 24 patients avec hyperandrogénie (A4 >2.5 LSN) a  montré des réductions des concentrations à 8h d’ACTH (de –59,4 % à –28,4 %), de 17-OHP (de –38,3 % à +0,3 %) et d’A4 (de –24,2 % à –18,1 %), sans relation dose-effet (29). Les effets indésirables (rapportés chez 53,6 % des patients) incluaient pour les plus fréquents, des céphalées (7,1 %), des infections des voies respiratoires supérieures (7,1 %), des troubles digestifs et des cytolyses hépatiques ) (29). Cependant, dans deux essais cliniques randomisés en double aveugle, Tildacerfont n’a pas démontré d’efficacité significative ni sur la réduction des androgènes (A4) chez les patients mal contrôlés, ni sur la diminution des doses de glucocorticoïdes chez les patients stabilisés, ce qui a conduit à l’arrêt de son développement dans le traitement de l’HCS (30).

Concernant le Crinecerfont, les deux premières études de phase 2 ont montré résultats prometteurs avec des diminutions des concentration d’ACTH, de 17-OHP, et de A4 (31,32). L’étude CAHtalyst adulte de phase 3, en double aveugle a inclus 182 patients traités par posologie « supraphysiologique » de glucocorticoïdes (moyenne 17.6 mg/m2/jour) et ayant une hyperandrogénie (moyenne d’A4 à 620 ng/ml soit 2 à 3 fois la limite supérieure de la normale), randomisés pour avoir le Crinecerfont vs son placebo.  L’étude a montré, après 24 semaines de traitement par Crinecerfont, une réduction de 27,3 % de la posologie de glucocorticoïdes tout en maintenant le contrôle androgénique contre 10,3 % avec son placebo (p < 0,001). 62,7 % des patients traités par Crinecerfont ont atteint une dose physiologique de glucocorticoïdes contre 17,5 % des patients traités par placebo (p < 0,001). Dès la 4ème semaine, les concentrations de A4 ont chuté de 299 ng/dL (-10,4 nmol/L) avec le Crinecerfont, tandis qu’elles augmentaient de 45,5 ng/dL (+ 1,6 nmol/L) avec le placebo (p < 0,001). Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue et les céphalées, dans les deux groupes. 19% des hommes ont normalisé le rapport A4 /testostérone et 11% des femmes ont normalisé la testostérone(33).

L’étude clinique pédiatrique randomisée (2 :1) menée chez 103 enfants traités par posologie « supraphysiologique » de glucocorticoïdes (moyenne 16,4 mg/m2/jour) et avec hyperandrogénie (moyenne d’A4 à 431 ng/ml) avait pour objectif principal la variation de la concentration de A4 après quatre semaines de traitement. Le critère secondaire clé était la variation en pourcentage de la posologie de glucocorticoïdes après vingt-huit semaines de traitement tout en maintenant le contrôle de l’A4. Concernant le critère principal, le Crinecerfont a permis de réduire significativement les concentrations d’A4 par rapport au placebo (- 197 ng/dl, – 6.9 nmol/l vs +71 ng/dL, + 2.5 nmol/L). Concernant le critère secondaire, le Crinecerfont a permis une diminution moyenne de 18% de la posologie en glucocorticoïdes tout en maintenant le une concentration normale de A4, contrairement au placebo (+5,6%). Ces effets ont été confirmés, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du poids, de l’IMC, du stade pubertaire, du niveau initial de A4 ou de la dose de glucocorticoïdes. Le traitement est bien toléré avec des effets indésirables d’intensité légère à modérée pour les plus fréquents les céphalées (25%), la fièvre (23%) et les vomissements (14%). Aucun cas d’ISA n’a été reporté (34).

Sur la base des résultats des essais cliniques de phase 2 et 3, le Crinecerfont a été approuvé en décembre 2024 comme traitement adjuvant pour le contrôle des androgènes et à la réduction des doses de glucocorticoïdes, chez les patients pédiatriques et adultes (âgés de 4 ans et plus) atteints d’HCS classique.

e) Anticorps monoclonal inhibiteur de l’ACTH

Lu AG13909 est un nouvel anticorps monoclonal se liant à l’ACTH avec forte affinité et inhibant son activité biologique, actuellement évalué dans un essai de phase 1 chez des adultes atteints d’HCS classique, afin d’étudier sa sécurité, sa tolérance, sa pharmacocinétique et ses effets pharmacodynamiques. Ce traitement, prometteur selon les données précliniques, pourrait représenter une alternative innovante, en ciblant directement l’ACTH pour mieux contrôler les androgènes et réduire les effets secondaires liés aux fortes doses de corticoïdes (35).

f) Antagoniste de MC2R : Atumelnant

CRN04894 ou Atumelnant est un antagoniste non peptidique, par voie orale, ciblant de manière hautement sélective le récepteur de type 2 de la mélanocortine (MC2R). Ce récepteur, exprimé exclusivement au niveau de la zone corticale des glandes surrénales, constitue le principal médiateur de l’activation surrénalienne par l’ACTH (36).

L’étude de phase 2 non en insu de l’Atumelnant (40-80-120mg), a inclus 10 patients, avec des posologies d’hydrocortisone supérieures à 15 mg et une concentration d’A4 supérieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les résultats ont montré une diminution rapide, marquée et durable de concentration d’A4 (réduction moyenne de 80% à la semaine 12) et de concentration de 17-OHP (réduction moyenne de 67% à la semaine 12), avec une normalisation constante et aucun changement significatif des concentration d’ACTH n’a été observé.

Le profil de tolérance du traitement s’est révélé favorable, sans effets indésirables graves ou sévères rapportés (37). Ces données préliminaires soutiennent la poursuite du développement clinique de l’Atumelnant comme option thérapeutique innovante dans le traitement de la HCS.

Au-delà de ses ajustements précis, l’ISA, redoutée par l’endocrinologue, reste un enjeu majeur.

  1. Pronostic de l’insuffisance surrénalienne aigue

L’IS est associée à une surmortalité estimée entre 1,7 et 2,5 fois supérieure à celle de la population générale, principalement en lien avec les infections, les maladies cardiovasculaires, les cancers et les insuffisances surrénaliennes aigues (ISA) (38–42). Selon des études publiées (39–41), chaque année, 6 à 8 % des patients atteints d’insuffisance surrénalienne primaire présentent une ISA d’incidence croissante. Ces épisodes constituent une cause majeure de morbidité et contribueraient à une mortalité estimée à 6 % (41). Toutefois, ces données doivent être nuancées par une étude épidémiologique norvégienne plus récente présentée à l’ECE 2025, qui a suivi 744 patients sur une période de 23 ans, montrant une stabilité du nombre d’hospitalisations pour crises d’ISA patentes (hypotension, hyponatrémie, hyperkaliémie ou hypoglycémie avec altération de l’état général). Comme cela est classiquement rapporté, l’infection représentait le facteur déclenchant le plus fréquent (52 %) d’ISA. Fait essentiel, des doses considérées comme faibles quoique « physiologiques » (de l’ordre de 16mg/jour) n’étaient pas associées à une augmentation de l’incidence des décompensations. En revanche, des doses excessives d’hydrocortisone (> 48 mg/jour) étaient associées à un surrisque d’ISA. La mortalité semble toutefois plus faible que ce qui avait été précédemment rapporté : sur 1254 admissions, 13 patients (1 %) sont décédés, dont 4 décès (0,3 %) imputables à la crise On remarquera également que avant leur admission, seulement 33 % des patients avaient augmenté leur posologie en hydrocortisone à dose de stress et seulement 27 %  s’étaient administrés une injection d’hydrocortisone, gestes associés à une réduction significative du risque de crise d’ISA mais encore trop rarement appliqués (38).

 

CONCLUSIONS

Les bénéfices à long terme des nouvelles formes orales d’hydrocortisone méritent encore d’être précisés et notamment Chronocort versus Plenadren. Dans l’HCS, le Crinecerfont représente une avancée thérapeutique réelle et innovante, déjà commercialisée aux États-Unis. D’autres molécules, telles que les anticorps anti-ACTH et les inhibiteurs de son récepteur, sont actuellement à l’étude, principalement dans des essais préliminaires ou de phase 2.

L’outil d’investigation biologique U-RHYTHM permet une approche précise mais d’analyse complexe de cortisol circulant lors du traitement substitutif. Il demeure pour l’instant réservé à la recherche clinique. L’étude norvégienne apporte un certain confort quant à la sécurité des posologies d’hydrocortisone, faibles non conformes aux études de production de cortisol, ne révélant pas de surrisque d’ISA. En revanche, le faible nombre de patients appliquant réellement les recommandations d’éducation thérapeutique interroge sur l’impact pratique de ces programmes. En combinant innovations pharmacocinétiques, biotechnologies et programmes d’éducation, l’objectif est désormais de proposer une substitution hormonale à la fois plus sûre, plus efficace et centrée sur le bien-être du patient.

 

figure 1
Figure 1 : Profils comparatifs du cortisol sérique chez un sujet sain (A) et selon différents schémas thérapeutiques : hydrocortisone orale à libération immédiate (B), hydrocortisone à libération prolongée (Plenadren®) (C), Chronocort® (D) et pompe à hydrocortisone (E).

Adapté de : Steintorsdottir SD, Øksnes M, Jørgensen AP, Husebye ES. Extended-release Hydrocortisone Formulations-Is There a Clinically Meaningful Benefit? J Clin Endocrinol Metab. 2025 Feb 18;110(3):e566-e573. doi: 10.1210/clinem/dgae822. PMID: 39656185; PMCID: PMC11834724. And

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