Les immanquables de l’European Consortium of Lipodystrophies

Compte-rendu ECLip meeting – Cambridge, UK, 7-8 Avril 2022

Héléna MOSBAH, Isabelle JERU, Marie-Christine VANTYGHEM, Camille VATIER, Corinne VIGOUROUX

Ce compte-rendu et/ou résumé des communications de congrès a pour objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ce compte-rendu a été réalisé sous la seule responsabilité du coordinateur, des auteurs qui sont garants de son objectivité.

Fatty acid trafficking regional adipose tissues
Pr Fredrik KARPE, University of Oxford, UK

Le Pr Fredrik KARPE (Université d’Oxford) coordonne plusieurs programmes de recherche en physiologie et physiopathologie métabolique, s’appuyant en particulier sur la cohorte de population générale Oxford Biobank. Il a présenté les résultats de ses recherches évaluant les capacités de stockage de l’excédent énergétique sous forme de lipides dans le tissu adipeux. La mesure de l’entrée des acides gras dans les adipocytes, de leur estérification en triglycérides, et, à l’inverse, l’évaluation de l’hydrolyse intra-adipocytaire des triglycérides (lipolyse), de la sortie des acides gras dans les capillaires qui drainent le tissu adipeux, et du flux des acides gras dans la circulation sanguine (spillover) nécessitent des investigations métaboliques complexes. Fredrik Karpe a discuté l’intérêt et les limites de différentes méthodes : imagerie (DEXA, PET-scan), et ingestion ou administration intraveineuse d’acides gras marqués suivie de la mesure des triglycérides marqués dans des échantillons de tissu adipeux obtenus par biopsie. Il a présenté les principes de la mesure de la différence artério-veineuse de la concentration en acides gras marqués, qui permet d’explorer le flux d’acides gras dans des territoires anatomiques très précis, spécifiques du tissu adipeux sous-cutané abdominal et glutéal. Cette méthode permet d’explorer de façon dynamique la réponse métabolique du tissu adipeux à plusieurs stimuli (par exemple, au cours d’un repas, ou après augmentation de l’insulinémie ou d’autres hormones). Elle permet de montrer, au plan physiologique, que le tissu adipeux fémoro-glutéal est peu sensible à la lipolyse induite par les catécholamines, et au contraire très actif pour extraire les acides gras des lipoprotéines circulantes d’origine hépatique (VLDL) et les stocker sous forme de triglycérides. Cette méthode a également permis à son équipe de montrer, chez 5 patients atteints de lipodystrophie liée aux variants de LMNA versus 5 sujets contrôles, que les patients lipodystrophiques ont une moindre capacité à extraire les acides gras des lipoprotéines circulantes (chylomicrons et VLDL) pour alimenter la voie de stockage des triglycérides adipocytaires. A l’inverse, les patients lipodystrophiques ont une augmentation du flux d’acides gras et de triglycérides dans la circulation sanguine (spillover), qui résulte d’une moindre capacité de stockage adipocytaire des triglycérides.

Form vs function in adipose disorders: where does lipodystrophy stop?
Professor Robert SEMPLE, University of Edinburgh, UK

Le Professeur Robert SEMPLE, de l’Université d’Edinburgh, a illustré avec différents cas la difficulté du diagnostic des lipodystrophies : la définition doit elle se baser sur la forme du tissu adipeux (TA)? Ou sur sa fonction ? La dysfonction d’organe peut être évaluée par la forme, par des biomarqueurs de la fonction ou par le fonctionnement de l’organe (exemple pour la thyroïde : l’échographie, la TSH, la scintigraphie à l’iode 123). Sur le plan anatomique, ou de la forme, on peut distinguer dans le cadre des lipodystrophies : une diminution du TA associée à une diminution de la masse musculaire ; une diminution du TA avec une augmentation de la masse musculaire, une diminution relative ou une quantité normale de TA avec une augmentation de la masse musculaire ou une augmentation du TA.
Parmi les marqueurs de la dysfonction du tissu adipeux, on retrouve cliniquement : l’âge, le sexe, l’état nutritionnel, l’ethnie, et biologiquement : la leptinémie, l’adiponectinémie, la résistance à l’insuline, les tests dynamiques du métabolisme glucidique et leurs indices dérivés, la surcharge lipidique du foie, les triglycérides et l’inflammation.
Le syndrome SHORT du à PiK3r1 illustre l’anomalie de forme du tissu adipeux sans anomalie de fonction avec une lipoatrophie associée à une sarcopénie, et sur le plan des biomarqueurs, une diminution des triglycérides et de la charge en graisses hépatiques, une leptinémie et une glycémie à jeun normales. Dans le modèle de souris, de la même façon, une diminution de l’adiposité est retrouvée avec une diminution de l’expansion du TA en cas de régime gras, une diminution des triglycérides, de la glycémie, l’absence d’inflammation, et un RNASeq des gènes du TA ne retrouvant pas de différence significative dans les patterns d’expression des gènes. Ainsi, il y a une anomalie du TA sans anomalie de fonction…
A l’inverse, le syndrome d’Alström qui associe la perte de la vue, la surdité, une obésité modérée, une insulinorésistance sévère avec dyslipidémie et stéatose hépatique, une athérosclérose prématurée, une cardiomyopathie, une fibrose généralisée d’organes et causé par la perte biallélique d’une protéine du centrosome ALMS1, n’est pas associé, dans le modèle murin, à une anomalie de répartition du TA. Pourtant, le modèle murin a un phénotype comparable à la pathologie humaine, et retrouve bien l’insulinorésistance sévère.
Ainsi, la définition des lipodystrophies ne peut se faire par la forme seule ou par la fonction seule du tissu adipeux ; les lipodystrophies sont un groupe de pathologies très hétérogène et définies par une défaillance du tissu adipeux.

Phénotype osseux de la lipodystrophie partielle familiale de type 2 (FPLD2)
MC VANTYGHEM, Université de Lille, France

La FPLD2 associe une lipoatrophie partielle, une hypertrophie musculaire et des anomalies squelettiques telles que des doigts et des membres inférieurs assez courts. Le phénotype osseux des syndromes lipodystrophiques est controversé, notamment en termes de T-score mesuré en DEXA: absence de différence de T-score entre FPLD2, FPLD1 et personnes obèses (Fernandez-Pombo, 2018 Clin Endocrinol), niveaux de Z-score plus élevés au moins en un site, surtout trabéculaire, dans les lipoatrophies généralisées (Lima JG, 2018J Clin Densitom) ou T-score plus bas dans les lipodystrophies liées au HIV (Huang L, 2017 Endocr Pract). Des anomalies radiologiques ont également été décrites dans les lipodystrophies généralisées (Teboul-Coré, 2016 Skeletal Radiol). Compte-tenu des liens entre les adipocytes, les myocytes et les chondrocytes, cellules qui dérivent toutes d’une cellule souche mésenchymateuse, l’étude du phénotype osseux des FPLD2 présente un intérêt à la fois pour la prise en charge individuelle de ces maladies rares et sur le plan physiopathologique.
L’os est en effet un organe endocrine qui sécrète du FGF23, une hormone hyperphosphaturiante et de l’ostéocalcine une hormone susceptible d’augmenter l’insulinosécrétion, l’insulinosensibilité du tissu adipeux, la sécrétion de testostérone chez l’homme et la captation des nutriments par le muscle. L’objectif principal du travail était d’évaluer le phénotype osseux des femmes FPLD2 présentant une mutation LMNA R482 par l’étude des marqueurs sanguins du remodelage osseux (ostéocalcine et crosslaps), des paramètres phospho-calciques et par l’évaluation de la composition corporelle en DEXA et IRM, en comparaison à des femmes obèses et minces appariées pour l’âge et le sexe. Le second objectif était de préciser les déterminants de ce phénotype.

La lipodystrophie induite par l’irradiation corporelle totale
Dr Anna STEARS, Université de Cambridge, UK

Le Dr STEARS a rapporté le cas de 2 patients ayant présenté un tableau de lipodystrophie à la suite d’une irradiation corporelle totale, dans le cadre d’une hémopathie maligne. Le premier patient a présenté un tableau de lipodystrophie partielle, qui a débuté 2 ans après l’irradiation. Huit ans après, un tableau d’insulinorésistance était mis en évidence avec hypertriglycéridémie, diabète, stéatose hépatique. La prise en charge a reposé sur la réduction des apports en hydrates de carbone et lipides, l’arrêt de la nutrition entérale et des compléments nutritionnels oraux, et une majoration de l’activité physique. Ces modifications du mode de vie ont permis l’amélioration du diabète, des triglycérides et de l’insulinémie. A la dernière évaluation clinique, la stéatose hépatique s’était nettement améliorée, et se posait la question de l’introduction de la métréleptine. Le deuxième cas est celui d’une patiente ayant présenté, dans les suites d’une irradiation corporelle totale, un tableau d’insulinorésistance sévère avec hypertriglycéridémie, pancréatite aigüe, diabète nécessitant de fortes doses d’insuline ultraconcentrée, et stéatose. Dans ce contexte de situation métabolique non contrôlée, un traitement par métréleptine a été introduit à 5 mg/j. La situation métabolique s’est partiellement améliorée avec une baisse des triglycérides, et une diminution de la faim. Toutefois, les doses d’insuline restaient très élevées. Un traitement très pauvre en graisses (very low fat caloric diet) a été alors introduit. Ces deux situations cliniques illustrent l’importance du dépistage précoce des complications métaboliques consécutives à l’irradiation corporelle totale dans le cadre des cancers pédiatriques. La mise en place de mesures diététiques telles qu’une alimentation pauvre en graisses a été efficace. La place de la métréleptine dans ces situations est à définir.
Liens utiles :
ADACHI et al, PMID: 33229817, DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0325
ADACHI et al, PMID: 28458462, DOI: 10.1297/cpe.26.99
TEWS et al, PMID: 33917653, DOI: 10.3390/jcm10081559
SHIBATA et al, PMID: 30545408, DOI: 10.1186/s13256-018-1901-y

Progressive Encephalopathy with/without Lipodystrophy: an update
Professor David ARAUJO-VILAR University of Santiago de Compostela, Spain

L’encéphalopathie progressive avec ou sans lipodystrophie (PELD), ou l’encéphalopathie Célia, est une maladie neurodégénérative avec un pronostic sombre, associée ou non à une lipodystrophie. Cette maladie génétique, implique des variants dans le gène BSCL2 situé sur le chromosome 11q12.3, et codant pour la protéine seipine, qui a une boucle très conservée dans la lumière du réticulum endoplasmique, deux domaines transmembranaires et un domaine C et N-Terminal cytosolique. La seipine forme des oligomères pour avoir une structure globale en anneau avec les domaines transmembranaires en périphérie. Il existe 3 isoformes : BSCL2-203, BSCL2-205/207/210 et BSCL2-201. Ces isoformes sont différemment exprimés dans les tissus avec 88% de l’isoforme BSCL2-203 dans le cerveau, et 78% de la forme BSCL2-205 dans le tissu adipeux. La seipine est impliquée dans la formation de la gouttelette lipidique, l’adipogenèse, l’homéostasie lipidique, la fonction mitochondriale, la fonction neuronale, la spermatogenèse. L’histoire naturelle de la PELD est l’apparition (ou non) d’une lipodystrophie généralisée dans les premiers mois de vie, avec l’hypertriglycéridémie, la stéatose hépatique, puis le retard psychomoteur vers 2 ans évoluant vers une pathologie neurodégénérative vers 4 ans et convulsions vers 4,5ans avec décès vers 8 ans.
6 variants de BSCL2 ont été identifiés dans ce syndrome : c.985C>T avec 9 cas rapportés ; c.974dupG avec 11 cas et 100% de CGL, c.1048C>T avec 2 cas, 100% de CGL et 100% de syndrome neurodégénératif, c.1076dupC avec un cas, c.566T>A avec 2 cas sans CGL et c.445C>G avec un cas. Lorsque la mutation touche l’exon 7 (la seipine Célia), l’oligomérisation de la seipine est altérée, avec formation de gros agrégats localisés dans le noyau et conduisant à l’activation du stress du réticulum endoplasmique. Cette seipine anormale pourrait altérer la fonction et la biogenèse des peroxysomes. L’encéphalopathie progressive avec ou sans lipodystrophie a un spectre phénotypique variée, elle est d’origine récessive ou dominante et a toujours une atteinte neurologique de degré variable (du retard de langage à l’encéphalopathie épileptique fatale). Dans les formes récessives, la lipodystrophie généralisée est fréquente, et la surexpression du transcrit court de BSCL2 pourrait être responsable des dommages neurologiques. Les mécanismes pathologiques de ces anomalies neurologiques sont dus à la formation d’agrégats de cette petite isoforme de seipine, conduisant au stress du réticulum et aux dommages neuronaux dus à des inclusions intra nucléaires.
Les mécanismes des formes dominantes restent inconnus.

Familial partial lipodystrophy syndromes in Spain
Dr Antia FERNANDEZ-POMBO, University of Santiago de Compostela, Spain

Entre 2001 et 2020, 92 patients ont été diagnostiqués d’un syndrome de lipodystrophie partielle familiale à Saint Jacques de Compostelle. Le Dr Antia FERNANDEZ-POMBO a décrit cette cohorte.
Parmi ces 92 patients, 75 ont été suivis pendant 4 ,7 ans médian (0,5-17,6) ; 82,7% sont des femmes et l’âge médian est de 42,7 ans. 66 ont une mutation du gène LMNA (FPLD2), 5 du gène PPARG (FPLD3) et 4 du gène PLIN1 (FPLD4). 70,7% de cette cohorte présente une hypertrophie musculaire, 64% une phlébomégalie surtout chez les patients atteints de FPLD2 (71,2% contre 20% chez les patients FPLD3 et 0% chez les FPLD4) et 41,3% une insulinorésistance. Parmi les patients FPLD2, seules ceux avec le mutant N466 ont présenté une pancréatite (20% d’entre eux), les triglycérides étaient plus élevés dans le groupe de patients FPLD2 avec le variant N466 et les plis cutanés étaient plus fins dans le groupe FPLD2 R482 par rapport au groupe N466.
La perte de TA est moins sévère chez les patients FPLD4 et FPLD3, pouvant expliquer un diagnostic à un âge plus tardif. Les patients atteints de FPLD3 ont une prévalence plus élevée des complications métaboliques, suggérant que leur gravité métabolique n’est pas seulement due au défaut d’expandabilité du TA. Les complications métaboliques de cette cohorte ont les mêmes prévalences que celles dans les cohortes déjà publiées, mais celle-ci a moins de complication cardiovasculaire (la prévalence restant supérieure à celle de la population générale). Certaines caractéristiques phénotypiques et métaboliques au sein des patients atteints de FPLD2 suggèrent une hétérogénéité même au sein des formes dues à des variants de l’exon 8 du gène LMNA.

L’association anglaise pour les lipodystrophies, Lipodystrophy UK (LDUK)
Dr Rebecca SANDERS

L’association anglaise pour les lipodystrophies, la LDUK, représentée par Rebecca SANDERS, a présenté les objectifs de son organisation : 1) mieux faire connaître la pathologie afin qu’un diagnostic approprié soit fait le plus précocement possible, afin d’améliorer le pronostic à plus long terme 2) aider à améliorer la qualité de vie des patients et de leur famille 3) construire une organisation pérenne et active. L’association a mis en place un site internet www.lipodystrophyuk.org. Elle participe à différents projets de recherche. Par exemple, une évaluation de la fatigue chronique est proposée aux patients atteints de lipodystrophie en lien avec l’institut de la douleur, au moyen de méthodes mixtes quantitatives et qualitatives. L’objectif est d’inclure 50 patients, qui seront évalués 3 fois sur une durée de 6 à 9 mois. Cette étude démarrera l’été 2022. De plus, une enquête a porté sur l’évaluation du parcours de soins des patients atteints de lipodystrophie. Vingt-cinq patients et 17 cliniciens ont été interrogés (Royaume-Uni, USA, Canada). Les patients relatent un parcours difficile jusqu’au diagnostic final. En dehors du service spécialisé, les patients relatent l’insuffisance dans les soins de proximité. Ils expriment également le manque de coordination entre les services de soin. Les patients doivent le plus souvent expliquer au professionnel de santé ce qu’est la lipodystrophie. Les principales conclusions de ce travail sont la nécessité d’une meilleure connaissance de la lipodystrophie au sein de la communauté soignante, et la nécessité d’une meilleure coordination entre les différents acteurs dans la prise en charge de ces patients.
Lien utile : site de l’association www.lipodystrophyuk.org

Reading WAT dysfunction and lipodystrophy through the lens of dysregulated miRNAs
Dr Margherita MAFFEI, University of Pisa, Italy

L’objectif de ce travail est d’identifier des biomarqueurs circulant de syndromes lipodystrophiques par la caractérisation de microARN (miRNA) d’intérêt. Une approche globale de recherche de miRNA différentiellement exprimés a permis d’identifier 8 miRNA candidats. Deux d’entre eux ont été présentés plus en détail, en commençant par la famille des miRs 320, dont il en existe 5 sous-types : miR320a – miR320e. Leur taux d’expression est altéré dans différents types de syndromes lipodystrophiques (LD), mais pas dans les FPLD1. Certains miRs de cette famille, comme miR320a, ont une expression sérique augmentée dans les LD. D’autres, comme le miR320d, ont une expression diminuée. Ces miRs 320 jouent un rôle dans les processus d’adhésion cellulaire. Le second miR retenu, miR 196a, a une expression diminuée dans le sérum des patients LD. Son expression diminue par ailleurs au cours de l’adipogenèse. La question de l’éventuel manque de spécificité d’expression de ces miRs, qui sont toutefois présents dans le tissu adipeux, reste à explorer. L’objectif final est d’identifier de nouvelles signatures des LD au niveau sérique.

Genome architecture during adipogenesis
Pr Philippe COLLAS, University of Oslo, Norway

Le Pr Philippe COLLAS (Université d’Oslo) travaille sur le remodelage dynamique de la chromatine au cours du processus d’adipogenèse (différenciation de cellules précurseurs en adipocytes). Ses travaux montrent que la chromatine peut interagir avec le réseau protéique nucléaire sous-membranaire de la lamina, formé des lamines A et B, définissant des régions fonctionnelles spécifiques appelées LADs (lamin-interacting domains). Les LADs, situées à la périphérie du noyau des cellules, sont pauvres en gènes, et enrichies en hétérochromatine, c’est-à-dire en régions d’ADN peu actives au plan transcriptionnel (générant peu d’expression génique). Lors de la différenciation adipocytaire, les LADs sont modifiées, entraînant l’expression de gènes qui étaient réprimés dans les cellules souches indifférenciées, et à l’inverse l’extinction de l’expression des gènes de pluripotence. Ces « vagues » de modifications spécifiques d’expression des gènes induisent l’engagement de la cellule indifférenciée vers un lignage différencié spécifique (adipocytaire ou endothélial par exemple). Les mutations du gène LMNA, en modifiant la structure des LADs, modifient aussi ces vagues de régulation épigénétique de l’expression des gènes, ce qui perturbe la différenciation cellulaire, non seulement adipocytaire, mais également endothéliale.

Dissocier obésité et complications métaboliques
Pr VIDAL-PUIG, Université de Cambridge, UK

Le travail du Professeur VIDAL-PUIG porte sur l’étude de l’expansibilité du tissu adipeux. La capacité d’expansion du tissu adipeux n’est pas infinie. Si ce point d’expansion maximale est atteint, les acides gras sont stockés de façon ectopique, entraînant des complications métaboliques, il s’agit du concept de lipotoxicité. La fibrose du tissu adipeux est liée à une inflammation locale, entraînant un déséquilibre entre la synthèse de collagène et sa dégradation. Les techniques de GWAS (Genome Wide Association Studies) ont permis l’identification de régions du génome impliqués dans l’insulinorésistance, tel que le locus proche du gène PEPD (Peptidase D). La protéine produite par ce gène est une peptidase qui joue un rôle dans la dégradation du collagène, et c’est également un ligand d’EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor). La diminution de l’expression de cette enzyme dans le tissu adipeux humain (notamment viscéral) est associée à un relargage de cette enzyme, à de la fibrose et du diabète de type 2. Dans les modèles murins, l’inhibition pharmacologique de PEPD est associée à une augmentation de la fibrose, de la glycémie et de l’insulinorésistance. Par ailleurs, la protéine PEPD est également exprimée au sein des macrophages, cellules immunitaires impliquées dans l’inflammation du tissu adipeux. La diminution de l’activité enzymatique de PEPD au sein des macrophages participe à la dysfonction du tissu adipeux, à la stéatose hépatique et à l’insulinorésistance. Au sein du tissu adipeux, le relargage de cette protéine par les macrophages entraîne, via son rôle de ligand d’EGFR, une altération de l’adipogenèse, une fibro-inflammation et une insulinorésistance du tissu adipeux (voies autocrine et paracrine).
Liens utiles :
VIDAL-PUIG et al, PMID: 24490226, DOI: 10.1016/s1575-0922(13)70026-3
HUANG et al, PMID: 33619380, DOI: 10.1038/s42255-021-00346-2

Natural history and disease progression in generalized lipodystrophy
Dr Baris AKINCI, Dokuz Eylul University, Turkey

Le Dr Baris AKINCI (Université Dokuz Eylul, Turquie), a présenté des résultats issus du registre turc des lipodystrophies concernant l’histoire naturelle des lipodystrophies généralisées congénitales (CGL) ou acquises (AGL). La Turquie a malheureusement peu accès aux traitements permettant d’aider à maîtriser les troubles métaboliques des patients lipodystrophiques. En particulier, en Turquie, la prescription des agonistes du GLP1 est conditionnée à la présence d’une obésité, ce qui empêche les patients lipodystrophiques de pouvoir en bénéficier. La metreleptine est également difficile d’accès. Ainsi la description longitudinale des patients lipodystrophiques turcs se rapproche de celle de l’évolution spontanée de la maladie. L’étude de la cohorte turque, comprenant plus de 70 patients atteints de différentes formes de lipodystrophie généralisée (d’origine acquise ou génétique, 62% de femmes), indique que la maladie est sévère, conduisant à des complications métaboliques précoces (diabète chez plus de la moitié des patients, diagnostiqué en moyenne à l’âge de 19 ans dans l’ensemble de la cohorte, hypertriglycéridémie chez près de 90% des patients (moyenne d’âge au diagnostic 8 ans), stéatose du foie (plus de 80% des patients concernés, moyenne d’âge au diagnostic 15 ans). Les patients atteints de CGL2 ont en général une maladie hépatique plus précoce et plus sévère que les patients atteints de CGL1. Dans le groupe des CGL1, les femmes sont plus jeunes que les hommes au diagnostic de diabète, et ont des concentrations d’HbA1c et de triglycérides plus élevées. Contrairement à ce qui a été précédemment rapporté, les patients atteints de CGL4 peuvent avoir un diabète patent. Les kystes osseux associés aux CGL peuvent se compliquer de fractures. Les causes de mortalité les plus fréquentes sont liées aux complications métaboliques et/ou aux infectieuses.

L’association espagnole des familles et patients atteints de lipodystrophie, AELIP,
Mme Naca PEREZ DE TUDELA et Mr Juan Carrion TUDELA

Cette association a été créée en 2012. Il s’agit d’une association très active dans laquelle travaillent un psychologue, un avocat, un assistant social, une sexologue, et une diététicienne. Elle dispose d’un service d’information sur la lipodystrophie. Les axes de travail de l’association sont les suivants : étude de l’impact psycho-social, amélioration du retard diagnostique, amélioration de l’accès aux traitements. Il s’agit d’une association qui collabore Outre-Atlantique avec le Pérou et l’Argentine. Des événements sont organisés afin de favoriser l’échange entre les patients, tels que le World Lipodystrophy Day. Des documents ont été élaborés en partenariat avec l’association tels qu’un guide pour aider dans la prise en charge diagnostique, un guide sur les recommandations nutritionnelles (, et une application d’aide au diagnostic (LipoDDx).
Liens utiles : www.aelip.fr

Cavéoline-1, cavéoles et lipodystrophie généralisée congénitale
Pr Corinne VIGOUROUX, CRMR PRISIS, Paris, France

Le gène CAV1 code la cavéoline-1, une protéine majeure des cavéoles, des micro-domaines de la membrane plasmique impliqués dans la signalisation cellulaire. Jusqu’à récemment, une seule patiente avait été décrite avec un variant nul homozygote de CAV1, associé à une lipodystrophie congénitale généralisée (CGL3, Kim et al, JCEM 2008). Nous avons exploré une famille consanguine adressée pour lipodystrophie congénitale généralisée par séquençage de nouvelle génération, et des investigations cliniques, radiologiques et métaboliques ont été réalisées. Nous avons étudié les fibroblastes cutanés du cas index et de la patiente précédemment rapportée. Nous avons identifié un nouveau variant homozygote CAV1 p.(His79Glnfs*3), qui prédit la synthèse d’une protéine tronquée dans sa portion N-terminale, chez 4 patients âgés de 8 mois à 18 ans présentant une lipodystrophie généralisée, une résistance à l’insuline, un taux de cholestérol HDL bas et/ou des triglycérides élevés. Une dysphagie due à une achalasie œsophagienne a été diagnostiquée chez les deux adolescents atteints, âgés de 15 et 18 ans. Les apparentés hétérozygotes (n=9) étaient asymptomatiques. Nous avons montré, dans les fibroblastes en culture issus de deux patients, une absence complète de cavéoles à la membrane plasmique ainsi qu’une perte d’expression protéique de la cavéoline-1 et de ses partenaires cavéoline-2 et cavin-1. Ces anomalies s’accompagnaient d’une insulino-résistance avec augmentation du stress oxydatif et sénescence cellulaire prématurée. Cette étude permet de montrer que des variants pathogènes de CAV1 conduisent à un syndrome de lipodystrophie congénitale avec complications métaboliques, de transmission autosomique récessive. Le défaut d’expression de cavéoline-1 et/ou l’absence de cavéoles induisent des manifestations cliniques particulières, dont une achalasie de l’œsophage nécessitant une prise en charge spécifique. Par ailleurs, d’autres variants du gène CAV1, hétérozygotes, qui prédisent des altérations de la protéine en C-terminal, ont été associés à d’autres phénotypes: lipodystrophie partielle avec troubles neurologiques (une seule famille), hypertension artérielle pulmonaire (quelques familles), et syndrome progéroïde néonatal chez deux patients (variants hétérozygotes de novo).
Ref Karhan, Zammouri et al, European Journal of Endocrinology 2021

Set-up of a patient therapy education program on lipodystrophy syndromes
Dr Camille VATIER, Sorbonne Université Paris, France

L’éducation thérapeutique (ETP) a été définie l’organisation mondiale de la santé comme visant à aider les patients à acquérir ou maintenir les compétences dont ils ont besoin pour gérer au mieux leur vie avec une maladie chronique. L’OMS estime que 80% des patients suivis en ville ont une maladie chronique, l’enjeu de l’ETP est donc majeure. De nombreuses publications ont montré l’effet bénéfique de l’ETP sur des paramètres objectifs et sur la qualité de vie des patients, dans de nombreuses maladies chroniques, dont le diabète avec une diminution de l’HbA1c de 0,1 à 0,9%, une meilleure compliance au traitement et une meilleure qualité de vie. Concernant les maladies rares, peu de données existent à ce jour. Les syndromes lipodystrophiques associent des complications métaboliques, cardiovasculaires, une faible estime de soi, et un retentissement important de la pathologie sur la qualité de vie. En France, le plan maladie rare a permis le financement de projets d’ETP dont le programme « LIPEA » pour les enfants et adultes atteints de syndromes lipodystrophiques en France. Ce programme a été élaboré conjointement avec les équipes médicales, infirmières, diététiques et psychologues des services d’endocrinologie de Saint Antoine et Robert Debré à Paris, du centre hospitalier régional de Lille et du CHU de la Réunion. A partir du besoin des patients, identifiés grâce à un questionnaire diffusé par l’association de patients AFLIP, ce programme a été construit autour de 4 axes, en proposant une journée entière en petit groupe (4 à 6 patients), atteints de CGL ou de FPL, de même sexe et de même tranche d’âges. Le premier atelier est un atelier médical pour comprendre la maladie, avec comme support des adipocytes à placer sur des schémas de corps de patients non lipodystrophiques et lipodystrophiques. Le deuxième est un atelier diététique pour définir ensemble comment manger sainement et élaborer des recettes ; le troisième est un atelier psychologique pour parler de la maladie avec comme outils des émoticones, et le dernier est un atelier socio-esthétique pour travailler sur l’image du corps. Depuis 2021, 17 patients ont participé à ce programme à Paris. L’impact de ce programme sera évalué prochainement sur les paramètres métaboliques mais aussi sur la qualité de vie, l’anxiété, l’image de soi et l’estime de soi.

Les effets métaboliques de la métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie : une expérience en vie réelle au sein de la cohorte française
Dr Héléna MOSBAH, PRISIS, Hôpital Saint Antoine, Paris

Il s’agit d’une étude rétrospective française, menée au sein du réseau PRISIS, chez les patients atteints de lipodystrophie ayant été traités par métréleptine entre 2009 et 2020. Les données cliniques et biologiques étaient collectées avant la mise sous traitement, 1 an après le début du traitement, et à long terme. Quarante-sept patients ont été inclus dans ce travail, 28 avec lipodystrophie généralisée et 19 avec lipodystrophie partielle. La durée médiane de suivi global était de 37 mois. Chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée, l’HbA1c et les triglycérides ont diminué significativement à 1 an et à plus long terme. L’indice de masse corporelle (IMC), les enzymes hépatiques et l’albuminurie ont significativement diminué à 1 an. Chez les patients atteints de lipodystrophie partielle, l’évolution était différente. L’HbA1c n’a pas diminué. Les triglycérides, ainsi que l’IMC ont significativement diminué à 1 an. Les patients qui avaient un diabète non contrôlé et/ou des triglycérides élevés étaient pour la majorité répondeurs au traitement. Chez les patients avec lipodystrophie partielle, les patients répondeurs sur le diabète étaient moins souvent sous insuline et avaient un niveau de leptine sérique plus bas que les non répondeurs.
Liens utiles : Indications thérapeutiques et effets métaboliques de la métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie : données de vie réelle du registre français – EM consulte (em-consulte.com)

EPHX1 mutations cause a lipoatrophic diabetes syndrome due to impaired epoxide hydrolysis and increased cellular senescence
Dr Isabelle JÉRU, National Reference Centre for Rare Diseases of Insulin Secretion and Insulin Sensitivity, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, France

La découverte de la première époxyde hydrolase (EH), EPHX1, remonte à plus de 40 ans et on connaît aujourd’hui 5 gènes codant des EHs. Les EHs sont des enzymes régulant l’homéostasie cellulaire par l’hydrolyse de divers substrats époxydes en diols moins réactifs. Les fonctions des EHs restent en partie inconnues et aucun variant pathogène n’a été rapporté à ce jour chez l’homme dans cette classe de gènes. Cette étude décrit deux familles indépendantes qui ont fait l’objet d’analyses d’exomes en trio. L’effet des variants d’EPHX1 identifiés a été modélisé dans différents systèmes cellulaires : des cellules HEK293 exprimant les formes normales et mutées de la protéine, des cellules pré-adipocytaires murines 3T3-L1 et des cellules souches adipocytaires humaines (ASC) dans lesquelles EPHX1 a été inactivé par un système CRISPR-Cas9, ainsi que des fibroblastes de patients. Les auteurs ont identifié deux variants pathogènes de novo situés dans le site catalytique d’EPHX1 chez des patients atteints d’un diabète lipoatrophique complexe caractérisé par une perte de tissu adipeux, une insulino-résistance, et des atteintes multiples d’autres organes. L’analyse des cellules HEK293 a révélé que ces variants conduisaient à l’agrégation de la protéine dans le réticulum endoplasmique et à une perte de son activité d’hydrolyse des époxydes. Le knockout (KO) d’Ephx1 dans les 3T3-L1 et les ASC abolit la différenciation adipocytaire et inhibe la réponse à l’insuline. L’étude de ces deux types cellulaires révèle également un stress oxydatif majeur et une sénescence cellulaire, des observations confirmées sur les fibroblastes de patients. Enfin, un effet bénéfique du traitement par la metreleptine a été observé chez les patients. Cette étude translationnelle souligne l’importance de la régulation des époxydes dans le fonctionnement adipocytaire et la résistance à l’insuline, et apporte de nouvelles connaissances sur les rôles physiologiques des EHs chez l’homme.

An update on Lipodystrophy Research from Michigan: two evolving stories.
Pr Elif ORAL, University of Michigan, USA

Le professeur Elif ORAL de l’université du Michigan a rapporté les 3 missions de son groupe de recherche : découvrir de nouvelles formes de lipodystrophie, découvrir de nouveaux mécanismes et découvrir de nouveaux traitements.
Au total jusque 2018, 269 patients ont été adressés dans son centre pour « lipodystrophies ». Parmi eux, 191 étaient des patients atteints de lipodystrophies ou des apparentés, 43 n’avaient pas de réelle lipodystrophie et 35 patients étaient atteint d’autres pathologies atypiques. A partir de ces patients, son équipe a pu mettre en évidence la découverte de nouveaux phénotypes cliniques avec des variants de gènes connus : LMNA, PPARG, MFN2, (lipodystrophie, lipomatose), MC4R (obésité monogénique) ; la découverte de nouveaux variants des gènes connus : PI3KR1, FBN1 (lipodystrophies), SH2B, SRC1 (obésité monogénique hétérozygote), des regroupements de phénotypes mais sans association de gènes (lipodystrophique généralisée acquise avec dysrégulation immunitaire, obésité de début brusque avec terrain auto-immun, patients avec tumeurs supra sellaires et anomalies de répartition des graisses), ou encore de nouveaux gènes cibles parmi des familles ou des cas index (EBF2 dont l’expression serait importante pour l’adipogenèse).

Anti-metreleptin antibody: what do we know?
Pr Ferruccio SANTINI and Pr Giovanni CECCARINI, University of Pisa, Italy

L’équipe italienne a rappelé que tout traitement par protéine pouvait potentiellement induire la production d’anticorps, même si le traitement était initié alors que la dite protéine n’est pas totalement absente de l’organisme (exemples des traitements hormonaux par insuline, ACTH, PTH, EPO… ou par cytokines : TNF, interférons…). Les anticorps produits sont polyclonaux, de différents isotypes (IgM, Ig G, IgE) et de différentes sous classes. Ils sont observés chez 1 à 70% des patients et peuvent se lier à la protéine et neutraliser ou non son activité. La metreleptine est une protéine de 16kDa synthétisée par E. Coli. Dans la cohorte américaine FHA101 (obèse ou lipodystrophique), traitée par metreleptine, les anticorps dosés par ELISA, ont été retrouvés chez une large majorité de patients : 96-100% des patients obeses et 86-92% des patients avec lipodystrophies. Le pic de la concentration des anticorps intervient entre 3 et 6 mois après le début du traitement et la concentration diminue ensuite. Les anticorps majorent les réactions inflammatoires au site d’injection et sont associés à une augmentation de la concentration en leptine. 3 patients avec obésité ont développé des anticorps neutralisants de façon concomitante à la reprise de poids. 4 patients avec des lipodystrophies généralisées ont également développé des anticorps neutralisants avec altération du contrôle métabolique, parmi eux, un a eu une disparition des anticorps neutralisants sous metreleptine.
L’équipe espagnole a rapporté quelques cas cliniques avec apparition d’anticorps neutralisants et notamment un cas avec disparition de ces anticorps après majoration de la dose du traitement par metreleptine. Du fait de la difficulté du dosage des anticorps de la leptine par ELISA, une alternative serait la mesure de la concentration de la leptinémie après précipitation du sérum au polyéthylène glycol (PG), méthode facile et rapide. Beaucoup d’interrogations demeurent concernant ces anticorps : interférent ils avec la demi vie de la metreleptine ? Induisent ils une leptino-résistance et si oui par quels mécanismes (transport de la barrière hémato-encéphalique ? liaison à ses récepteurs) ? Quand est-il nécessaire de les doser ? Comment s’affranchir des anticorps neutralisants : en augmentant la dose ou avec une fenêtre thérapeutique ?

Seipin localizes at Endoplasmic-reticulum/mitochondria contact sites to control mitochondria calcium import and metabolism in adipocytes
Pr Xavier PRIEUR, University of Nantes, France

Les variants perte de fonction du gène BSCL2 codant la protéine seipine localisée dans le réticulum endoplasmique (RE) entraînent une lipodystrophie généralisée. L’objectif de ce travail est de mieux comprendre les mécanismes physipopathologiques associés, qui restent mal compris. Le travail présenté décrit des anomalies mitochondriales et une altération de la consommation d’oxygène dans les cellules de patients déficients en seipine. Il est observé un enrichissement en seipine au niveau des sites de contact entre RE et mitochondries (MAM) dans les cellules humaines et de souris. Une immunoprécipitation suivie d’une analyse en spectrométrie de masse a permis de montrer une interaction entre la seipine et des régulateurs du calcium, en particulier SERCA2, IP3R et VDAC. Dans un modèle de cellules 3T3-L1 avec siRNA du gène BSCL2, il a été montré que la perte de la seipine entraîne un défaut d’importation de calcium mitochondrial accompagné d’une réduction généralisée des métabolites du cycle de Krebs et des niveaux d’ATP. Les auteurs ont ensuite cherché à déterminer l’effet de l’état nutritionnel sur la fonction de la seipine en utilisant un « proximity ligation assay ». L’association de la seipine avec les régulateurs de calcium des MAM est stimulée par des stimuli de type jeûne, tandis que l’association de la seipine avec les gouttelettes lipidiques est favorisée par la charge lipidique. Dans un modèle murin KO, la délétion inductible de la seipine entraîne des dysfonctions mitochondriales précédant le développement de complications métaboliques. L’ensemble de ces données suggère que la seipine contrôle le métabolisme énergétique mitochondrial en régulant l’influx de calcium mitochondrial au niveau des MAM. Dans le tissu adipeux déficient en seipine, la production réduite d’ATP altère les propriétés des adipocytes, et pourrait ainsi contribuer à la pathogenèse de la lipodystrophie.

4 year results of the ECLip Registry
Pr Martin WABITSCH and Dr Julia VON SCHNÜRBEIN, University of Ulm, Germany

Le Dr Julia VON SCHNÜRBEIN a présenté quelques résultats concernant le registre européen ECLip, qu’elle coordonne avec le Pr Martin WABITSCH à l’Université d’Ulm (Allemagne) et le Pr David ARAUJO-VILAR (Saint-Jacques de Compostelle, Espagne). La mise en place du registre ECLip des lipodystrophies a débuté fin 2017, et les principes de son fonctionnement ont fait l’objet d’une publication dans Orphanet Journal of Rare Diseases (2020). Actuellement 17 centres cliniques européens contribuent au registre, et 517 patients ont été inclus. Six nouveaux centres vont intégrer le projet prochainement. Les patients inclus sont pour 80% d’entre eux des femmes, 54% ont une lipodystrophie partielle familiale, 18% une lipodystrophie généralisée congénitale. Au plan moléculaire, la principale forme étiologique de lipodystrophie représentée est la lipodystrophie partielle liée aux variants de LMNA (FPLD2), qui représente 39% des patients inclus. Les complications métaboliques sont fréquentes, plus de 80% des patients présentant une dyslipidémie, plus de 50% un diabète, et plus de 50% une stéatose du foie. Les données transversales du registre feront l’objet d’une future publication sous l’égide d’ECLip.