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MUST 2023 – Nouveautés dans la génétique des Néoplasies endocriniennes multiples

Nicolas Sahakian 1, 2, Frederic Castinetti 1, 2, Pauline Romanet 1, 3, Yves Reznik 4, Thierry Brue 1, 2

1 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1251, Marseille Medical Genetics (MMG), Institut Marseille Maladies Rares (MarMaRa), Aix-Marseille Université, Marseille, France.

2 Service d’endocrinologie, Hôpital la Conception, CRMR HYPO, APHM, Marseille, France.

3 Laboratoire de biologie moléculaire, Biogénopôle, Hôpital la Timone, APHM, Marseille, France.

4 Université de Caen, Département endocrinologie et diabétologie, CHU Caen-Normandie, Caen, France.

 

Cet article a bénéficié du soutien institutionnel d’Ipsen Pharma, le 1er auteur ayant été un participant des Must de l’Endocrinologie 2023.

 

Mots-clés :

NEM1, MEN1, mosaïque, phénocopies, NEM2, RET, corrélation génotype-phénotype, CDKN1B, NEM4, MAX, NEM5

Résumé  

Les néoplasies endocriniennes multiples (NEM) sont des syndromes de prédisposition génétique à la survenue de tumeurs endocrines de transmission autosomique dominante. L’avènement de la génétique a permis l’amélioration de la prise en charge des NEM à tous les plans (diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques). La génétique des NEM est sujette à des mises à jour régulières qui seront présentés tout au long de ce travail.

La NEM1, première entité à avoir été décrite, est associée au gène MEN1. Elle est aujourd’hui bien connue au plan phénotypique, et l’analyse génétique est concluante dans 90% des patients avec un phénotype typique, mais reste négative pour environ 10% des familles de NEM1. L’amélioration des techniques d’analyse et l’identification d’autres gènes responsables de phénocopies permettent la résolution de certains cas, mais pas tous, notamment des formes non familiales suspectes d’être des associations tumorales fortuites. La NEM4 est une phénocopie rare de la NEM1 en lien avec des mutations constitutionnelles dans le gène CDKN1B. Bien que proche au plan phénotypique de la NEM1, les données de la littérature suggèrent des atteintes plus tardives et moins fréquentes dans la NEM4.

La NEM2, causée par des mutations dans le proto-oncogène RET, est soumise à une forte corrélation génotype-phénotype. Cette corrélation concerne tout particulièrement la manifestation majeure de la NEM2 qu’est le carcinome médullaire thyroïdien, dont l’agressivité est dépendante du variant pathogène de RET. Des travaux récents remettent toutefois en cause cette corrélation pour le CMT associé à la NEM2.

Enfin, la récente description de familles porteuses d’une mutation de MAX, connu pour prédisposer à la survenue de phéochromocytomes et paragangliomes, et présentant un spectre phénotypique évocateur de NEM, laisse suggérer l’existence d’un autre syndrome qu’est la NEM5.

 

Introduction

Les Néoplasies Endocriniennes Multiples (NEM) sont des syndromes génétiques héréditaires rares de prédisposition tumorale. Elles sont définies par la survenue de tumeurs endocrines relatives à l’existence d’une mutation constitutionnelle sous-jacente. La première description phénotypique, rapportée en 1903 par J. Erdheim, faisait part à travers une analyse autopsique d’un homme âgé de 42 ans présentant une acromégalie et un élargissement de trois glandes parathyroïdes. C’est en 1954 que P. Wermer, décrivant un tableau d’adénomatose des glandes endocrines touchant les membres d’une même famille, conclut à l’origine génétique de ce syndrome [1]. Le terme de néoplasie endocrinienne multiple est introduit en 1968 par A.L Steiner pour nommer ces syndromes héréditaires de prédisposition aux tumeurs endocrines [2]. Les avancées de la génétique permettent ensuite l’identification dans les années 1990 des gènes responsables des néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (NEM1) [3] et 2 (NEM2) [4] (figure 1), améliorant la prise en charge de ces patients aux plans diagnostique, pronostique et thérapeutique.

Figure 1. Historique des NEM.

La génétique joue désormais un rôle majeur dans la prise en charge des patients porteurs d’une néoplasie endocrinienne multiple. Cette revue a pour objectif de présenter les nouveautés apparues dans la génétique des néoplasies endocriniennes multiples.

 

Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM1)

La Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM1) (OMIM#131100) est la première entité à avoir été décrite [1]. Il s’agit d’un syndrome tumoral héréditaire rare de transmission autosomique dominante et à forte pénétrance, causé par des mutations constitutionnelles du gène MEN1 situé sur le chromosome 11q13 [3] et codant pour une protéine ubiquitaire de 610 acides aminés, la ménine [5]. Cette protéine joue un rôle clé dans la régulation de la prolifération cellulaire et de l’apoptose. Ainsi, la perte de fonction du gène suppresseur de tumeur MEN1 prédispose à la survenue de tumeurs endocrines. Les manifestations majeures de la NEM1 sont l’hyperparathyroïdie primaire (HPT1), les tumeurs antéhypophysaires (AH) et les tumeurs neuroendocrines duodénopancréatiques (TNE-DP) [6]. Sur la base des premières descriptions cliniques, l’association de ces trois manifestations majeures a fait caractériser la NEM1 de « syndrome 3P » pour « Parathyroid, Pancreas, Pituitary ». Toutefois, le spectre tumoral de la NEM1 est vaste, associant à ces manifestions dites « majeures », des tumeurs neuroendocrines bronchiques et thymiques, ces dernières grevant le pronostic des patients, des tumeurs du tissu conjonctif (collagénomes, angiofibromes, lipomes, hibernomes, léiomyomes), des tumeurs corticosurrénaliennes, mais également des tumeurs du système nerveux central (méningiome, épendymomes) et des carcinomes mammaires [7–9] (figure 2).

Figure 2. Manifestations tumorales de la NEM1 avec incidences cumulées pour les atteintes principales.

L’épidémiologie réelle de la NEM1 n’est pas connue, mais la plupart des études rapportent une prévalence autour de 1 à 3 cas pour 100 000 individus. Sur la base d’études autopsiques mettant en évidence l’association de plusieurs manifestations tumorales du spectre NEM1, la prévalence de la NEM1 est estimée autour de 0.25%.

Des critères diagnostiques de la NEM1 ont été proposés dans les recommandations de pratique clinique publiées en 2012 [6]. Ainsi, le diagnostic de NEM1 peut être porté sur (figure 3) :

  • l’association chez un même patient de deux manifestations tumorales majeures ou plus.
  • la survenue d’une tumeur associée à la NEM1 chez un parent au premier degré d’un patient avec un diagnostic clinique de NEM1.
  • l’identification d’un variant pathogène du gène MEN1.

Figure 3. Critères diagnostiques de la NEM1 proposés en 2012, adaptés de R.V. Thakker et al. [6].

Le diagnostic de NEM1 permet d’initier chez le patient et ses apparentés un protocole de surveillance adapté afin de dépister les tumeurs associées et de limiter leurs conséquences [6,10–12]. Depuis son identification, plus de 1300 mutations pathogènes on été rapportés dans le gène MEN1. Sur la base de ces critères diagnostiques est identifié une mutation sur MEN1 chez près de 90% des patients présentant un phénotype typique. Toutefois, pour environ 10% des familles NEM1, il n’est pas retrouvé d’anomalie moléculaire sur le gène MEN1 [13,14]. Pour cette population de patients se posent alors plusieurs questions : sommes-nous certains de l’absence d’anomalie moléculaire dans le gène MEN1 ?  En l’absence d’anomalie du gène MEN1, existe-il une autre anomalie moléculaire prédisposant à la survenue de tumeurs endocrines du même spectre phénotypique ? En l’absence d’anomalie moléculaire identifiée, existe-t-il un risque d’aggravation phénotypique ?

  • Génétique négative : existe-t-elle réellement chez les patients avec tableau clinique typique de NEM1 ?

Malgré l’amélioration des techniques d’analyse génétique, l’utilisation en pratique courante du séquençage à haut débit (SHD) et l’analyse en panels regroupant plusieurs gènes d’intérêt, le dépistage génétique peut être négatif chez certains patients présentant un phénotype évocateur. Afin de répondre à ces situations ont été développées de nouvelles techniques d’analyse génétique.

Le mosaïcisme décrit la survenue d’une anomalie génétique durant le développement embryonnaire, au stade post-zygotique. Ainsi, le fœtus est composé d’une proportion variable de cellules mutées, dépendant à la fois de la lignée cellulaire impliquée et de la précocité de survenue de la mutation. Ce phénomène a été décrit pour d’autres syndromes de prédisposition héréditaire tumoraux, comme le cancer du sein héréditaire associé aux mutations de BRCA2 [15,16].

Dans la NEM1, L. Coppin et al. rapportent en 2019 la mise en évidence par SHD de mosaïque dans le gène MEN1 chez deux patients. Le premier, âgé de 68 ans, présentait un phénotype évocateur avec hyperparathyroïdie primaire à l’âge de 45 ans et macroprolactinome à l’âge de 47 ans. L’analyse génétique par séquençage de Sanger n’identifiait pas d’anomalie, mais une analyse SHD révélait une mutation faux-sens intronique pourvoyeuse d’un saut d’exon du gène MEN1 (intron 7, c.1050-3C>A) avec une fréquence allélique (FA) de 15%, la FA correspondant au pourcentage de cellules porteuses du variant pathogène à l’état hétérozygote dans l’échantillon. Le cas index de la seconde famille était un patient âgé de 32 ans présentant une NEM1 clinique et chez qui avait été identifié un variant pathogène tronquant de MEN1 (exon 5, c.794G>A, p.(Trp265*)). L’enquête familiale par séquençage Sanger ne met pas en évidence de variant pathogène chez ses parents. Toutefois, son père présente au cours du suivi un tableau clinique évocateur avec hyperparathyroïdie primaire sur atteinte pluri-glandulaire, puis une tumeur neuroendocrine pancréatique réséquée à l’âge de 66 ans. Compte-tenu de la présentation clinique, une analyse par SHD est réalisée et identifie la mutation familiale à une FA de 6% [17].

Plus récemment, dans notre équipe, A. Lagarde et collaborateurs ont procédé à la ré-analyse d’une cohorte de patients présentant un diagnostic de NEM1 clinique et pour lesquels l’analyse génétique initiale était négative. Afin de mettre en évidence d’éventuelles mutations en mosaïque, une analyse par SHD a été effectuée, utilisant un protocole spécifique pour la détection fiable d’événements moléculaires rares [18]. La cohorte était constituée de 119 patients, âgés de 17 à 86 ans et présentant au moins deux manifestations tumorales entrant dans le spectre de la NEM1, réparties comme suit : HPT1 (n = 95, 80%), AH (n = 80, 67%), TNE-DP (n = 29, 24%), tumeurs corticosurrénaliennes (n = 28, 24%), TNE thymiques (n = 10, 8%) ou TNE bronchiques (n = 4, 3%). Trois variants pathogènes de MEN1 ont été identifiés chez trois patients distincts, âgés de 31 à 60 ans et présentant au moins trois manifestations tumorales, avec une FA entre 2.3% et 9.7%. Aucun variant pathogène n’a été identifié chez les patients présentant seulement deux manifestations cliniques (0/101 ; 0%), deux ont été identifiés chez des patients avec trois lésions (2/16 ; 12.5%) et un chez un patient présentant plus de trois lésions (1/2 ; 50%). Ainsi, l’utilisation du SHD permet d’obtenir des résultats pour des variants pathogènes de MEN1 en mosaïque, et ce jusqu’à des fréquences alléliques très basses (2.3%, seuil jamais rapporté auparavant pour la NEM1). Toutefois et compte tenu des difficultés techniques de mise en place en routine, la fréquence de la NEM1 en mosaïque à faible fréquence allélique n’a pas été rapportée dans d’autres séries et reste à définir. Ce travail soutient l’idée que le contexte clinique prévaut : en effet il n’a été identifié un variant de MEN1 en mosaïque dans le sang que chez des patients avec forte suspicion clinique et présence d’au moins trois atteintes [19].

Une revue de la littérature publiée en 2022 rapporte 12 patients porteurs d’une NEM1 clinique avec identification d’une mutation constitutionnelle de MEN1 en mosaïque, avec des FA entre 2.3% et 15% [20]. L’identification d’une telle anomalie génétique reste rare et soulève la problématique du conseil génétique. Certains travaux suggéraient que les patients NEM1 porteurs d’un variant de MEN1 en mosaïque présentaient un phénotype atténué [21]  ; toutefois la comparaison entre ces 12 patients porteurs d’une NEM1 avec mosaïque constitutionnelle et d’une population constituée de 497 cas index de la base UMD-MEN1 n’a pas mis en évidence de différence sur l’incidence cumulée des manifestations tumorales. Ainsi, les patients porteurs d’une NEM1 avec mosaïque constitutionnelle semblent comparables en termes de phénotype aux patients atteints d’une NEM1 avec variant pathogène hétérozygote, et peuvent présenter de multiples lésions à un âge précoce [20]. De plus, un cas de carcinome neuroendocrine thymique métastatique a été rapporté chez un patient présentant une NEM1 avec variant pathogène de MEN1 en mosaïque à faible FA [22]. Par conséquent, il n’existe pas à ce jour de données suffisantes pour proposer un protocole de surveillance différent chez les patients porteurs de mosaïque MEN1.

Sur le plan familial, un patient porteur d’un variant pathogène de MEN1 en mosaïque a un risque de transmettre la mutation à sa descendance, risque dépendant du pourcentage de cellules germinales touchées par la mutation. Toutefois ce risque est difficile à déterminer et doit faire l’objet d’une prise en charge en conseil génétique. La mutation, si elle est transmise, sera alors présente à l’état hétérozygote chez l’enfant. A l’inverse, l’identification d’un variant de MEN1 hétérozygote chez un patient pour lequel le dépistage génétique des deux parents s’avère négatif doit également faire rechercher une mosaïque parentale pouvant expliquer le tableau clinique, ce d’autant plus s’il existe des signes cliniques évocateurs chez les parents.

Enfin, bien que l’analyse génétique de routine soit très performante, des cas de faux négatifs peuvent être mis en évidence, aussi bien en séquençage Sanger chez des apparentés [23] qu’en SHD chez des cas index. Ainsi, nous avons eu dans notre équipe le cas d’un patient âgé de 34 ans présentant une NEM1 clinique manifeste avec HPT1 sur atteinte multiglandulaire, TNE-DP multiples avec insulinome, et atteinte cutanéomuqueuse, pour lequel l’analyse génétique initiale par SHD ne retrouvait pas d’anomalie. Dans ce contexte, une analyse en génome a été réalisée dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025 (PFMG 2025), révélant un variant pathogène commun de MEN1 sur l’exon 2, c.249_252del, p.Ile85Ser fs*33. Ce variant avait échappé à l’analyse initiale en raison d’un défaut dans l’analyse bio-informatique, soulignant les limites et la complexité de l’analyse génétique.

Par conséquent, un résultat génétique négatif de MEN1 chez un patient présentant un phénotype évocateur doit faire discuter la possibilité d’un faux négatif et de l’intérêt ou non de réaliser des examens génétiques complémentaires, comme la recherche d’une mosaïque, d’une variation du nombre de copies, d’un variant intronique profond ou encore la réanalyse sur un autre logiciel bio-informatique [24]. Tout cela doit faire l’objet de discussions au cas par cas entre cliniciens et biologistes moléculaires.

  • Génétique négative et phénocopies

Les analyses génétiques de patients présentant un phénotype évocateur de NEM1 et sans anomalie sur le gène MEN1 ont permis l’identification d’autres anomalies moléculaires impliquées dans la survenue de tumeurs endocrines. Ainsi, l’identification du gène CDKN1B comme facteur causal d’une forme familiale assimilée à la NEM1 a permis de décrire la NEM4 (OMIM#610755). Le gène CDKN1B est situé sur le chromosome 12p13 et code pour une protéine régulatrice du cycle cellulaire, p27kip1. Dans les années 2000, il est mis en évidence que l’inactivation de CDKN1B est fréquemment retrouvée dans des tumeurs humaines, notamment des tumeurs endocrines [25]. En 2002, un modèle de rat présentant un phénotype de NEM dans lequel ne sont impliqués ni MEN1 ni RET est décrit, caractérisé par le développement de tumeurs endocrines et alors dénommé MENX [26]. En 2006, N.S. Pellegata et al. identifient le gène Cdkn1b comme responsable dans ce modèle préclinique ainsi que chez des patients présentant une NEM1 clinique sans anomalie génétique retrouvée jusqu’alors [27]. Ces résultats conduisent à l’identification du gène CDKN1B comme responsable chez l’homme de la NEMX, alors renommée NEM4 en 2008 [28]. La NEM4 est causée par des mutations perte de fonction de CDKN1B, dont la transmission est autosomique dominante et dont la faible prévalence rend difficile l’évaluation phénotypique. En 2022, B. Chevallier et al. ont présenté les caractéristiques phénotypiques des 19 patients analysés dans le cadre du réseau TENGEN et présentant un variant pathogène (n = 3), probablement pathogène (n = 2) ou de signification inconnue (n = 14) de CDKN1B. L’âge médian au diagnostic était de 35 ans. Sur le plan tumoral, 10 présentaient un AH, 10 une HPT1, 3 une TNE-DP et 2 une atteinte surrénalienne. L’association tumorale prédominante était AH + HPT1 (n = 4). Comparativement à la NEM1, l’âge de révélation des manifestations tumorales semblait plus tardif [29]. Une revue a récemment compilé l’ensemble des cas de NEM4 rapportés dans la littérature (n = 74). Le risque de survenue estimé d’HPT1 était de 53% avec un âge moyen de 50 ans (cas le plus jeune : 15 ans), d’AH de 23% avec un âge moyen de 34 ans (cas le plus jeune : 5 ans) et de TNE-DP de 16% avec un âge moyen de 53 ans (cas le plus jeune : 34 ans) [30]. Au plan hypophysaire, des données mettent en évidence que la prévalence des prolactinomes, prédominant dans la NEM1, semble plus faible dans la NEM4 aux dépens des tumeurs corticotropes [31,32]. De plus, des variants pathogènes de CDKN1B ont été retrouvés dans des formes pédiatriques d’adénomes corticotropes [33]. Dans un travail en cours de publication par B. Chevallier et al. sur 5600 patients français ayant bénéficié d’une analyse du gène CDKN1B pour suspicion de NEM1 dans le réseau TENGEN entre 2015 et 2022, cinquante (0.9%) patients avaient un variant suspect sur CDKN1B et seulement 4 (0.07%) avaient un variant retenu comme pathogène. Une comparaison des patients porteurs d’un variant pathogène de CDKN1B rapportés dans la littérature (n = 33) avec 66 patients NEM1 appariés sur l’âge, le sexe, le statut familial et l’âge au dernier suivi suggère un phénotype dont les manifestations prédominantes surviennent plus tardivement et moins fréquemment que dans la NEM1. Une comparaison des données phénotypiques entre la NEM1 et la NEM4 est rapportée dans la table 1.

Table 1. Comparaison de la prévalence, l’âge moyen et l’âge de survenue le plus précoce rapporté dans la littérature des principales manifestations cliniques dans la NEM1 [9] et la NEM4 [30].

Le spectre phénotypique de la NEM4 ne se limite toutefois pas à ces trois manifestations tumorales. En effet, on retrouve des rapports de TNE thymique, gastrique ou de carcinome neuroendocrine [32,34,35]. Par conséquent, et bien que la NEM4 soit une entité rare, les données présentes dans la littérature incitent à la surveillance des patients porteurs d’un variant pathogène de CDKN1B au travers d’une évaluation parathyroïdienne, hypophysaire et pancréatique, même en l’absence de symptomatologie évocatrice. Toutefois, les données de la littérature sont actuellement insuffisantes pour produire des recommandations de dépistage et de surveillance précises, en termes d’âge d’instauration et de modalités, et des études plus larges seraient bienvenues en ce sens.

D’autres gènes sont suspectés être responsables de phénocopies de la NEM1, comme le gène AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) impliqué dans le développement de tumeurs hypophysaires isolées ou familiales (FIPA), le gène CaSR (calcium sensing receptor), responsable d’hypercalcémie hypocalciurie familiale de type 1, qui peut mimer une HPT1, ou encore le gène CDC73 (cell division cycle 73) responsable du syndrome hyperparathyroïdie primaire – tumeur de la mâchoire [36,37]. Concernant ce dernier, K. E. Lines et al. ont rapporté le cas d’un patient chez qui a été identifié une TNE-DP (glucagonome) à l’âge de 70 ans. Son histoire médicale retrouvait une acromégalie à l’âge de 22 ans et une hyperparathyroïdie primaire à l’âge de 28 ans, posant le diagnostic clinique de NEM1. Les analyses génétiques constitutionnelles réalisées après la découverte de sa TNE-DP, portant sur les gènes MEN1, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2B, CDKN2C, AIP et CDC73 ont permis l’identification d’un variant rare sur l’exon 13 du gène CDC73 (c.1138C>T, p.Leu380Phe) à l’état hétérozygote, considéré comme pathogène par les auteurs. L’analyse histologique de la TNE-DP a mis en évidence une diminution de l’expression de CDC73 dans les cellules tumorales de 13.25%, alors qu’elle était conservée dans les cellules pancréatiques péri-tumorales (p<0.005). Toutefois, l’analyse en immunohistologie sur la tumeur pancréatique ne retrouvait pas de différence quant au marquage protéique entre la tumeur et le tissu péri-tumoral (p=0.277). Enfin, ni l’analyse génétique somatique  ni une analyse fonctionnelle n’ont pu être réalisées, faute de matériel tumoral, limitant les conclusions à tirer de ce cas spécifique  [38]. Néanmoins, en 2010, J.J. Turner et al. avaient rapporté le cas d’une famille présentant un syndrome hyperparathyroïdie – tumeur de la mâchoire, au sein de laquelle un membre présentait une hyperparathyroïdie primaire associée à un prolactinome [36].

  • Génétique négative : une association tumorale fortuite ? 

Comme proposé dans les recommandations de 2012, l’association de deux manifestations tumorales majeures suffit à poser un diagnostic clinique de NEM1. Toutefois, les examens génétiques peuvent revenir négatifs chez un individu présentant un diagnostic clinique de NEM1. Dans les formes d’allure sporadique, le rendement des analyses génétiques est relativement faible et bien inférieur à celui des formes familiales, avec une probabilité d’identifier un variant pathogène de MEN1 entre 6% et 25% pour un patient présentant deux manifestations cliniques [39,40].

Les recommandations de 2012 ne tenant pas compte du statut génétique pour les modalités de surveillance, les patients étaient jusqu’alors surveillés de manière régulière comme s’ils présentaient un variant pathogène de MEN1. Cependant se pose la question d’une surveillance régulière et à long terme chez un patient pour qui une anomalie génétique à l’origine de ses manifestations tumorales n’a pu être mise en évidence. Ce d’autant plus que les principales manifestations tumorales entrant dans le diagnostic clinique de NEM1 ne sont pas rares (prévalence de 100 à 230/100.000 pour l’HPT et d’environ 1/1000 pour les AH) et peuvent s’associer de manière fortuite chez un même patient.

Plusieurs études ont comparé les caractéristiques cliniques des patients présentant une NEM1 avec ou sans variant pathogène identifié sur MEN1. En 2016, J. M. de Laat et al. rapportent les données d’une cohorte nationale néérlandaise (Dutch MEN1 database) suivie entre 1990 et 2011, en comparant les patients pour lesquels a été identifié un variant pathogène sur MEN1 (MEN1-positifs, n = 292) et ceux chez qui l’analyse était négative (MEN1-négatifs, n = 30). Les patients pour lesquels l’analyse était initialement négative ont pu bénéficier d’un complément d’analyse génétique (n = 30) sur les gènes CDKN1B et AIP, permettant l’identification d’un variant pathogène sur CDKN1B chez un seul d’entre eux. Les patients MEN1-positifs étaient plus jeunes au moment du diagnostic clinique que les patients MEN1-négatifs (35 ans vs. 55 ans, p<0.001). Comparativement aux patients MEN1-positifs, les patients MEN1-négatifs présentaient exclusivement des manifestations majeures de la NEM1, à savoir HPT, AH ou TNE-DP. Ces patients ne présentaient pas de TNE gastrique, bronchique ou thymique. Après un suivi médian de 10 ans, on notait 54 décès, dont 51 dans le groupe des patients porteurs d’un variant pathogène de MEN1. L’âge au décès était plus tardif chez les patients MEN1-négatifs était comparativement aux patients MEN1-positifs (87 ans vs. 73 ans, p=0.001), plus de la moitié (58.8%) des décès étant relatifs chez ces derniers aux manifestations de la NEM1 [41]. A travers une cohorte de 189 patients (55 patients issus de famille NEM1 et 134 patients indépendants, parmi lesquels 104 ont bénéficié d’une analyse génétique sur MEN1), A. Kövesdi et al. ont réalisé une analyse comparative des patients avec ou sans variant pathogène retrouvé sur MEN1 (groupe MEN1-positifs, 27 patients indépendants et 20 patients issus de famille NEM1 vs. Groupe MEN1-négatifs, 77 patients indépendants). Par rapport aux patients MEN1-négatifs, les patients MEN1-positifs étaient plus jeunes au diagnostic de NEM1 clinique (31.4 ans vs. 40.2 ans, p=0.019) mais également lors du diagnostic des différentes manifestations tumorales que sont l’HPT (33.4 ans vs. 40.3 ans, p=0.082), les AH (29.8 ans vs. 39.5 ans, p=0.053) et les TNE-DP (31 ans vs. 45.9 ans, p=0.004). De même, l’association de deux manifestations majeures avant l’âge de 30 ans était plus fréquente chez les patients MEN1-positifs (48.1% vs. 6.5%, p<0.001). L’association de trois tumeurs était rare chez les patients MEN1-négatifs (3.9% vs. 44.4%, p<0.001). De plus, les patients MEN1-positifs présentaient plus fréquemment une HPT récidivante (55.6% vs. 9.1%, p<0.001) ou des TNE-DP multiples (29.6% vs. 3.9%, p<0.001). Ainsi, la valeur prédictive positive sur l’existence d’une anomalie moléculaire sous-jacente sur MEN1 était de 72.2% en présence de deux manifestations avant l’âge de 30 ans et de 80.0% en cas de présence de trois manifestations tumorales [42].

Ces résultats suggèrent que ces patients sont porteurs de tumeurs dont l’association est fortuite plutôt que d’une authentique NEM1. En effet, il s’agit principalement de patients présentant deux lésions majeures du syndrome (le plus souvent l’association d’une hyperparathyroïdie primaire et d’un adénome hypophysaire), chez qui aucune variation pathogène du gène MEN1 n’est identifiée. De manière comparable à une atteinte sporadique, ces patients développent leurs lésions à un âge plus tardif que les patients NEM1, développent moins fréquemment de multiples lésions au sein d’une même glande et ne développent qu’exceptionnellement une troisième lésion [43].

L.B. Nachtigall et al. ont rapporté le devenir clinique et les résultats d’analyse génétique d’une cohorte composée de 414 patients acromégales suivis entre 1980 et 2019. Sur les 362 patients dont les informations étaient suffisantes, la prévalence de la NEM1 clinique était de 6.6% (24/362), parmi lesquels 22 avaient une HPT1 et 2 présentaient une TNE-DP. Parmi ces 24 patients, 18 ont bénéficié d’une analyse génétique, ne retrouvant aucune anomalie sur MEN1 et retrouvant seulement un variant pathogène dans CDC73, décrit plus haut [44].

Ainsi, les auteurs questionnent la pertinence du dépistage et du suivi des autres manifestations, habituellement recommandée dans la NEM1, chez les patients présentant deux atteintes tumorales et une génétique négative.

L’ensemble de ces éléments ont été pris en compte afin de proposer une actualisation des recommandations sur le diagnostic et la prise en charge de la NEM1 en France [45]. Comparativement aux recommandations de 2012, seule la mise en évidence d’une manifestation tumorale chez un patient apparenté d’un porteur d’un variant pathogène de MEN1 permet de poser formellement le diagnostic de NEM1. L’examen génétique est toutefois fortement recommandé dans cette situation. Les autres situations que sont l’association d’au moins deux manifestations tumorales évocatrices de NEM1 et/ou la survenue de manifestation tumorale évocatrice à un âge précoce orientent vers le diagnostic de NEM1 et devront conduire à la réalisation d’une analyse génétique qui permettra de poser le diagnostic.

En cas de résultats négatifs de l’analyse du gène MEN1, un complément d’exploration sera envisagé en fonction du phénotype. Devant une forme d’allure sporadique chez un patient associant deux tumeurs endocrines sans manifestation associée évocatrice d’une NEM1, le diagnostic clinique de NEM1 pourrait être remis en question en fonction de l’âge et des manifestations tumorales, et l’intérêt d’un suivi clinico-radiologique classique de NEM1 devrait être discuter entre cliniciens et biologistes moléculaires.

En cas de résultat négatif chez un individu symptomatique d’une famille NEM1 dont la mutation est connue, l’examen génétique devra être répété. En cas de confirmation d’un résultat négatif, il conviendra de rechercher une anomalie des gènes CDKN1B, CDC73, CaSR ou AIP, en fonction du contexte clinique. L’évolution des techniques de séquençage et l’analyse en panels de gènes rendent plus performantes les analyses génétiques actuelles ; il peut donc être intéressant de réanalyser les cas non résolus de NEM1 dont l’analyse génétique est ancienne. En cas de phénotype fortement évocateur et pour lequel les analyses génétiques de routine restent négatives pourra se discuter une analyse en génome entier dans le cadre du PFMG 2025.

Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 2 (NEM2)

La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) est un syndrome de prédisposition génétique rare regroupant 2 entités, la NEM2A (OMIM#171400) et la NEM2B (OMIM#162300), celle-ci parfois rapportée sous le dénomination NEM3, lié à des mutations activatrices du proto-oncogène RET (REarranged during Transfection). Ces mutations intéressent aussi bien les domaines extracellulaire- qu’intracellulaire. La NEM2 se caractérise par une corrélation génotype-phénotype, comme en témoignent les différences phénotypiques des deux principales entités : la NEM2A, majoritairement liée à une mutation du codon 634, associe un carcinome médullaire thyroïdien, un phéochromocytome, plus rarement une hyperparathyroïdie primaire et quelquefois des manifestation non tumorales comme le lichen cutané amyloïde, alors que la NEM2B liée à une mutation du codon 918 associe, elle, un carcinome médullaire de la thyroïde, un phéochromocytome et des manifestations cutanéomuqueuses, digestives et osseuses [46,47].

Figure 6. Principaux variants pathogènes de RET et risque d’agressivité du carcinome médullaire thyroïdien en fonction des recommandations internationales de 2015 [47]. CRD : cystein rich domain, (domaine riche en Cystéine). TKD : tyrosine kinase domain, (domaine tyrosine kinase).

Figure 7. Manifestations cliniques de la NEM2 et fréquence de survenue.

Cette corrélation génotype-phénotype intéresse tout particulièrement l’atteinte majeure de la NEM2, à savoir le carcinome médullaire thyroïdien (CMT) présent dans la quasi-totalité des cas. Ce cancer médullaire thyroïdien est considéré comme agressif dans un grand nombre de cas, avec un risque de localisations secondaires, imposant une prise en charge adaptée la plus précoce possible, voire un traitement chirurgical préventif [48]. Cette corrélation génotype-phénotype est la base de recommandations internationales de suivi et de prise en charge (prophylactique et curative) des patients porteurs d’un variant pathogène de RET [47]. Ainsi les variants pathogènes du codon 634 (NEM2A) sont considérés comme à haut risque de développement d’un CMT avant l’âge de 5 ans. Les cas familiaux dépistés dans l’enfance et porteurs d’un tel variant doivent ainsi bénéficier d’une chirurgie thyroïdienne précoce avant l’âge de 5 ans, à un stade d’hyperplasie des cellules à l’origine du CMT [47].

Toutefois et malgré cette corrélation génotype-phénotype établie sur la base du variant de RET identifié, la NEM2 se caractérise par une variabilité intra- et interfamiliale pour des patients porteurs d’un même variant.

  • Agressivité et variant de RET: vers un changement de paradigme ?

En 2017, R.K. Voss et al. soulevaient la problématique de la classification de l’agressivité du CMT sur la base du variant de RET chez les patients porteurs d’une NEM2A. A travers une cohorte rétrospective de 262 patients porteurs d’un variant pathogène de RET (127 présentant un variant classé à risque modéré et 135 un variant classé à haut risque), les auteurs ont montré que le statut métastatique (ganglionnaire et à distance) au diagnostic n’était pas différent entre les deux groupes. Après un suivi médian de 9 ans et comparativement au groupe à risque modéré, il n’était pas observé plus de maladie métastatique (20.9% vs. 21.3%, p=0.46) ou de décès (17.8% vs. 11.8%, p=0.18) dans le groupe à haut risque. De plus, il n’était pas observé de différence significative en termes de survie globale entre les deux groupes. Ainsi, les auteurs suggéraient que le variant pathogène de RET ne prédit pas l’agressivité du carcinome médullaire thyroïdien mais plutôt son âge de survenue. Ils proposaient alors de reconsidérer la terminologie de « risque » et de préférer une classification sur l’âge de survenue (précoce ou tardive) [49]. Néanmoins, ce changement de paradigme sont toutefois à pondérer. En effet, dans cette étude, l’âge moyen au diagnostic était de 42 ans dans le groupe à risque modéré et 23 ans dans le groupe à risque élevé, et le suivi médian de 6.5 ans et 11.5 ans, respectivement. De plus, l’âge moyen au dernier suivi était de 34.5 ans chez les patients porteurs d’un variant RET C634 contre 48.5 ans dans le groupe à risque modéré, rendant difficile la comparaison en termes de survie et de mortalité. Enfin, bien que les auteurs aient montré que la durée avant apparition d’une maladie métastatique était comparable entre les deux groupes, il n’est pas précisé son caractère évolutif ou non, en proposant par exemple une évaluation du temps de doublement de la calcitonine. Les auteurs précisent toutefois que les modalités thérapeutiques n’étaient pas différentes entre les deux groupes [50]. Deux autres études rapportent des résultats similaires. Dans une cohorte comparant 120 patients présentant un CMT à risque élevé avec 122 patients présentant un CMT à risque modéré, F. Raue et al. rapportent que le stade du CMT au diagnostic est similaire dans les deux groupes (en particulier, 4% dans chaque groupe présentant une maladie métastatique au diagnostic). Après un suivi moyen d’environ 13 ans, les patients des groupes « risque-modéré » et « risque-élevé » présentaient des taux comparables de rémission (56% vs. 61%), de maladie métastatique (14% vs. 13%) et de décès (7% vs. 7%). Alors que l’âge au diagnostic était significativement plus précoce dans le groupe « haut-risque » (30.4 ans vs. 41.7 ans), il n’y avait pas de différence entre le délai d’apparition d’une maladie de stade I et III (12.7 ans vs. 10.1 ans). Toutefois, l’âge de la thyroïdectomie et la durée du suivi n’étaient pas comparables entre les deux groupes, limitant encore l’extrapolation de ces résultats [51]. Enfin, A. Machens et al. ont étudié la progression entre une maladie localisée non ganglionnaire (N-, n = 201) et une maladie localement avancée (N+, n = 186) en fonction du variant pathogène de RET. Chez les patients porteurs d’un variant à risque modéré, la durée de progression était d’environ 9 ans et celle des patients porteurs d’un variant à risque élevé d’environ 13 ans. Bien qu’intéressante, cette étude comparait l’âge de thyroïdectomie entre les deux groupes, et il aurait été intéressant de connaitre le délai entre la thyroïdectomie et une éventuelle progression ganglionnaire en fonction du variant de RET [52].

Bien que ces résultats soient portés par 3 études indépendantes, suggérant que le variant pathogène de RET ne prédirait pas l’agressivité du CMT mais uniquement son âge de survenue, ces données sont actuellement insuffisantes pour envisager une modification des recommandations internationales de prise en charge et notamment l’âge de thyroïdectomie précoce dans la NEM2A associée au codon C634. De plus, de récents travaux soulignent le bénéfice apporté par le dépistage génétique et la prise en charge précoce en termes de résultats chirurgicaux et de devenir dans la NEM2A [53].

Les facteurs génétiques connus ou suspects d’être à l’origine de la variabilité phénotypique du CMT associé à la NEM2 ont récemment fait l’objet d’une revue (N. Sahakian et al. Cancers, sous presse).

 

Néoplasie Endocrinienne Multiples de type 5 (NEM5)  

Parmi les autres gènes impliqués dans le développement de tumeurs endocrines, on retrouve le gène MYC-associated factor X (MAX), connu pour son implication dans le développement de phéochromocytomes et paragangliomes héréditaires [54]. Le gène MAX code pour un facteur de transcription MAX faisant parti de l’axe MYC/MAX/MXD1 jouant un rôle dans la prolifération et la différenciation cellulaires, l’angiogenèse et l’apoptose. MAX agit sous la forme d’un hétérodimère, couplé tantôt à MYC (complexe MYC-MAX activateur) tantôt à MXD1 (complexe MAX-MDX1 répresseur). Le rôle majeur de MAX au sein de l’axe MYC/MAX/MXD1 est celui de suppresseur de tumeur. Les mutations de MAX causent un déséquilibre au profit de la voie activatrice entrainant alors l’apparition de tumeurs endocrines que sont les phéochromocytomes/paragangliomes [55]. Rapporté pour la première fois en 2014 au travers d’une famille porteuse d’une mutation de MAX et présentant à la fois des phéochromocytomes et des tumeurs dérivés de la crête neurale [56], le gène MAX a plus récemment été rapporté comme pourvoyeur d’autres tumeurs endocrines. S. Petignot et al. ont rapporté le cas d’un patient âgé de 31 ans, membre d’une famille mutée MAX, chez lequel a été identifié une masse pancréatique caractérisée comme une TNE confirmée à l’histologie. Il a été retrouvé chez ce patient une mutation germinale de MAX (délétion de l’exon 3 et perte d’hétérozygotie due à une disomie parentale) et une perte d’expression de MAX au niveau pancréatique [57]. Enfin, A.J. Seabrook et al. ont rapporté les données cliniques de deux familles porteuses d’un variant pathogène constitutionnel de MAX. Ces deux familles, au sein desquelles un variant pathogène de MAX a été identifié à l’occasion d’un phéochromocytome, présentaient un spectre tumoral élargi. Dans la première famille porteuse d’un variant c.200C>A, p.(Ala67Asp) a été identifiée 2 cas d’acromégalie, âgés de 20 ans et 21 ans au diagnostic. Dans la seconde famille porteuse d’un variant tronquant c.22G>T, p.(Glu8*) a été identifié chez une même patiente un microprolactinome concomitant d’un chondrosarcome costal à l’âge de 34 ans, une hyperparathyroïdie sur maladie multiglandulaire à l’âge de 60 ans et un adénocarcinome bronchique à l’âge de 64 ans. Sa sœur, également porteuse du variant pathogène, avait développé un carcinome mammaire à l’âge de 37 ans et un carcinome pancréatique à l’âge de 71 ans [58].

Ces données sont compatibles avec le fait que le gène MAX soit un gène responsable de Néoplasie endocrinienne multiple, incluant des manifestations tumorales à type de phéochromocytomes/paragangliomes, tumeurs hypophysaires, hyperparathyroïdie primaire et autres TNE. Les auteurs proposent ainsi de regrouper le phénotype lié aux mutations de MAX sous la dénomination de NEM5. Et bien que les données actuelles soient insuffisantes pour évaluer la prévalence des différentes manifestations, les auteurs suggèrent que les patients porteurs d’un variant pathogène de MAX devraient bénéficier, en complément de la surveillance relative aux phéochromocytomes/paragangliomes, d’une évaluation spécifique notamment hypophysaire et parathyroïdienne.

Conclusion

La génétique joue un rôle central dans la prise en charge des Néoplasies endocriniennes multiples (NEM). Le diagnostic de la NEM1 a longtemps reposé sur l’existence d’un phénotype évocateur. Les progrès dans l’analyse génétique avec la mise en évidence de mosaïques de MEN1, l’identification de gènes responsables de phénocopies (CDKN1B, CDC73, CaSR et AIP) et les données de suivi à long terme de patients pour lesquels la génétique est négative ont permis l’actualisation des recommandations de diagnostic et de surveillance de cette entité. La NEM4 est un syndrome héréditaire dont les manifestations tumorales entrent dans le spectre phénotypique de la NEM1. Toutefois, les manifestations tumorales associées à la NEM4 semblent moins fréquentes et plus tardives que dans la NEM1. La NEM2 est caractérisée par une forte corrélation génotype-phénotype, tout particulièrement pour sa manifestation dominante qu’est le carcinome médullaire de la thyroïde, dont l’agressivité est associée au variant pathogène de RET identifié. Des travaux récents remettent toutefois en cause la corrélation du variant de RET à l’agressivité tumorale. Des travaux complémentaires restent nécessaires pour valider ou infirmer ces données et alors, éventuellement, discuter d’une modification des recommandations de prise en charge et notamment l’âge de thyroïdectomie précoce chez les apparentés porteurs de la mutation. La NEM5, dernière apparue en date, est causée par des mutations de MAX dont le spectre clinique exact reste à définir. Malgré l’amélioration notable de notre compréhension sur ces syndromes héréditaires ces dernières années, les NEM restent des pathologies rares et complexes, nécessitant une prise en charge spécialisée au sein d’équipes pluridisciplinaires. Le suivi de larges cohortes de patients porteurs de ces pathologies permettra d’encore améliorer notre connaissance et notre compréhension de ces syndromes, permettant la production de recommandations de prise en charge, constituant une aide au diagnostic et fournissant les outils pour une surveillance optimale.

Liens d’intérêts :

Nicolas Sahakian n’a pas de lien d’intérêts à déclarer.

Frédéric Castinetti n’a pas de lien d’intérêts à déclarer.

Pauline Romanet n’a pas de lien d’intérêts à déclarer.

Yves Reznik n’a pas de lien d’intérêts à déclarer.

Thierry Brue a été investigateur principal dans différents essais cliniques promus par Xeris, Crinetics, Debiopharm et Recordati, il a reçu des honoraires d’orateur, de consultant et des subventions de recherche des laboratoires Ipsen, Pfizer, Recordati et Novo-Nordisk.

Cet article a bénéficié du soutien institutionnel d’Ipsen Pharma, le 1er auteur ayant été un participant des Must de l’Endocrinologie 2023.

 

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