Nouveaux horizons : sécrétion pulsatile de GnRH et cognition
Guillaume ASSIÉ, Paris
D’après la communication PL-001 de Vincent PRÉVOT (Lille)
Nouveaux horizons : sécrétion pulsatile de GnRH et cognition
Tout le monde connait le rôle central de la GnRH dans la régulation de l’axe gonadique. On connaissait également le lien entre les neurones à GnRH et l’olfaction, illustré entre autres par l’association entre hypogonadisme hypoganotrope et anosmie dans le syndrome de Kallmann. Mais le saviez-vous ? Indépendamment des hormones sexuelles, la GnRH semble avoir un rôle important dans la cognition.
Anatomiquement, grâce à un outil de visualisation en transparence du cerveau des souris, il apparait que les neurones à GnRH, dont le corps se situe dans la région hypothalamique, se projettent également en-dehors de la base de l’hypothalamus, dans le cortex et l’hippocampe, deux structures majeures de la cognition. Dans le cortex et l’hippocampe, l’expression du GnRH est également présente. Enfin, chez la souris, l’inactivation spécifique des neurones GnRH induit une altération de l’olfaction et des capacités cognitives, réversible avec l’administration de GnRH.
La suite de la présentation était centrée sur la trisomie 21, et son modèle murin de trisomie 16. Dans le modèle murin, l’olfaction s’altère à partir de l’adolescence, et les capacités cognitives s’altèrent à partir de l’âge adulte. En visualisant en transparence le cerveau des souris trisomiques, il apparait que ces altérations cognitives sont en rapport avec la perte des projections extra-hypothalamiques des neurones à GnRH. En termes moléculaires, certains miRNA semblent médier ce phénomène, notamment les miR155 et miR200. Ce phénomène est réversible par thérapie cellulaire : la greffe hypothalamique de neurones pré-optiques provenant de souris non trisomiques restaure les capacités cognitives des souris trisomiques, médiée par les neurones à GnRH. Pharmacologiquement, la restauration d’une sécrétion pulsatile de GnRH par pompe chez les souris trisomiques induit également une restauration des capacités cognitives.
Qu’en est-il chez l’homme ? Les personnes trisomiques ont une altération de l’axe gonadotrope s’installant progressivement, avec notamment FSH et LH plus élevées à l’âge adulte, et un profil de pulsatilité de GnRH altéré. L’équipe de Nelly Pitteloud à Lausanne a testé l’impact d’une pompe à GnRH avec sécrétion pulsatile chez quelques personnes trisomiques, pendant 6 mois. Il apparait chez tous une amélioration des capacités cognitives. Avec ce traitement par pompe pulsatile, l’IRM fonctionnelle montre une majoration importante de la connectivité des circuits neuronaux connus comme hypoactifs chez les personnes trisomiques. Ces résultats préliminaires doivent maintenant être confirmés par une étude prospective randomisée, qui devrait débuter prochainement.
Ces résultats ouvrent d’importantes perspectives : les traitements suppresseurs de la GnRH -utilisés dans le cancer de la prostate ou dans l’endométriose- peuvent-ils avoir un impact cognitif péjoratif ? Quelle est implication de la GnRH dans la maladie d’Alzheimer ? Quel serait le bénéfice de thérapies basées sur la restauration d’une sécrétion pulsatile de GnRH dans la maladie d’Alzheimer ? Autant de sujets d’étude prometteurs à suivre !