Newsletter Recherche n°23 Juillet 2017

Environ 40% des patients atteints de phéochromocytomes/paragangliomes (PPGL) sont porteurs d’une mutation constitutionnelle dans l’un des 13 gènes de prédisposition. Les anomalies génétiques responsables des tumeurs sporadiques restent peu connues. Des variants génétiques rares (fréquence inférieure à 0,5%), ayant un effet fort, pourraient contribuer à cette héritabilité manquante. Les PPGL ayant des altérations génétiques communes avec d’autres tumeurs dérivées des cellules de la crête neurale, l’hypothèse selon laquelle un variant du gène MITF (p.E318K), qui confère un risque élevé pour le mélanome [1], pourrait aussi jouer un rôle dans les PPGL a été testée dans une étude d’association génétique. L’équipe 13 de l’INSERM U970 (Pr Anne-Paule Gimenez-Roqueplo) a déterminé la prévalence du variant MITF chez 555 cas et 2348 contrôles d’origine française. L’analyse statistique a montré que le variant MITF est bien associé à un risque accru de PPGL (OR=3.19, p=0.005) [2]. Ces résultats révèlent le premier variant génétique rare pour le PPGL. Ils encouragent la recherche d’autres variants rares de gènes associés au cancer, susceptibles de modifier l’expressivité de PPGL.

[1] Bertolotto C et al.,2011. A SUMOylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma. Nature 480:94-98.

[2] Castro-Vega LJ, Kiando SR, Burnichon N, Buffet A, Amar L, Simian C, Berdelou A, Galan P, Schlumberger M, Bouatia-Naji N, Favier J, Bressac-de Paillerets B, Gimenez-Roqueplo AP 2016. The MITF, p.E318K variant, as a risk factor for pheochromocytoma and paraganglioma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:4764-4768.

Le comportement sexuel du mâle est constitué d’une suite stéréotypée d’interactions avec la femelle aboutissant à l’éjaculation. Cette suite d’événements est sous le contrôle de plusieurs structures du système nerveux central dont l’aire préoptique médiane de l’hypothalamus (mPOA) est le principal centre intégrateur. Une étude menée par l’équipe d’Hélène Hardin-Pouzet à l’UPMC montre que ERK1/2, effecteur de la voie des MAP kinases, est phosphorylée dans la mPOA dès les 5 premières minutes d’interaction avec la femelle. De plus, cette capacité de phosphorylation est augmentée par l’expérience sexuelle [1]. L’inhibition pharmacologique de cette voie de signalisation démontre que la capacité de phosphoryler ERK1/2 est en relation avec l’intensité de la motivation sexuelle du mâle sans lien avec ses performances copulatoires. L’analyse ex vivo de tranches de mPOA révèle que les mécanismes moléculaires à l’origine de la phosphorylation de ERK1/2 sont associés à une action rapide non-génomique de la testostérone et de ses métabolites (DHT et E2). Ce travail fait apparaître ERK1/2 comme une molécule clef, dont le niveau de phosphorylation dans la mPOA pourrait ainsi être considéré comme un index de la motivation sexuelle du mâle.

[1] Jean A, Trouillet AC, Andrianarivelo NA, Mhaouty-Kodja S, Hardin-Pouzet H 2017. Phospho-ERK and sex steroids in the mPOA: involvement in male mouse sexual behaviour. J. Endocrinol.233:257-267.

Le génome retient une mémoire de notre contact avec l’environnement durant le développement fœtal. L’équipe de Vassilios Papadopoulos a montré précédemment que l’exposition fœtale à des doses élevées du plastifiant di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) entraîne une diminution des niveaux circulants d’aldostérone chez l’adulte [1]. La même équipe a émis l’hypothèse qu’une exposition fœtale à des niveaux faibles de DEHP, qui n’affectent pas la stéroidogénèse surrénalienne adulte, pourrait néanmoins perturber la synthèse du cholestérol et la voie des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), ainsi que plusieurs des gènes qu’elle régule. L’étude révèle que l’antagoniste T0070907 de PPAR gamma diminue les niveaux circulants d’aldostérone chez les animaux préalablement exposés à l’âge fœtal à des doses faibles de DEHP, en comparaison avec les rats traités avec le solvant [2]. Les profils d’expression génique ont identifié des changements d’expression du canal potassique Kcnk5 et des formes alpha et béta du récepteur X aux rétinoïdes qui pourraient être particulièrement susceptibles aux taux faibles de DEHP. Ces résultats suggèrent que de faibles niveaux d’exposition au DEHP seraient suffisants pour altérer la fonction surrénalienne et prédisposer les glandes surrénales à des maladies chez l’adulte.

[1] Martinez-Arguelles DB, Papadopoulos V 2015. Mechanisms mediating environmental chemical-induced endocrine disruption in the adrenal gland. Front. Endocrinol. (Lausanne) 6:29.

[2] Lee S, Martinez-Arguelles DB, Campioli E, Papadopoulos V 2017. Fetal exposure to low levels of the plasticizer DEHP predisposes the adult male adrenal gland for endocrine disruption. Endocrinology 158:304-318.

Dans leur milieu naturel, les organismes adaptent leurs fonctions biologiques, notamment celles liées à la reproduction et au métabolisme, aux contraintes environnementales. Les mécanismes centraux impliqués dans la coordination de ce phénomène adaptatif ont été étudiés chez la gerboise, un rongeur semi-désertique du Maroc [1]. Le neuropeptide kisspeptine, connu pour être un puissant stimulateur de la reproduction, inhibe la prise alimentaire de la gerboise au printemps, mais pas en automne, et cet effet est associé à une augmentation de l’expression du gêne de la pro-opiomélanocortine (POMC) codant pour le neuropeptide anorexigène alpha-MSH et à une diminution du peptide RFamide (RFRP-3). Le RFRP-3, également décrit pour réguler l’activité de reproduction, augmente la prise alimentaire de la gerboise, probablement via une diminution de la POMC combinée à une augmentation du peptide orexigénique neuropeptide Y. Cette étude renforce l’hypothèse d’une coordination centrale de l’activité de reproduction et de la prise alimentaire, indique la nature des circuits neuronaux impliqués et suggère une modulation saisonnière de cette coordination.

[1] Talbi R, Laran-Chich MP, Magoul R, El Ouezzani S, Simonneaux V 2016. Kisspeptin and RFRP-3 differentially regulate food intake and metabolic neuropeptides in the female desert jerboa. Scientific Reports 6:36057.

Etonamment, des souris déficientes en FOXA3, un facteur de transcription bien connu pour son rôle dans le foie, deviennent progressivement sous-fertiles/infertiles en raison de la perte de cellules germinales [1]. Aucune donnée n’était disponible sur la localisation de la protéine FOXA3 dans le testicule. Le laboratoire du Pr Jacques J. Tremblay (Centre de recherche en reproduction, développement et santé intergénérationnelle, Université Laval, Québec, Canada) a mis en évidence un profil dynamique pour la protéine FOXA3 dans les lignées somatiques exclusivement [2]. FOXA3 est présent dans les cellules de Sertoli du testicule fœtal. Après la naissance, FOXA3 est détecté dans les cellules de Sertoli de certains tubules séminifères et dans quelques cellules péritubulaires. FOXA3 démontre ainsi un profil spécifique à certains stades du cycle spermatogénique. Enfin, FOXA3 se retrouve à partir du jour 20 dans les cellules de Leydig où il a été identifié comme un régulateur de l’expression du gène Pdgfra [2] codant pour un récepteur essentiel à la mise en place des cellules de Leydig. Ces données identifient FOXA3 comme marqueur des cellules de Sertoli et de la population adulte des cellules de Leydig, et suggèrent des rôles à certains stades précis du cycle spermatogénique.

[1] Behr R, Sackett SD, Bochkis IM, Le PP, Kaestner KH 2007. Impaired male fertility and atrophy of seminiferous tubules caused by haploinsufficiency for Foxa3. Dev. Biol. 306:636-645.

[2] Garon G, Bergeron F, Brousseau C, Robert NM, Tremblay JJ 2017. FOXA3 is expressed in multiple cell lineages in the mouse testis and regulates Pdgfra expression in Leydig cells. Endocrinology 158:1886-1897.

De nombreuses données suggèrent un rôle de la prolactine dans la tumorogenèse mammaire. L’équipe de Philippe Touraine a, par le passé, identifié des variants du récepteur de la prolactine (RPRL), doués d’activité constitutive (gain de fonction) chez des patientes présentant un tableau de polyadénomatose mammaire (PAM) [1]. Cette même équipe vient de réaliser une étude supplémentaire, prospective, multicentrique, constituée de trois groupes de patientes, un de 71 femmes présentant une PAM, un de 119 femmes ayant un cancer du sein (CS), et enfin un groupe de 496 témoins [2]. La prévalence des variants gain-de-fonction du récepteur de la prolactine, RPRL_I146L et RPRL_I76V, est similaire dans les trois groupes. Dans chaque groupe, il n’y a pas de différence clinico-radiologique, biologique, ou anatomopathologique entre les femmes exprimant ces variants et les autres. Les niveaux d’expression du RPRL, et les marquages immunohistochimiques de RPRL et STAT5, sont superposables pour les CS I146L et les autres. A la lueur de ces résultats, l’expression des variants ne semble pas être un élément suffisant dans la tumorogenèse mammaire; mais on ne peut exclure leur implication s’ils sont associés à d’autres facteurs.

[1] Bogorad RL, Courtillot C, Mestayer C, Bernichtein S, Harutyunyan L, Jomain JB, Bachelot A, Kuttenn F, Kelly PA, Goffin V, Touraine P 2008. Identification of a gain-of-function mutation of the prolactin receptor in women with benign breast tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105:14533-14538.

[2] Chakhtoura Z, Laki F, Bernadet M, Cherifi I, Chiche A, Pigat N, Bernichtein S, Courtillot C, Boutillon F, Bièche I, Vacher S, Tanguy ML, Bissery A, Grouthier V, Camparo P, Foretz M, Do Cruzeiro M, Pierre R, Rakotozafy F, Tichet J, Tejedor I, Guidotti JE, Sigal-Zafrani B, Goffin V, Touraine P 2016.Gain-of-function prolactin receptor variants are not associated with breast cancer and multiple fibroadenoma risk. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:4449-4460.

La pseudohypoparathyroïdie de type 1A (PHP1A ou iPPSD2 selon la nouvelle nomenclature [1]) est une maladie rare qui se manifeste par une résistance à la parathormone (PTH), une petite taille, une brachydactylie, un retard mental de degré variable, des ossifications hétérotopiques sous-cutanées et une obésité à début très précoce. Dans 70% – 80% des cas, elle est causée par des mutations inactivatrices de l’allèle maternel de GNAS (codant pour Gs alpha). Le diagnostic de PHP1A n’est pas toujours évident parce que l’ensemble des symptômes n’est pas systématiquement présent. Dans une cohorte de 20 patients PHP1A avec mutation de GNAS, l’équipe dirigée par le Pr Agnès Linglart a suivi l’évolution des taux de PTH et de calcémie [2]. Sur une période moyenne de 2 ans, nous avons observé que la PTH augmente en moyenne de 184 à 338 pg/ml (p<0,05) et la calcémie baisse de 2,31 à 2,19 mmol/l (p<0,05). Chez un nourrisson, le test à la PTH montre une augmentation normale de l’AMPc à l’âge de 7 mois, mais aucune sécrétion d’AMPc n’est présente à l’âge de 4 ans. Cette étude indique que la résistance à la PTH et l’hypocalcémie chez les patients PHP1A peuvent être absentes au diagnostic et se développer progressivement avec le temps.

[1] Thiele S, Mantovani G, Barlier A, Boldrin V, Bordogna P, de Sanctis L, Elli FM, Freson K, Garin I, Grybek V, Hanna P, Izzi B, Hiort O, Lecumberri B, Pereda A, Saraff V, Silve C, Turan S, Usardi A, Werner R, de Nanclares GP, Linglart A 2016. From pseudohypoparathyroidism to inactivating PTH/PTHrP signalling disorder (iPPSD), a novel classification proposed by the European EuroPHP network. Eur. J. Endocrinol. 175:P1-P17.

[2] Usardi A, Mamoune A, Nattes E, Carel JC, Rothenbuhler A, Linglart A 2017. Progressive development of PTH resistance in patients with inactivating mutations on the maternal allele of GNAS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:1844-1850.

La stéatose est un problème important au cours du diabète de type 2 en raison de sa grande fréquence et de son risque intrinsèque de développement de cirrhose et de carcinome hépatique. Des études pré-cliniques ont objectivé une diminution du contenu en graisse hépatique sous agonistes GLP-1 mais les données humaines demeurent rares. L’équipe de Bruno Vergès a étudié l’effet d’un traitement par liraglutide, à la dose de 1,2 mg/jour, chez 68 patients diabétiques de type 2, sur le contenu en graisse hépatique évalué par spectroscopie protonique, qui représente la technique de référence [1]. Ce traitement est associé à une diminution significative de l’HbA1c et du poids ainsi qu’à une réduction très marquée du contenu en graisse hépatique. Un groupe parallèle traité par insuline pendant une période identique ne présentait pas de modification significative du contenu en graisse hépatique. La réduction en graisse hépatique sous liraglutide est fortement corrélée à la perte de poids. En analyse multivariée, la réduction en graisse hépatique est associée au contenu en graisse initial, à l’âge, à la perte de poids, à la réduction de l’HbA1c et à celle des triglycérides. Dans le sous-groupe de patients n’ayant pas perdu de poids sous liraglutide, aucune réduction de la stéatose n’est observée. Ainsi, ce travail indique qu’un traitement de 6 mois par liraglutide permet une réduction très marquée du contenu en graisse hépatique chez les patients diabétiques de type 2 et que cet effet est principalement lié à la réduction pondérale obtenue sous liraglutide.

[1] Petit JM, Cercueil JP, Loffroy R, Denimal D, Bouillet B, Fourmont C, Chevallier O, Duvillard L, Vergès B 2017. Effect of liraglutide therapy on liver fat content in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: the Lira-NAFLD study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:407-415.

La baisse de l’AMH circulante et du compte de follicules antraux (CFA) vus à l’échographie ovarienne sont considérés par des gynécologues et des médecins de la reproduction du monde entier comme des marqueurs pronostiques de fertilité péjoratifs [1]. Certains de ces médecins vont même jusqu’à refuser des prises en charge chez des femmes avec AMH et CFA bas. Dans une étude récente, l’équipe de Jacques Young a montré que les patientes avec HHC ou syndrome de Kallmann ont un volume ovarien (VO) réduit combiné à un CFA et une AMH bas [2]. Cependant, la baisse de tous ces paramètres est parfaitement corrigée par l’administration de FSH. De plus, le traitement de ces femmes HHC par les gonadotrophines recombinantes permet des ovulations et des grossesses, et la naissance d’enfants sains.  Les endocrinologues qui suivent ces patientes doivent donc savoir et informer les patientes, ainsi que leurs gynécologues/médecins de la reproduction, que la baisse concomitante de leur VO, CFA et AMH ne sont nullement péjoratifs  mais réversibles, et que leur pronostic de fertilité sous traitement est excellent.

[1] Iliodromiti S, Anderson RA, Nelson SM 2015. Technical and performance characteristics of anti-Müllerian hormone and antral follicle count as biomarkers of ovarian response. Hum. Reprod. Update 21:698-710.

[2] Bry-Gauillard H, Larrat-Ledoux F, Levaillant JM, Massin N, Maione L, Beau I, Binart N, Chanson P, Brailly-Tabard S, Hall JE, Young J 2017. Anti-Müllerian hormone and ovarian morphology in women with isolated hypogonadotropic hypogonadism/kallmann syndrome: effects of recombinant human FSH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102:1102-1111.

L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) est la forme la plus fréquente d’hypertension artérielle endocrine. Des mutations somatiques récurrentes des gènes KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 et ATP2B3 ont été identifiées dans les adénomes produisant l’aldostérone (APA) [1]. Le groupe du Dr Zennaro (INSERM U970, PARCC-HEGP) à Paris, en collaboration avec l’équipe du Dr Vouillarmet du Centre Hospitalier Lyon-Sud, rapporte le cas d’un patient de 26 ans avec une hypertension artérielle sévère due à un HAP. L’exploration clinique met en évidence une hyperplasie bilatérale des surrénales avec une sécrétion latéralisée d’aldostérone. La surrénalectomie droite est suivie de la normalisation biologique et hormonale et d’une amélioration de l’hypertension. La surrénale réséquée présentait trois nodules dont l’un, exprimant l’aldostérone synthase, était porteur d’une mutation somatique de KCNJ5 [2]. L’APA présentant un index de Weiss de 3, un deuxième PET scan est réalisé, qui met en évidence une activité rectale anormale. L’évaluation diagnostique ultérieure découvre une polypose adénomateuse familiale (FAP) asymptomatique associée à une mutation germinale hétérozygote du gène APC. Les nodules corticaux de la surrénale réséquée montrent une perte d’hétérozygotie d’APC. Ces résultats sont en faveur d’un modèle à deux hits du développement de l’APA où des mutations APC favorisent la prolifération cellulaire anormale tandis que la mutation KCNJ5 spécifie le profil de sécrétion hormonale.

[1] Boulkroun S, Fernandes-Rosa FL, and Zennaro MC 2015. Molecular and cellular mechanisms of aldosterone producing adenoma development. Front. Endocrinol. (Lausanne) 6:95.

[2] Vouillarmet J, Fernandes-Rosa F, Graeppi-Dulac J, Lantelme P, Decaussin-Petrucci M, Thivolet C, Peix JL, Boulkroun S, Clauser E, Zennaro MC 2016. Aldosterone producing adenoma with a somatic KCNJ5 mutation revealing APC dependent Familial Adenomatous Polyposis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101:3874-3878.